Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Bei Ratten führte die Verabreichung von Mobocertinib in den 4- und 13wöchigen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Dosen, die zum ≥ 0,8-Fachen der humanen Exposition (AUC) bei der klinischen Dosis von 160 mg einmal täglich führten, zu histologischen Veränderungen in Form einer verminderten Dicke des Hornhautepithels.
Bei Hunden führte die Verabreichung von Mobocertinib in der 4-wöchigen Studie bei wiederholter Gabe von Dosen, die zum ≥ 0,3-Fachen der AUC bei der klinischen Dosis von 160 mg einmal täglich führten, zu Ausfluss aus den Augen, Sklerainjektion, partiellem oder vollständigem Verschluss der Augen und histologischen Veränderungen in Form von Atrophie des Hornhautepithels. Bei Hunden führte die Verabreichung von Mobocertinib in der 13-wöchigen Studie bei wiederholter Gabe von Dosen, die zum ≥ 0,2-Fachen der AUC bei der klinischen Dosis von 160 mg einmal täglich führten, zu Ausfluss, Bindehauthyperämie und Hornhauttrübung, die histologisch mit der verminderten Dicke des Hornhautepithels korrelierten. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt.
Genotoxizität
In einem bakteriellen in vitro-Rückmutationstest (Ames-Assay) war Mobocertinib nicht mutagen. Ausserdem induziert Mobocertinib keine Chromosomenschäden in einem in vitro-Chromosomenaberrations-Assay oder im in vivo-Mikrokerntest mit Knochenmark von Sprague-Dawley-Ratten.
Kanzerogenität
Studien zur Kanzerogenität von Mobocertinib wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Bei Ratten und Hunden traten in 4- und 13-wöchigen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Dosen, die zum ≥ 0,3-Fachen der AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis von 160 mg einmal täglich führten, generell reversible Veränderungen auf, darunter verringertes Organgewicht, was mehrere Fortpflanzungsorgane betraf (einschliesslich Eierstöcke, Samenbläschen/Prostata und/oder Uterus), sowie bei Ratten und/oder Hunden mit Dosen, die zum ≥ 0,2-Fachen der AUC bei der klinischen Dosis von 160 mg einmal täglich führten, mikroskopische Veränderungen in Form von verringerter Dicke der Epithelschicht/Entzündung der Zervix/Vagina und Atrophie von Uterus, Prostata oder Brustdrüsen (nur Männer). Aufgrund dieser Befunde kann Mobocertinib möglicherweise die Fertilität von fortpflanzungsfähigen Männern und Frauen beeinträchtigen.
In einer GLP-konformen embryofetalen Entwicklungsstudie an trächtigen Ratten zur ersten Dosisfindung führte die tägliche orale Verabreichung von Mobocertinib in Dosen von 1,25, 2,5, 5 oder 10 mg/kg während der Organogenese (Tage 6 bis 20 postkoital) zu maternaler und fetaler Toxizität bei 10 mg/kg (ungefähr 1,7-Faches der beim Menschen maximal empfohlenen Dosis von 160 mg/Tag). Die maternaler Toxizität trat als unerwünschte Abnahme der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts während des Verabreichungszeitraums zutage. Es kam zu unerwünschten Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung, einschliesslich Embryoletalität (embryofetaler Tod) und Auswirkungen auf das fetale Wachstum (verringertes Fetalgewicht). Bei ≤ 5 mg/kg (PD20-Plasma-AUC24 von 787 h•ng/mL; etwas das 0,8-Fache der Exposition beim Menschen basierend auf der AUC bei der klinischen Dosis von 160 mg einmal täglich) wurde keine maternaler oder fetale Toxizität beobachtet. Bei keiner Dosis gab es eindeutige Belege für Teratogenität (Dysmorphogenese).