Pharmakokinetik

Die kombinierte molare Cmax und AUC24 von Mobocertinib und seinen aktiven Metaboliten, AP32960 und AP32914, waren nach Gabe von Einzel- und Mehrfachdosen über den Dosisbereich von 5 bis 180 mg einmal täglich (0,03- bis 1,1-Faches der empfohlenen Dosierung) dosisproportional. Nach Gabe von 160 mg EXKIVITY einmal täglich wurde keine klinisch bedeutsame Akkumulation auf Grundlage des AUC-Verhältnisses von Mobocertinib beobachtet.
Absorption
Die mediane (min, max) Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) von Mobocertinib beträgt 4 Stunden (1,8 Stunden). Die mittlere (% Variationskoeffizient, VK) absolute Bioverfügbarkeit beträgt 37 % (50 %).
Auswirkung von Nahrung
Im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand am Morgen wurden nach Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (ungefähr 900 bis 1000 Kalorien, wobei 150 Kalorien von Proteinen, 250 Kalorien von Kohlenhydraten und 500 bis 600 Kalorien von Fett stammten) oder mit einer fettarmen Mahlzeit (ungefähr 336 Kalorien, wobei 37 Kalorien von Proteinen, 253 Kalorien von Kohlenhydraten und 46 Kalorien von Fett stammten) keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der kombinierten molaren AUC und Cmax von Mobocertinib, AP32960 und AP32914 festgestellt.
Distribution
Mobocertinib war in vitro im Bereich von 0,5 bis 5,0 µM konzentrationsunabhängig an humane Plasmaproteine gebunden. Die mittlere (Standardabweichung) gebundene Fraktion betrug in vitro 99,3 % (0,11 %) bei Mobocertinib, 99,5 % (0,16 %) bei AP32960 und 98,6 % (0,36 %) bei AP32914.
Das Blut-zu-Plasma-Verhältnis beträgt 0,76 für Mobocertinib, 1,2 für AP32960 und 0,71 für AP32914.
Das mittlere (%VK) scheinbare Verteilungsvolumen (Vss/F) von Mobocertinib betrug 3‘509 L (38 %) im Steady state.
Metabolismus
Mobocertinib wird hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt. Die zwei aktiven Metaboliten, AP32960 und AP32914, sind äquipotent zu Mobocertinib und machen 36 % bzw. 4 % der kombinierten molaren AUC aus.
Elimination
Die mittlere (%VK) Plasmaeliminationshalbwertszeit von Mobocertinib betrug 18 Stunden (21 %) im Steady state. Die mittlere scheinbare orale Clearance (CL/F) (%VK) von Mobocertinib betrug 138 L/h (47 %) im Steady state.
Die mittlere (%VK) Plasmaeliminationshalbwertszeit von AP32960 betrug 24 Stunden (20 %) im Steady state. Die mittlere scheinbare orale Clearance (CL/F) (%VK) von AP32960 betrug 149 L/h (36 %) im Steady state.
Die mittlere (%VK) Plasmaeliminationshalbwertszeit von AP32914 betrug 18 Stunden (21 %) im Steady state. Die mittlere scheinbare orale Clearance (CL/F) (%VK) von AP32914 betrug 159 L/h (52 %) im Steady state.
Exkretion
Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 160 mg radioaktiv markiertem Mobocertinib wurden ungefähr 76 % der Dosis in den Fäzes wiedergefunden (ungefähr 6 % als unverändertes Mobocertinib) und ungefähr 4 % im Urin (ungefähr 1 % als unverändertes Mobocertinib). Der prozentuale Anteil der verabreichten Dosis, der in den Fäzes und im Urin in Form von AP32960 wiedergefunden wurde, betrug ungefähr 12 % bzw. 1 %. Im Urin und den Fäzes lag der Metabolit AP32914 unterhalb der Nachweisgrenze.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei der Pharmakokinetik von Mobocertinib wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede beobachtet hinsichtlich leichten (Gesamtbilirubin ≤ ONG und AST > ONG oder Gesamtbilirubin > 1- bis 1,5-Faches der ONG und jegliche AST) bis mittelschweren (Gesamtbilirubin > 1,5- bis 3-Faches der ONG und jegliche AST) Leberfunktionsstörungen. Die Auswirkung schwerer (Gesamtbilirubin > 3-Faches der ONG und jegliche AST) Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Mobocertinib ist nicht bekannt.
Nierenfunktionsstörungen
Bei der Pharmakokinetik von Mobocertinib wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede beobachtet hinsichtlich leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 30 bis 89 mL/min). Die Auswirkung schwerer (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 30 mL/min) Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Mobocertinib ist nicht bekannt.
Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, Ethnie und Geschlecht
Bei der Pharmakokinetik von Mobocertinib wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede beobachtet hinsichtlich Alter (18 bis 86 Jahre), Ethnie (weiss, schwarz, asiatisch), Geschlecht, Körpergewicht (37,3 bis 132 kg).