Zusammensetzung

Wirkstoffe: Dasabuvir.
Hilfsstoffe: Laktose-Monohydrat, Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Beigefarbene, ovale Filmtabletten mit der Prägung «AV2» auf einer Seite.
Jede Filmtablette enthält 250 mg Dasabuvir (als 270,26 mg Dasabuvir-Natrium-Monohydrat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Exviera ist in Kombination mit Viekirax oder Viekirax mit Ribavirin für die Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C (CHC) Genotyp 1 indiziert (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Hinsichtlich der für den Subgenotyp des Hepatitis-C-Virus (HCV) spezifischen Aktivität beachten Sie die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen».

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Die empfohlene orale Dosis von Exviera beträgt eine 250-mg-Tablette zweimal täglich (morgens und abends) und zwei Viekirax-Tabletten (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir) zu 12,5 mg/75 mg/50 mg einmal täglich (morgens). Zur Maximierung der Absorption sollten Exviera-Tabletten mit Nahrung eingenommen werden, wobei Fett- und Kaloriengehalt unerheblich sind (siehe «Pharmakokinetik»).
Exviera muss in Kombination mit Viekirax oder mit Viekirax und Ribavirin angewendet werden. Eine Monotherapie mit Exviera wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Es sind die Fachinformationen der in Kombination mit Exviera angewendeten Arzneimittel zu beachten. Tabelle 1 zeigt das empfohlene Behandlungsregime und die empfohlene Behandlungsdauer nach Patientengruppe.
Tabelle 1. Behandlungsregime und Behandlungsdauer nach Patientengruppe

* Exviera + Viekirax ohne Ribavirin kann als Therapieoption für nicht vorbehandelte Patienten mit Genotyp-1a-Infektion ohne Zirrhose, die Ribavirin nicht vertragen oder für die eine Behandlung mit Ribavirin nicht infrage kommt, erwogen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Behandlungsentscheidung sollte ausgehend von einer Beurteilung der möglichen Vorteile und Risiken für den einzelnen Patienten getroffen werden.
** Bei Patienten mit Genotyp-1a-Infektion und Zirrhose, die auf eine Vorbehandlung mit Interferon (IFN) und Ribavirin nicht angesprochen hatten (Nullresponder), wird eine 24-wöchige Therapie mit Exviera + Viekirax + Ribavirin empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Exviera und Viekirax-Tabletten empfohlene Ribavirin-Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten (<75 kg = 1000 mg und ≥75 kg = 1200 mg) und sollte in zwei Dosen (morgens und abends) mit Nahrung eingenommen werden.
Zur gleichzeitigen Anwendung mit anderen direkt wirkenden HCV-Virostatika, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Exviera und Viekirax sollten über die verordnete Dauer hinweg ohne Therapieunterbrechung oder Dosierungsänderung verordnungsgemäss eingenommen werden. Bei gemeinsamer Anwendung von Exviera und Viekirax oder Viekirax mit Ribavirin sollten Viekirax und Ribavirin ebenso lange wie Exviera eingenommen werden.
Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung auftritt, die möglicherweise mit Ribavirin in Zusammenhang steht, sollte die Ribavirin-Dosis geändert oder, sofern angemessen, das Präparat ganz abgesetzt werden, bis die unerwünschte Wirkung abgeklungen ist bzw. sich abgeschwächt hat. Tabelle 2 enthält Richtlinien für Dosisänderungen und das Absetzen der Behandlung auf der Grundlage der Hämoglobinwerte und des kardialen Status des Patienten.
Tabelle 2. Richtlinie zur Änderung der Ribavirin-Dosis bei Begleitanwendung mit Exviera und Viekirax

Wenn die Anwendung von Ribavirin aufgrund auffälliger Laborwerte oder einer klinischen Manifestation ausgesetzt worden ist, kann versucht werden, die Behandlung mit 600 mg Ribavirin pro Tag wieder aufzunehmen und die Dosis dann auf 800 mg pro Tag zu erhöhen. Es wird jedoch nicht empfohlen, die Ribavirin-Gabe wieder bis auf die ursprünglich verordnete Dosis (1'000 mg bis 1'200 mg täglich) zu erhöhen.
Versäumte Dosis
Wenn die Einnahme einer Dosis von Exviera versäumt wurde, kann die verordnete Dosis innerhalb von 6 Stunden noch eingenommen werden. Wenn seit dem üblichen Zeitpunkt der Einnahme von Exviera mehr als 6 Stunden vergangen sind, sollte die versäumte Dosis NICHT nachgeholt werden. Der Patient sollte stattdessen die nächste Dosis gemäss dem üblichen Dosierungsschema einnehmen. Die Patienten sollten angewiesen werden, keine doppelte Dosis einzunehmen.
Dosierungsempfehlung für Begleitmedikation
Für Dosierungsempfehlungen für Begleitmedikationen siehe Kapitel «Interaktionen».
