Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L04AG13
Wirkungsmechanismus
Der Teprotumumab-Wirkungsmechanismus bei Patienten mit TED wurde nicht vollständig charakterisiert. Teprotumumab bindet an den Rezeptor des Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1R) und blockiert seine Aktivierung und Signalübertragung.
Klinische Wirksamkeit
TED01RV war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an Patienten mit akuter TED. Die Patienten erhielten alle 3 Wochen insgesamt 8 intravenöse Infusionen (10 mg/kg bei der ersten Infusion und 20 mg/kg bei den restlichen 7 Infusionen). Bei Patienten mit aktiver schilddrüsenbedingter Augenerkrankung betrug die mediane Zeit seit der TED-Diagnose 5,76 Monate, die mittlere Proptosis für das Studienauge 23 mm und der mediane klinische Aktivitäts-Score (CAS, Clinical Activity Score) für das Studienauge bei Baseline 5.
Insgesamt wurden 43 Patienten auf TEPEZZA und 45 Patienten auf Placebo randomisiert. Das mediane Alter betrug 52,9 Jahre (Bereich 20,4 bis 77,0); 73,6 % der Teilnehmenden waren weiblich und 66,7 % waren Nichtraucher. 86,2 % waren Weisse, 9,2 % waren Schwarze, 9,2 % waren Asiaten und 1,1 % waren Ureinwohner Hawaiis oder anderer pazifischer Inseln.
Der primäre Endpunkt in der Phase-II-Studie TED01RV war die Gesamtansprechrate, definiert als der prozentuale Anteil der Teilnehmenden mit einer Reduktion des CAS um ≥2 Punkte und einer Reduktion der Proptosis am Studienauge um ≥2 mm gegenüber Baseline, vorausgesetzt, es liegt in Woche 24 keine entsprechende Verschlechterung (Zunahme des CAS um ≥2 Punkte oder Zunahme der Proptosis am Partnerauge) vor.
Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie TED01RV sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2. Übersicht über die Wirksamkeitsparameter in Studie TED01RV in Woche 24 (ITT-Population)
Teprotumumab (N = Placebo (N = 45) Differenz nach p-Wert
42) Behandlung (95 %-KI)
Primärer Endpunkt
Gesamtansprechrate, 69,0 20,0 48,9 (30,2; 67,6) < 0,001a
%
Sekundäre Endpunkteb
Proptosis am Studien -2,95 -0,30 -2,65 (-3,38; -1,92) < 0,001
auge (mm), LS-Mittel
wert
CAS für Studienauge, -4,04 -2,49 -1,55 (-2,17; -0,94) < 0,001
LS-Mittelwert
CAS = Klinischer Aktivitäts-Score; KI = Konfidenzintervall; ITT = Intent-to-treat; LS = kleinste Quadrate
Hinweis: Die gezeigten Ergebnisse beziehen sich auf das Studienauge für die Gesamtansprechrate und die Veränderung der Proptosis gegenüber Baseline.
a Der p-Wert wurde mithilfe eines logistischen Regressionsmodells mit Behandlung und Rauchstatus als Kovariaten ermittelt. Die Odds Ratio von Teprotumumab zu Placebo betrug 8,86 (95 %-KI [3,29; 23,83]).
b Für sekundäre Endpunkte wurden die Analyseergebnisse mittels eines gemischten Modells mit wiederholten Messungen (MMRM) mit unstrukturierter Kovarianz-Matrix mit Behandlung, Raucherstatus, Ausgangswert, Termin, Treatment-by-Visit- und Visit-by-Ausgangswert-Interaktion als festen Effekten ermittelt. Für Patienten, die nach Baseline keine Untersuchung hatten, wurde eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von Null beim ersten Termin nach Baseline imputiert.
Nach 48 Wochen ohne Behandlung hatten 14 von 29 Proptosis-Respondern (48,3 %) in der Teprotumumab-Gruppe ihren Responder-Status beibehalten, und bei 11 von 29 (37,9 %) ist ein Rezidiv aufgetreten. Ein Rezidiv war definiert als eine Zunahme von ≥2 mm gegenüber Woche 24 am Studienauge.
OPTIC war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an Patienten mit akuter TED. Die Patienten erhielten alle 3 Wochen insgesamt 8 intravenöse Infusionen (10 mg/kg bei der ersten Infusion und 20 mg/kg bei den restlichen 7 Infusionen). Bei Patienten mit aktiver schilddrüsenbedingter Augenerkrankung betrug die mediane Zeit seit der TED-Diagnose 6,78 Monate, die mediane Proptosis für das Studienauge 23 mm und der mediane klinische Aktivitäts-Score CAS für das Studienauge bei Baseline 5,0.
