Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N07BC51
Wirkungsmechanismus
Buprenorphin ist ein partieller Opioid-Agonist/Antagonist, der an die μ (mü)- und κ (kappa)-Rezeptoren des Gehirns bindet.
Naloxon wirkt antagonistisch an den d (delta)-, k (kappa)- und mit hoher Affinität an den μ (mü)- Opioidrezeptoren.
Die Wirksamkeit von Buprenorphin in der Opioid-Erhaltungstherapie beruht auf seiner langsam reversiblen Bindung an die μ-Rezeptoren, die über einen längeren Zeitraum das Bedürfnis des abhängigen Patienten nach Drogen weitgehend reduzieren kann.
Buprenorphin besitzt aufgrund seiner partiellen Agonist/Antagonist-Wirkung eine relativ breite Sicherheitsspanne, was die dämpfenden Effekte besonders auf Herz- und Atemfunktionen limitiert.
Bei sublingualer Gabe von Buprenorphin/Naloxon in üblichen Dosierungen an Patienten unter Opioidentzug weist Naloxon aufgrund seiner schlechten Absorption und seines nahezu vollständigen First-Pass-Metabolismus eine geringe oder keine pharmakologische Wirkung auf. Bei intravenöser Verabreichung an Opioidabhängige führt der Naloxon-Bestandteil in Suboxone zu sofortigen ausgeprägten Opioidantagonistischen Wirkungen und zu Opioid-Entzugssymptomen, was ein Missbrauch und eine nicht bestimmungsgemässe Anwendung verhindert.
Pharmakodynamik
Klinischpharmakologische Studien, in welchen opioidagonistische Wirkungen von sublingual verabreichtem Buprenorphin im Vergleich zu denjenigen von Vollagonisten wie Methadon und Hydromorphon untersucht wurden, zeigen, dass sublingual verabreichtes Buprenorphin typische opioidagonistische Effekte bewirkt, welche durch einen Ceiling-Effekt limitiert sind.
Buprenorphin erzeugt bei opioidabhängigen Personen eine dosisabhängige Opioid-Reaktion für alle getesteten Parameter, einschliesslich positive Stimmung, «gute Wirkung» und Atemdepression; jedoch gab es bei höheren Dosen eine Sättigung, ab welcher Buprenorphin keine zusätzliche Wirkung zeigte. Im Gegensatz zu den Vollagonisten, welche bei den höchsten Dosen immer die grösste Wirkung zeigten.
Die Effekte auf Herz-Kreislauf und Atemwege sowie die subjektiven Wirkungen von Buprenorphin wurden auch bei opioidabhängigen Personen untersucht, welchen 12 mg sublingual oder bis zu 16 mg i.v. verabreicht wurde. Im Vergleich zu Placebo gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsbedingungen für den mittleren Blutdruck, die Herzfrequenz, die Atemfrequenz, die O2-Sättigung oder die Hauttemperatur über die Zeit. Der systolische Blutdruck war signifikant höher und der Pupillendurchmesser signifikant kleiner als bei der Placebo-Gruppe.
Klinische Wirksamkeit
Die Daten zur Wirksamkeit und zur Sicherheit von Suboxone stammen hauptsächlich aus einer einjährigen klinischen Studie, die einen 4wöchigen randomisierten doppelblinden Vergleich von Suboxone-, Buprenorphin- und Placebo-Tabletten und im Anschluss eine 48wöchige Studie zur Sicherheit von Suboxone beinhaltete. In dieser Studie wurden 326 Heroinabängige randomisiert entweder Suboxone (16 mg Buprenorphin und 4 mg Naloxon), 16 mg Buprenorphin oder Placebo-Tabletten täglich zugewiesen. Bei Patienten, die einer der Verumtherapien zugewiesen wurden, wurde die Therapie mit einer 8 mg Tablette Buprenorphin an Tag 1 eingeleitet, gefolgt von 16 mg (zwei 8 mg Tabletten) Buprenorphin an Tag 2. An Tag 3 wurden die Patienten, die Suboxone zugewiesen worden waren, auf die Kombinationstablette umgestellt. Die Patienten suchten täglich die Klinik auf (Montag bis Freitag), um ihre Dosis zu erhalten und um Wirksamkeitsbeurteilungen durchzuführen. Für die Wochenenden wurden Take-Home-Dosen zur Verfügung gestellt. Der primäre Studienvergleich war die Beurteilung der Wirksamkeit von Buprenorphin und Suboxone einzeln im Vergleich zu Placebo.