Besondere Patientengruppen
HCV/HIV-1-Koinfektion
Für Patienten mit HCV Genotyp 1 sind die Dosierungsempfehlungen aus Tabelle 1 zu beachten. Bezüglich Dosierungsempfehlungen zu HIV-Virostatika siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» (Behandlung von Patienten mit HIV-Koinfektion) und «Interaktionen». Siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik» für weitere Informationen. Die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Exviera sind verfügbar für Patienten auf stabilen HIV-1 antiretroviraler Therapien, die Atazanavir oder Raltegravir enthalten.
Empfänger einer Lebertransplantation
Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin werden für eine 24-wöchige Behandlung bei Empfängern einer Lebertransplantation mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 und normaler Leberfunktion oder milder Fibrose (Metavir Score ≤2) empfohlen. Eine niedrigere Ribavirin-Dosis bei Behandlungsbeginn ist möglicherweise angezeigt. In der Studie nach Lebertransplantation wurde eine individuelle Ribavirin-Dosis gegeben, und die meisten Patienten erhielten 600 bis 800 mg täglich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Bezüglich Dosierungsempfehlungen mit Calcineurinhemmern siehe «Interaktionen».
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung von Exviera oder Viekirax erforderlich. Viekirax und Exviera wurden nicht in Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion untersucht und sollten deshalb in dieser Patientengruppe nicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»). Konkrete Anweisungen zur Dosierung von Ribavirin einschliesslich Dosisänderungen bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sind der Fachinformation von Ribavirin zu entnehmen.
Beeinträchtigung der Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung von Exviera oder Viekirax erforderlich. Bei Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder Child-Pugh C) sind Exviera und Viekirax kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Bei geriatrischen Patienten ist keine Anpassung der Dosis von Exviera oder Viekirax erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Pädiatrie
Sicherheit und Wirksamkeit von Exviera und Viekirax bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.
Ethnische Zugehörigkeit
In Probanden asiatischer Abstammung war die Exposition gegenüber Paritaprevir erhöht. Aufgrund limitierter verfügbarer Daten zur Sicherheit in asiatischen Patienten kann keine Dosisempfehlung gegeben werden. Die Therapie bei asiatischen Patienten sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger klinischer Kontrolle und Kontrolle der Laborwerte erfolgen.
Anwendung
Die Filmtabletten sind zur oralen Einnahme bestimmt. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten ganz (d.h. unzerkaut, nicht zerbrochen und nicht aufgelöst) zu schlucken. Zur Maximierung der Absorption sollten Exviera-Tabletten mit Nahrung eingenommen werden, wobei Fett- und Kaloriengehalt unerheblich sind (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe «Zusammensetzung»).
Wenn Exviera zusammen mit Viekirax oder Viekirax und Ribavirin angewendet wird, gelten die Kontraindikationen für diese Arzneimittel auch für das Kombinationsregime. Es sind auch die Fachinformationen der in Kombination mit Exviera angewendeten Arzneimittel zu beachten.
Die Anwendung von Ribavirin ist bei Schwangeren und bei Männern mit schwangerer Partnerin kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Kontraindiziert bei Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C).
Arzneimittel, bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden Ereignissen verbunden sind und die empfindliche CYP3A-Substrate sind, sollten nicht gemeinsam mit Exviera und Viekirax verabreicht werden (siehe «Interaktionen»).
Es sollte keine gemeinsame Anwendung von Exviera und Wirkstoffen erfolgen, die starke CYP2C8-Inhibitoren sind, da sich die Plasmakonzentration von Dasabuvir erhöhen könnte (siehe «Interaktionen»).
Moderate oder starke CYP3A-Induktoren können zu einer erheblichen Senkung der Plasmakonzentrationen von Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir führen und sollten nicht gemeinsam mit Exviera und Viekirax angewendet werden. Starke CYP2C8-Induktoren können zu einer erheblichen Senkung der Plasmakonzentrationen von Dasabuvir führen und sollten nicht gemeinsam mit Exviera angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
Die folgenden Wirkstoffe sind bei Anwendung von Exviera und Viekirax kontraindiziert (siehe «Interaktionen»):
·Alfuzosinhydrochlorid
·Astemizol, Terfenadin
·Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin
·Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital
·Cisaprid
·Colchicin bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung
·Disopyramid (in der Schweiz nicht zugelassen)
·Dronedaron
·Efavirenz
·Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergonovin, Methylergometrin
·ethinylestradiolhaltige Präparate, wie z.B. die meisten Kombinationskontrazeptiva (Tabletten, Vaginalringe wie auch Patches) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
·Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus
·Fusidinsäure
·Gemfibrozil
·Lurasidon
·orales Midazolam, Triazolam
·Pimozid
·Ranolazin
·Rifampicin
·Salmeterol
·Sildenafil (bei Anwendung zur Behandlung von pulmonal-arterieller Hypertonie)
·Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Exviera wird nicht zur Anwendung als Monotherapie empfohlen und muss in Kombination mit Viekirax oder Viekirax und Ribavirin zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion verordnet werden. Es sind die Fachinformationen der in Kombination mit Exviera angewendeten Arzneimittel zu beachten.