Insgesamt wurden 41 Patienten in die TEPEZZA-Gruppe und 42 Patienten in die Placebo-Gruppe randomisiert. Das mediane Alter betrug 52,0 Jahre (Bereich 20 bis 79); 72,3 % der Teilnehmenden waren weiblich und 79,5 % waren Nichtraucher. 86,7 % waren Weisse, 7,2 % waren Schwarze, 3,6 % waren Asiaten und 2,4 % waren als andere eingestuft.
Der primäre Endpunkt in der Phase-III-Studie OPTIC war die Ansprechrate im Hinblick auf die Proptosis in Woche 24 (definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einer Reduktion der Proptosis um ≥2 Punkte gegenüber Baseline am Studienauge, ohne Verschlechterung (Zunahme um ≥2 mm) der Proptosis am Partnerauge).
Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie OPTIC sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3. Übersicht über die Wirksamkeitsparameter in Studie OPTIC in Woche 24 (ITT-Population)
Teprotumumab (N = Placebo (N = 41) Differenz nach p-Wert
42) Behandlung (95 %-KI)
Primärer Endpunkt
Proptosis-Ansprechra 82,9 9,5 73,5 (58,9; 88,0) < 0,001a
te, %
Sekundäre Endpunkte
Gesamtansprechrate, 78,0 7,1 70,8 (55,9; 85,8) < 0,001a
%
CAS-Ansprechrate, % 58,5 21,4 36,0 (17,4; 54,7) < 0,001a
Veränderung der -2,82 -0,54 -2,28 (-2,77; -1,80) < 0,001b
Proptosis gegenüber
Baseline (mm) bis
Woche 24, LS-Mittelw
ert
Diplopie-Ansprechrat 67,9 28,6 39,3 (15,6; 63,0) < 0,001a
e, %c
CAS = Klinischer Aktivitäts-Score; KI = Konfidenzintervall; ITT = Intent-to-treat; LS = kleinste Quadrate
Hinweis: Die gezeigten Ergebnisse beziehen sich auf das Studienauge für die Proptosis-Ansprechrate, die Gesamtansprechrate, die CAS-Ansprechrate und die Diplopie-Ansprechrate.
Gesamtansprechrate = Gesamtansprechen ist definiert als Erreichen einer Reduktion des CAS um ≥2 Punkte und einer Reduktion der Proptosis um ≥2 mm gegenüber Baseline, vorausgesetzt, in Woche 24 lag im Partnerauge keine entsprechende Verschlechterung (≥2 Punkte-/-mm-Zunahme) von CAS oder Proptosis vor.
CAS-Ansprechrate = CAS-Ansprechen ist definiert als Erreichen einer Reduktion des CAS auf 0 oder 1 in Woche 24.
Diplopie-Ansprechrate = Diplopie-Ansprechen ist definiert als Erreichen einer Reduktion der Diplopie im Studienauge um ≥1 Grad ohne Verschlechterung im Partnerauge um mindestens einen Grad in Woche 24.
a Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test, stratifiziert nach Raucherstatus (Raucher vs. Nichtraucher).
b Die Ergebnisse wurden mittels eines gemischten Modells mit wiederholten Messungen (MMRM) mit unstrukturierter Kovarianz-Matrix, einschliesslich Ausgangswert, Raucherstatus, Behandlungsgruppe, Termin, Visit-by-Treatment- und Visit-by-Ausgangswert-Interaktionen ermittelt. Für alle Patienten, für die nach Baseline keine Werte vorlagen, wurde eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von Null beim ersten Termin nach Baseline imputiert.
c Nur anhand jener Patienten bewertet, die bei Baseline eine Diplopie aufwiesen.
Von 34 Proptosis-Respondern trat bei 10 (29,4 %) während der 48-wöchigen Nachbeobachtung ohne Behandlung ein Rezidiv auf. Von den 21, die in Woche 48 eine Untersuchung hatten, behielten 19 (90,5 %) ihren Responder-Status bei.
OPTIC-J war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an japanischen Patienten (100 % Asiaten) mit akuter TED (27 Patienten randomisiert auf TEPEZZA und 27 Patienten auf Placebo). TEPEZZA zeigte statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserungen in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt (Proptosis-Ansprechrate in Woche 24, definiert als Reduktion des Proptosis am Studienauge um ≥2 mm gegenüber dem Ausgangswert ohne Verschlechterung des Proptosis [Zunahme um ≥2 mm] am Partnerauge).
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