Der prozentuale Anteil der dreimal wöchentlich gewonnenen Urinproben, die im Hinblick auf Nicht-Studien-Opiode negativ waren, war statistisch signifikant höher sowohl für Suboxone versus Placebo (p <0,0001) als auch für Buprenorphin versus Placebo (p <0,0001).
An einer doppelblinden, parallelen Gruppe von nicht opioidabhängigen freiwilligen Probanden wurden pharmakodynamische Wirkungen von Buprenorphin (n=4) im Vergleich zu Methadon (n=5) untersucht. Dabei wurden folgende, ansteigende Einzeldosen verglichen: Buprenorphin Lösung sublingual verabreicht (1, 2, 4, 8, 16, oder 32 mg) und Methadon oral verabreicht (15, 30, 45 oder 60 mg). Diese Studie erbrachte einen Nachweis für den Sättigungseffekt («Ceiling-Effekt») von Buprenorphin beim Menschen. Für alle gemessenen Parameter gab es eine Ceiling-Dosis, oberhalb derer keine weitere Wirkungssteigerung beobachtet wurde. Bezüglich der Wirkung auf die Atmung verursachte Buprenorphin in Dosen von 4 mg und höher eine maximale Verminderung der Atemfrequenz um ungefähr vier Atemzüge pro Minute. Diese Verminderung der Atemfrequenz erforderte kein medizinisches Eingreifen. Die Sauerstoffsättigung wurde von 98% unter Placebo-Bedingungen auf ein Minimum von 95 bis 96% nach Buprenorphindosen von 8, 16 und 32 mg vermindert. Der Maximaleffekt auf die meisten Euphoriesensitiven Parameter (zum Beispiel Verlangen nach dem Arzneimittel («Drug Liking»), angenehm empfundene Wirkungen («Good Effects»), Bewertung mittels verbaler Ratingskala («Agonist Adjective Rating» bzw. Bewertung von Adjektivbegriffen für die agonistische Wirkung)) wurde mit Dosen zwischen 8 und 16 mg erreicht.
In einer doppelblinden, doppelt placebokontrollierten Parallelgruppenstudie zum Vergleich einer Buprenorphin-Ethanol-Lösung mit einem reinen Agonisten als Verumkontrolle wurden 162 Patienten randomisiert der Behandlung mit Buprenorphin als Ethanol-Sublinguallösung in einer Dosierung von 8 mg/Tag (eine Dosis, die ungefähr einer Dosis von 12 mg/Tag Suboxone entspricht) oder zwei relativ niedrigen Dosierungen des Verumkontrollpräparats (eine dieser Dosierungen war niedrig genug, um als Alternative zu Placebo zu dienen) während einer 3 bis 10tägigen Induktionsphase, einer anschliessenden 16wöchigen Erhaltungsphase und einer 7wöchigen Detoxifikationsphase zugewiesen. Buprenorphin wurde bis Tag 3 auf die Erhaltungsdosis titriert; die Dosistitration des Verumkontrollpräparats erfolgte langsamer. Ausgehend von den in Behandlung verbliebenen Patienten und dem prozentualen Anteil der dreimal wöchentlich entnommenen Urinproben, die im Hinblick auf Nicht-Studien-Opioide negativ waren, war Buprenorphin wirksamer als die niedrige Dosis des Kontrollpräparats im Hinblick auf die Fortführung der Therapie durch Heroinabhängige sowie die Reduktion der Anwendung von Opioiden durch Heroinabhängige während der Therapie. Die Wirksamkeit von Buprenorphin 8 mg täglich entsprach derjenigen der moderaten Dosierung des Verumkontrollpräparats, eine Äquivalenz wurde jedoch nicht belegt.