Nach Markteinführung wurden Fälle von Leberdekompensation und Leberversagen, einschliesslich Lebertransplantation und tödlicher Ausgang, in Patienten, welche mit Exviera und Viekirax mit und ohne Ribavirin behandelt wurden, berichtet. Die meisten Patienten mit diesen schwerwiegenden Folgeerscheinungen hatten Anzeichen einer fortgeschrittenen oder dekompensierten Leberzirrhose vor Start der Therapie. Die berichteten Fälle traten typischerweise in den ersten 4 Behandlungswochen auf und waren charakterisiert durch den akuten Anstieg der direkten Bilirubin-Serumwerte und ohne gleichzeitige ALT-Erhöhung, verbunden mit klinischen Anzeichen und Symptomen einer Leberdekompensation.
Die Anwendung von Exviera und Viekirax ist bei Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Für Patienten mit Zirrhose (Child-Pugh A):
·Überwachen Sie diese auf klinische Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation (wie z.B. Aszitis, hepatische Enzephalopathie, Varizenblutung)
·Die Leberwerte, einschliesslich direktem Serum-Bilirubin, sollten zu Beginn der Therapie, innerhalb der ersten vier Behandlungswochen, und sofern klinisch indiziert, kontrolliert werden
Beenden Sie die Therapie in Patienten, die Anzeichen einer Leberdekompensation entwickeln.
Erhöhungen des ALT-Serumspiegels
In klinischen Studien mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin entwickelten circa 1% (35 von 3'039) der Studienteilnehmer vorübergehende ALT-Serumspiegelerhöhungen über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese ALT Erhöhungen waren asymptomatisch und traten im Allgemeinen in den ersten 4 Behandlungswochen und ohne gleichzeitige Erhöhung der Bilirubin-Serumwerte auf und nahmen innerhalb circa 2 Wochen nach Einsetzen bei fortgeführter Therapie mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin wieder ab.
Diese ALT-Erhöhungen waren signifikant häufiger in der Patientinnensubgruppe, die ethinylestradiolhaltige Präparate wie z.B. Kombinationskontrazeptiva (Tabletten, Vaginalringe wie auch Patches) benützten (6 von 23 Patientinnen, siehe «Kontraindikationen»). Demgegenüber waren ALT-Erhöhungen in Patientinnen, die andere, typischerweise in der Hormonersatztherapie eingesetzte Östrogene (z.B. orales und topisches Estradiol und konjugierte Östrogene) benutzten, ähnlich häufig im Vergleich zu Patienten, die keine östrogenhaltige Arzneimittel verwendeten (1 von 89 gegenüber 28 von 2'927), ungefähr 1%. Die Anzahl dieser Patientinnen war jedoch in den klinischen Studien nicht ausreichend (89 Patientinnen) um eine ALT-Erhöhung bei gleichzeitiger Anwendung von Hormonersatztherapie völlig auszuschliessen.
Anwenderinnen ethinylestradiolhaltiger Präparate (d.h. die meisten oralen Kombinationskontrazeptiva oder kontrazeptive Vaginalringe) müssen diese ca. 2 Wochen vor Beginn der Therapie mit Exviera und Viekirax absetzen bzw. auf eine andere Verhütungsmethode wechseln (z.B. Progesteronmonopräparate oder nicht-hormonale Methoden) (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Die Therapie mit ethinylestradiolhaltigen Arzneimitteln kann ungefähr 2 Wochen nach Abschluss der Behandlung mit Exviera und Viekirax wiederaufgenommen werden.
Anwenderinnen von anderen, üblicherweise in der Hormonersatztherapie eingesetzten Östrogenen (z.B. orales und topisches Estradiol und konjugierte Östrogene) sollten diese während der Therapiedauer von Exviera und Viekirax absetzen. Andernfalls sollten diesen Patientinnen besonders überwacht werden und die Leberenzyme sollten während der Therapie regelmässig kontrolliert werden.
Obwohl die ALT-Erhöhungen unter Exviera and Viekirax asymptomatisch waren, sollten die Patienten grundsätzlich angewiesen werden, auf frühe Warnzeichen einer Leberentzündung, beispielsweise Müdigkeit, Schwächegefühl, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen sowie spätere Anzeichen wie Ikterus und entfärbter Stuhl zu achten, und bei Auftreten solcher Symptome unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. Eine routinemässige Kontrolle der Leberenzyme ist nicht notwendig (ausser in oben genannten Fällen).
Falls die ALT-Werte über die Ausgangswerte hinaus ansteigen, sollten sie engmaschig überwacht werden:
·Exviera und Viekirax sind abzusetzen, wenn der ALT-Anstieg mit Zeichen oder Symptomen einer Leberentzündung oder einer Erhöhung des konjugierten Bilirubins, der alkalischen Phosphatase oder der INR einhergeht.
Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
Bei der Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika (DAA) bei Patienten mit einer HBV/HCV-Koinfektion wurden Fälle einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) berichtet, von denen einige zu Leberversagen oder zum Tod geführt haben. Die HBV-Reaktivierung ist durch eine plötzlich gesteigerte HBV-Replikation gekennzeichnet, die sich in einer Zunahme der HBV-DNA-Serumkonzentration oder das Wiederauftreten von HBsAG bei Patienten die vorher HBsAg-negativ und Anti-HBc-positiv waren äussert. Bei einer HBV-Reaktivierung kommt es häufig zu abnormalen Leberfunktionstests, d.h. zu einer Erhöhung des Aminotransferase- und/oder des Bilirubinspiegels.
Bei allen Patienten sollte vor Beginn der Behandlung ein HBV-Screening durchgeführt werden. Patienten mit einer positiven HBV-Serologie sollten nach den aktuellen Richtlinien zur klinischen Praxis überwacht und behandelt werden.
Schwangerschaft und gemeinsame Anwendung mit Ribavirin
Ribavirin kann Geburtsfehler bzw. den Tod des Fötus nach Exposition verursachen (siehe «Kontraindikationen»). Bei gemeinsamer Anwendung von Viekirax und Ribavirin müssen weibliche Patienten sowie Partnerinnen männlicher Patienten unbedingt dafür sorgen, dass eine Schwangerschaft vermieden wird, da bei allen gegenüber Ribavirin exponierten Tierarten signifikante teratogene bzw. embryozide Wirkungen aufgezeigt worden sind. Mit der Anwendung von Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin sollte nicht begonnen werden, sofern nicht unmittelbar vor Therapiebeginn ein negativer Schwangerschaftsbefund vorliegt. Patientinnen im gebärfähigen Alter und ihre Partner sowie männliche Patienten und ihre Partnerinnen müssen während der Behandlung und während mindestens 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung mindestens zwei wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Für zusätzliche sicherheitsrelevante Informationen zu speziellen hormonellen Verhütungsmitteln siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Erhöhungen des ALT Serumspiegels» und «Interaktionen». In dieser Zeit müssen sowohl bei weiblichen Patienten als auch bei Partnerinnen männlicher Patienten routinemässig monatlich Schwangerschaftstests durchgeführt werden (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit» und Fachinformation von Ribavirin).
Begleitmedikation
Aufgrund der komplexen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionsmöglichkeiten können die Ergebnisse von in Studien untersuchten Begleitmedikationen nicht ohne Weiteres auf andere, nicht untersuchte Begleitmedikationen übertragen werden. Sollte es notwendig sein, eine nicht untersuchte Begleitmedikation zu verabreichen, sollte dies mit Vorsicht unter klinischer Kontrolle und Kontrolle der Laborwerte erfolgen.
Anwendung mit den Immunsuppressiva Tacrolimus, Sirolimus und Everolimus
Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus oder Everolimus und Sirolimus mit Viekirax ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Exviera und Viekirax mit systemischem Tacrolimus, Sirolimus oder Everolimus erhöht signifikant die Konzentration der Immunsuppressiva durch die Hemmung von CYP3A (siehe «Interaktionen»). Bei der gleichzeitigen Anwendung von Exviera und Viekirax mit systemischem Tacrolimus wurden schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Ereignisse inklusive einem Todesfall, beobachtet. Ähnliche Risiken sind mit Sirolimus und Everolimus zu erwarten.
Anwendung zusammen mit Statinen
Eine gleichzeitige Anwendung von Exviera und Viekirax und Statinen kann zu einer signifikanten Erhöhung der Konzentration der Statine führen, was mit einem erhöhten Risiko einer Myopathie und einer Rhabdomyolyse einhergeht. Die gemeinsame Anwendung mit Statinen wird nicht empfohlen. Eine begleitende Therapie mit Statinen sollte abgesetzt werden, es sei denn, die Weiterführung der Statin-Therapie ist unbedingt erforderlich (siehe «Interaktionen»).
Anwendung mit Fluticason (von CYP3A4 metabolisierte Glukokortikoide)
Bei der Anwendung von Exviera und Viekirax mit Fluticason oder anderen von CYP3A4 metabolisierten Glukokortikoiden ist Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung inhalierter Glukokortikoide, die von CYP3A metabolisiert werden, kann sich die systemische Konzentration der Glukokortikoide erhöhen, und es sind Fälle von Cushing-Syndrom und nachfolgender Nebennierensuppression unter Ritonavir-haltigen Regimes berichtet worden. Eine gleichzeitige Anwendung von Exviera und Viekirax mit Glukokortikoiden, insbesondere über längere Zeit, sollte nur dann erfolgen, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das Risiko systemischer Auswirkungen der Kortikosteroide überwiegt.
