Pharmakokinetik

Ramipril
Absorption
Die Absorption von Ramipril aus dem Gastrointestinaltrakt erfolgt nach oraler Gabe schnell und wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung nur wenig beeinflusst. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von einer Stunde erreicht.
Ramipril wird vorwiegend in der Leber durch Esterasen zum wirksamen Metaboliten Ramiprilat (Disäure) hydrolisiert. Maximale Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden 2-4 Stunden nach der oralen Einnahme gemessen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt für Ramiprilat nach oraler Gabe von Ramipril 28%.
Distribution
Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden nach täglicher Einmaldosierung mit den empfohlenen Dosen ca. am 4. Behandlungstag erreicht.
Das Verteilungsvolumen von Ramipril beträgt etwa 90 Liter, das relative Verteilungsvolumen von Ramiprilat etwa 500 Liter.
Die Serum-Proteinbindung beträgt bei Ramipril ca. 73% und bei Ramiprilat ca. 56%.
Metabolismus
Das Prodrug Ramipril unterliegt einem extensiven First-pass-Metabolismus (Hydrolyse), welcher für die Bildung des einzig aktiven Metaboliten Ramiprilat wesentlich ist. Ramipril wird im Weiteren abgebaut zu den inaktiven Metaboliten wie Glucuronsäure-Konjugaten und Diketopiperazin-Ester. Ramiprilat wird glucuroniert und in Ramiprilatdiketopiperazin umgewandelt.
Elimination
Nach oraler Verabreichung von 10 mg radioaktiv markiertem Rampiril wurden ca. 40% der totalen Radioaktivität durch die Fäzes und ca. 60% im Urin ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von Rampiril konnte ca. 50-60% der Dosis im Urin nachgewiesen werden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramiprilat beträgt die Nachweisbarkeit im Urin ca. 70% und der nicht-renal eliminierte Anteil ca. 30-50%. Nach oraler Verabreichung von 5 mg Ramipril bei Patienten mit einer Gallengangdrainage wurden während den ersten 24 Stunden ungefähr dieselben Mengen von Ramipril und seine Metaboliten im Urin und Galle ausgeschieden. Ca. 80-90% der Metaboliten in Urin und Galle konnten als Ramiprilat oder Ramiprilat Metaboliten identifiziert werden.
Die effektive Halbwertszeit, die für die Dosierung relevant ist, beträgt nach Mehrfachgabe 13–17 Stunden. Die initiale Distributions- und Eliminations-Halbwertszeit beläuft sich auf 3 Stunden. Die terminale Eliminationsphase mit sehr niedrigen Ramiprilat-Plasmakonzentrationen dauert ungefähr 4–5 Tage. Diese terminale Eliminationsphase ist dosisunabhängig und weist auf eine Sättigung der Enzymbindungskapazität für Ramiprilat hin. Trotz dieser langen terminalen Phase erreicht eine 1× tägliche Gabe von 2,5 mg Ramipril oder mehr am vierten Tag Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat.
Laboruntersuchungen haben eine konstante Gesamthemmung von Ramiprilat von 7 pmol/l und eine Eliminationshalbwertszeit von Ramiprilat durch ACE von 10,7 Stunden gezeigt. Bei gesunden Patienten und bei Patienten mit Bluthochdruck konnte auch nach 2-wöchiger Behandlung mit 1 × 5 mg Ramipril täglich keine erhebliche Ansammlung von Ramipril und Ramiprilat festgestellt werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Eine eingeschränkte Leberfunktion führt bei hohen Dosen (10 mg) zu einer verzögerten Aktivierung von Ramipril zum Ramiprilat und einer langsameren Ausscheidung von Ramiprilat (s. auch unter «Kontraindikationen»). Sonst konnten keine signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik festgestellt werden.
Bei älteren Patienten (65-76 J.) war die Ramipril- und Ramiprilat-Kinetik derjenigen junger, gesunder Probanden vergleichbar.
Nierenfunktionsstörungen
Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance abnimmt. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abklingen als bei Nierengesunden.
Piretanid
Absorption
Piretanid wird nach oraler Gabe schnell resorbiert. Die maximale Serum-Konzentration ist etwa 1 Stunde nach Einnahme erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt 80-90%.
Distribution
Die Serumproteinbindung beträgt etwa 90%.
Metabolismus
Piretanid wird überwiegend unverändert ausgeschieden.
Es werden wenige hydroxylierte Metabolite als Konjugate in Urin und Faeces gefunden, Hauptmetabolit ist dabei ein Gamma-Aminobutanolderivat des Piretanids.
Elimination
Die Ausscheidung von Piretanid und seinen Metaboliten erfolgt hauptsächlich durch die Nieren. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion werden 40-70% einer Dosis im Urin gefunden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 1-1,7 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Die Halbwertszeit von Piretanid wird auf etwa 9 Stunden verlängert.
Leberfunktionsstörungen
Die Resorption von Piretanid ist bei Leberinsuffizienz mit Ascites verzögert. Sonst konnten keine signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik festgestellt werden.
Kombination
Bei gleichzeitiger Gabe von Ramipril und Piretanid wurde ein Anstieg der maximalen Konzentration sowie der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Ramipril und Ramiprilat beobachtet. Die wiedergefundene Menge von Ramiprilat im Urin war erhöht, die wiedergefundene Gesamtmenge von Ramipril und seinen Metaboliten im Urin blieb jedoch unverändert.
Die maximale Serumkonzentration von Piretanid war bei gleichzeitiger Gabe von Ramipril leicht erniedrigt, unbeeinflusst blieben jedoch die Fläche unter der Kurve, die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration sowie die Eliminationshalbwertszeit.
Die beschriebene Pharmakokinetik bei gleichzeitiger Gabe beider Substanzen führte zu keiner Beeinflussung der pharmakodynamischen Effekte von Ramipril und Piretanid.