Anwendung mit Quetiapin
Die Anwendung von Exviera und Viekirax zusammen mit Quetiapin ist nicht zu empfehlen, da sich die Quetiapin-Exposition dadurch erhöht. Wenn eine gemeinsame Verabreichung dieser Arzneimittel erforderlich ist, reduzieren Sie die Quetiapin-Dosis auf 1/6 der bisherigen Dosis und überwachen Sie den Patienten im Hinblick auf Quetiapin-assoziierte unerwünschte Wirkungen. Empfehlungen zur Überwachung von Patienten auf unerwünschte Wirkungen finden Sie in der Fachinformation zu Quetiapin.
Beeinträchtigung der Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung von Exviera und Viekirax erforderlich. Exviera und Viekirax sind kontraindiziert bei Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C) (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
Laktose
Exviera enthält Laktose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Behandlung von Patienten mit den HCV-Genotypen 2, 3, 4, 5, 6
Sicherheit und Wirksamkeit von Exviera bei Patienten mit anderen HCV-Genotypen als Genotyp 1 sind nicht nachgewiesen.
Gemeinsame Anwendung mit anderen direkt wirkenden Virostatika gegen HCV
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Exviera in Kombination mit Viekirax und in Kombination mit Viekirax und Ribavirin sind nachgewiesen. Die gemeinsame Anwendung von Exviera mit anderen Virostatika wurde nicht untersucht und kann daher nicht empfohlen werden.
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Bei Anwendung von Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/Min. ist ausserdem die Fachinformation von Ribavirin zu beachten.
Koinfektion mit HCV und HBV (Hepatitis-B-Virus)
Sicherheit und Wirksamkeit von Exviera bei Patienten mit HCV/HBV-Koinfektion sind nicht nachgewiesen.
Pädiatrie
Sicherheit und Wirksamkeit von Exviera bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Interaktionen

Einige in vivo Interaktionsstudien haben Resultate ergeben, die mit in vitro Erkenntnissen nicht vollständig erklärbar sind. Die dort beobachteten Interaktionen können durch ein komplexes Zusammenspiel von Enzym- und/oder Transportsystemen, aber auch durch noch unbekannte Interaktionsmechanismen bewirkt worden sein. Aufgrund dieser komplexen pharmakokinetischen Interaktionsmöglichkeiten können die Ergebnisse von in Studien untersuchten Begleitmedikationen nicht ohne Weiteres auf andere, nicht untersuchte Begleitmedikationen übertragen werden. Sollte es notwendig sein, eine nicht untersuchte Begleitmedikation zu verabreichen, sollte dies mit Vorsicht und unter klinischer Kontrolle und engmaschiger Kontrolle der Laborwerte erfolgen.
Potenzieller Einfluss von Exviera und Viekirax auf andere Substanzen
Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir sind in vitro Inhibitoren von P-gp, Bei Anwendung mit Exviera und Viekirax wurde eine leichte Erhöhung der Exposition gegenüber dem sensitiven P-gp-Substrat Digoxin festgestellt.
Paritaprevir hemmt OATP1B1 und OATP1B3. Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir hemmen BCRP. Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir hemmen UGT1A1 und Ritonavir ist ein Inhibitor von CYP3A4. Zusätzlich induziert Ritonavir mehrere CYP Enzyme.
Die gemeinsame Anwendung von Exviera und Viekirax mit Substanzen, die vorwiegend von CYP3A und/oder UGT1A1 metabolisiert werden und/oder Substrate von, BCRP, P-gp, OATP1B1 oder OATP1B3 sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen.
Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir haben in vivo keine Hemmwirkung auf den organischen Anionentransporter OAT1 und in klinisch relevanten Konzentrationen voraussichtlich auch keine Hemmwirkung auf die organischen Kationentransporter OCT1 und OCT2, den organischen Anionentransporter OAT3 oder die Multidrug- und Toxin-Extrusionsproteine MATE1 und MATE2K.
Potenzieller Einfluss anderer Substanzen auf Exviera und Viekirax
Die gemeinsame Anwendung von Exviera und Viekirax mit starken Inhibitoren von CYP3A kann die Konzentration von Paritaprevir ansteigen lassen. Die gemeinsame Anwendung von Exviera und Viekirax mit moderaten oder starken CYP3A-Induktoren dürfte die Plasmakonzentrationen von Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir und damit auch deren therapeutische Wirkung voraussichtlich verringern. Bei gemeinsamer Anwendung von Exviera und Viekirax mit starken CYP2C8-Inhibitoren kann sich die Plasmakonzentration von Dasabuvir erhöhen. Schwache bis moderate CYP2C8-Inhibitoren haben keinen signifikanten Einfluss auf die Dasabuvir-Exposition. Bei gemeinsamer Anwendung von Exviera und Viekirax mit CYP2C8-Induktoren dürften sich die Plasmakonzentrationen von Dasabuvir und damit auch dessen therapeutische Wirkung voraussichtlich verringern.
Eine Veränderung der Expositionswerte (Cmax und AUC) von Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir um das 0,5- bis 2,0-Fache gilt nicht als klinisch relevant und erfordert keine Anpassung der Dosis von Exviera oder Viekirax.
Dagegen wird die gemeinsame Anwendung starker CYP2C8-Inhibitoren oder CYP2C8-Induktoren mit Exviera und Viekirax nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»). Die Verabreichung moderater/starker CYP3A4-Induktoren zusammen mit Exviera und Viekirax ist nicht zu empfehlen (siehe «Kontraindikationen»).
Paritaprevir, Dasabuvir und Ritonavir sind Substrate von P-gp. Paritaprevir und Dasabuvir sind Substrate von BCRP. Ombitasvir ist ein Substrat von P-gp und/oder BCRP. Paritaprevir ist ein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3. Die Auswirkungen einer Hemmung von P-gp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3 auf die Exposition gegenüber Exviera und Viekirax kann nicht vorhergesagt werden.
Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden
Da sich die Leberfunktion während einer Behandlung mit Exviera und Viekirax verändern kann, wird eine sorgfältige Überwachung des INR-Wertes (International Normalised Ratio) empfohlen.
Arzneimittelinteraktionsstudien
Als Richtlinie für medizinische Fachpersonen wurde ein Arzneimittel-Interaktionsprofil von Exviera und Viekirax mit einer Reihe von häufig gemeinsam verordneten Medikamenten erstellt (Tabelle 3).
Wenn ein Patient während der Behandlung mit Exviera und Viekirax bereits Medikamente anwendet oder mit einer Medikation beginnt, bei denen bzw. bei der von einer möglichen Arzneimittelinteraktion auszugehen ist, sollte eine Anpassung der Dosis der Begleitmedikation(en) oder eine entsprechende klinische Überwachung in Betracht gezogen werden (Tabelle 3).
Wenn aufgrund der Gabe von Exviera und Viekirax Dosisanpassungen von Begleitmedikationen vorgenommen werden, sollten die Dosen nach Abschluss der Behandlung mit Exviera und Viekirax erneut angepasst werden.
Tabelle 3 gibt das Verhältnis der geometrischen Kleinstquadrat-Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) an.
Die Richtung des Pfeils zeigt jeweils die Richtung der Veränderung der Exposition (Cmax, AUC und Cmin) gegenüber Paritaprevir, Ombitasvir, Dasabuvir und dem gemeinsam angewendeten Arzneimittel an (↑ = Erhöhung um mehr als 20%, ↓ = Verringerung um mehr als 20%, ↔ = keine Veränderung oder Veränderung um weniger als 20%).
Es ist keine Dosisanpassung von Exviera und Viekirax bei Anwendung mit den in Tabelle 3 aufgeführten Begleitmedikamenten erforderlich. Arzneimittel, die in der Kombination mit Exviera und Viekirax kontraindiziert sind, sind in der Rubrik «Kontraindikationen» aufgeführt.
Tabelle 3. Interaktionen zwischen Exviera mit Viekirax und anderen Arzneimitteln

Es ist zu beachten, dass einige der in Tabelle 3 aufgeführten Arzneimittel zwar in der Schweiz nicht mehr gebräuchlich oder erhältlich sind, aber als Beispiele für das mögliche Ausmass einer Interaktion dienen.
k.A.: keine Angaben
1 Bei dieser Studie zur Arzneimittelinteraktion wurden Ergebnisse aus Therapieschemata mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir + Dasabuvir (N=3) und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (N=6) für die Analysen kombiniert.
2 30 mg Ciclosporin wurde zusammen mit Viekirax und Exviera verabreicht und 100 mg im Vergleichsarm ohne Viekirax und Exviera
3 Dosis-normalisierte Parameter wurden für Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus, Methadon, Buprenorphin und Naloxon berichtet.
4 C24: Konzentration 24 Stunden nach Ciclosporin, Sirolimus oder Tacrolimus-Einzeldosis.
5 C12: Konzentration 12 Stunden nach Everolimus-Einzeldosis.
Dosis Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir: 25 mg, 150 mg und 100 mg; Dosis Dasabuvir: 250 mg
Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir wurden einmal täglich und Dasabuvir zweimal täglich in den o.g. Studien verabreicht, ausser in den Studien mit Gemfibrozil, Ketokonazol und Carbamazepin in welchen Einzeldosen verabreicht wurden.
† nicht untersucht.
Pädiatrie
Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen
Weibliche Patienten und Partnerinnen männlicher Patienten, müssen unter allen Umständen dafür sorgen, dass eine Schwangerschaft vermieden wird, wenn Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin angewendet wird. Bei allen Tierarten, denen Ribavirin verabreicht wurde, sind signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungen festgestellt worden. Ribavirin ist daher bei Schwangeren sowie bei Männern mit schwangerer Partnerin kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter und ihre männlichen Partner sollten nicht mit Ribavirin behandelt werden, es sei denn, sie wenden während der Behandlung mit Ribavirin und während 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung zwei zuverlässige Verhütungsmethoden an.
Zusätzliche Informationen zu speziellen hormonellen Verhütungsmitteln sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführt.
Schwangerschaft
Bisher liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Exviera bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten Zeichen direkter Reproduktionstoxizität bei Ratten (beim 36-fachen der systemischen Exposition beim Menschen) und Kaninchen (beim 4- bis 9-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen). Bei den höchsten getesteten Dosen von Dasabuvir (33-Faches der systemische Exposition beim Menschen) wurden Auswirkungen auf die fötale Entwicklung beobachtet, welche als nicht erheblich klassifiziert wurden (siehe «Präklinische Daten»). Exviera sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist unbedingt erforderlich.
Bei gemeinsamer Anwendung von Ribavirin mit Exviera und Viekirax gelten die Warnhinweise (z.B. regelmässige Schwangerschaftstestung) sowie Kontraindikationen für die Anwendung von Ribavirin während einer Schwangerschaft (siehe auch die Fachinformation von Ribavirin).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Dasabuvir und seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Die vorliegenden pharmakokinetischen Daten bei Tieren haben gezeigt, dass Wirkstoff und Metaboliten in die Milch übergehen. Aufgrund der Möglichkeit unerwünschter Wirkungen des Arzneimittels auf gestillte Säuglinge muss unter Berücksichtigung der Bedeutung der Therapie für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen eingestellt oder die Behandlung mit Exviera beendet wird. Bei Patienten, die mit Ribavirin behandelt werden, sollte ausserdem die Fachinformation von Ribavirin beachtet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass bei der Behandlung mit Exviera in Kombination mit Viekirax und Ribavirin über Ermüdung, Schwindelgefühl, Gedächtnisstörungen, Beunruhigung berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die nachstehende Auflistung beschreibt die unerwünschten Wirkungen bei Anwendung von Exviera in Kombination mit Viekirax oder in Kombination mit Viekirax und Ribavirin. Es sind auch die Fachinformationen der in Kombination mit Exviera angewendeten Arzneimittel zu beachten.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Zusammenfassung des Sicherheitsprofils beruht auf gepoolten Daten aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3 bei mehr als 2'600 Patienten, die Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin erhalten haben.
In einer klinischen Studie, Pearl III, wurden bei manchen Patienten entblindete Hämoglobinwerte gemeldet. Es ist nicht auszuschliessen, dass die Verblindung beider Studienarme im Laufe dieser Studie nicht gewährleistet werden konnte. Somit wurden die Sicherheitsresultate dieser Studie nicht in der Zusammenfassung des Sicherheitsprofils mit den anderen Studien gepoolt und separat aufgeführt.
Exviera und Viekirax mit Ribavirin (inkl. Patienten mit Zirrhose):
Unter Behandlung mit Exviera und Viekirax mit Ribavirin waren Ermüdung und Übelkeit die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen (bei mehr als 20% der Patienten). Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse dauerhaft beendeten, betrug 1,2% (25/2'044). Bei 1,3% (27/2'044) der Patienten führten unerwünschte Ereignisse zu einer Unterbrechung der Behandlung. Bei 7,7% (158/2'044) der Patienten wurde die Ribavirin-Dosis aufgrund von unerwünschten Ereignissen reduziert.
Das Sicherheitsprofil von Exviera und Viekirax mit Ribavirin bei Patienten mit Zirrhose war ähnlich wie das bei Patienten ohne Zirrhose.
Exviera und Viekirax ohne Ribavirin:
Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse dauerhaft beendeten, betrug 0,3% (2/588). Bei 0,5% (3/588) der Patienten führten unerwünschte Ereignisse zu einer Unterbrechung der Behandlung.
Tabellarische Zusammenfassung unerwünschter Wirkungen
In Tabelle 4 sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aufgelistet, die unter Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin, oder unter Placebo auftraten, Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000).
Tabelle 4. Bei Anwendung von Exviera in Kombination mit Viekirax oder mit Viekirax und Ribavirin identifizierte unerwünschte Arzneimittelwirkungen

* Datenset enthält alle Genotyp 1 infizierten Patienten aus Phase II und III Studien einschliesslich zirrhotische Patienten (ausser Studie Pearl III)
** Unerwünschte Wirkungen bei welchen aufgrund der Häufigkeit >5% gegenüber Plazebo (SAPPHIRE I und II), ein möglicher kausaler Zusammenhang mit der Verabreichung von Viekirax und Exvira und Ribavirin vermutet wird.
Die Intensität der meisten in Tabelle 4 aufgeführten unerwünschten Wirkungen entsprach bei Therapien mit Exviera und Viekirax dem Schweregrad 1.
Das Sicherheitsprofil von Exviera und Viekirax mit Ribavirin korrelierte mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Ribavirin.
Laboranomalien
In Tabelle 5 sind Veränderungen ausgewählter Laborwerte aufgeführt. Im Sinne einer vereinfachten Darstellung sind die Werte nebeneinander aufgeführt. Es sollten keine direkten Vergleiche zwischen Studien mit unterschiedlichem Studiendesign angestellt werden.
Tabelle 5. Ausgewählte unter der Behandlung aufgetretene Laboranomalien

* ULN: Obere Normgrenze (Upper Limit of Normal) im Prüflabor.
** Siehe Abschnitt «Erhöhungen des Bilirubin-Serumspiegels».
Erhöhungen des ALT-Serumspiegels
In klinischen Studien mit Exviera und Viekirax mit und ohne Ribavirin entwickelten weniger als 1% der Patienten, die keine begleitenden ethinylestradiolhaltige Präparate anwendeten, nach Behandlungsbeginn vorübergehende ALT-Serumspiegel über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) (siehe «Kontraindikationen»). Diese Erhöhungen waren asymptomatisch und traten im Allgemeinen in den ersten 4 Behandlungswochen auf, wobei sich die Werte im weiteren Verlauf der Therapie wieder normalisierten. Die Erhöhungen des ALT-Spiegels waren im Allgemeinen nicht von Erhöhungen des Bilirubin-Serumwerts begleitet. Zirrhose war kein Risikofaktor für eine Erhöhung des ALT-Werts (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erhöhungen des Bilirubin-Serumspiegels
Unter Behandlung mit Exviera und Viekirax mit Ribavirin kam es zu vorübergehenden Erhöhungen des Bilirubinspiegels im Serum (vorwiegend des indirekten bzw. unkonjugierten Bilirubins), was mit der Hemmung der Bilirubin-Transporter OATP1B1/1B3 durch Paritaprevir und einer Ribavirin-induzierten Hämolyse in Zusammenhang stand. Die Erhöhung des Bilirubinwerts setzte nach Behandlungsbeginn ein und erreichte in Woche 2 der Studie einen Höchstwert, wobei sich die Werte im weiteren Verlauf der Therapie im Allgemeinen wieder normalisierten. Die Erhöhung der Bilirubinwerte war nicht mit einem Aminotransferase-Anstieg assoziiert. Bei den Patienten, die kein Ribavirin erhielten, war die Häufigkeit von Erhöhungen des indirekten Bilirubins niedriger.
HCV/HIV-1-Koinfektion
Das Gesamtsicherheitsprofil für Patienten mit einer HCV Genotyp 1/HIV-1 Koinfektion war ähnlich zu dem für HCV Genotyp 1 monoinfizierten Patienten. Vorübergehenden Erhöhungen des totalen Bilirubinspiegels >3× ULN (vorwiegend des indirekten Bilirubins) kam in 17 Patienten (27.0%) vor, 15 von diesen Patienten erhielten Atazanavir. Keiner dieser Patienten mit Hyperbilirubinämie hatte eine gleichzeitige Erhöhung der Aminotransaminasen.
Exviera mit Viekirax ohne Ribavirin bei Patienten mit GT1b-Infektion und kompensierter Zirrhose
Exviera mit Viekirax ohne Ribavirin wurde bei 60 Patienten mit Genotyp-1b-Infektion und kompensierter Zirrhose untersucht, die 12 Wochen lang behandelt wurden (TURQUOISE-III-Studie) (siehe «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Die am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen (grösser oder gleich 20% der Patienten) waren Ermüdung und Diarrhö. Bei einem Patienten (2%) kam es Post-Baseline zu einem Hämoglobin-Abfall vom Grad 2 und bei 12 (20%) zu einem Anstieg des Gesamtbilirubins vom Grad 2. Bei keinem Patienten kam es Post-Baseline zu einem Hämoglobin-Abfall oder Gesamtbilirubin-Anstieg vom Grad 3 oder höher. Ein Patient (2%) zeigte einen ALT-Anstieg vom Grad 3.
Ein Patient (2%) erlitt eine schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (Hypotonie und Synkope). Bei einem Patienten (2%) wurde die Behandlung aufgrund einer unerwünschten Wirkung unterbrochen. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen auf Dauer ab.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Behandlung mit Exviera und Viekirax nach Markteinführung beobachtet.
Störungen des Immunsystems: Anaphylaktische und andere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Zungen- und Lippenschwellung) wurden beobachtet.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle: Leberdekompensation und Leberversagen einschliesslich Lebertransplantation und tödlicher Ausgang wurden beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Erythema multiforme wurde beobachtet.
Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer erhöhten Replikation von Hepatitis-B-Viren (HBV) während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika (DAA) berichtet. Bei einer HBV-Reaktivierung kann es zu abnormalen Leberfunktionstests, d. h. zu einer Erhöhung des Aminotransferase-, und in schweren Fällen des Bilirubinspiegels, zu Leberversagen oder zum Tod kommen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Überdosierung

Die höchste dokumentierte Einzeldosis von Dasabuvir, die an gesunde Freiwillige verabreicht wurde, betrug 2 g. Bei einer Überdosierung wird empfohlen, den betreffenden Patienten auf Anzeichen und Symptome unerwünschter Reaktionen und Wirkungen zu überwachen und unverzüglich eine angemessene symptomatische Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AP09
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Exviera und Viekirax (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir) stellt eine Kombination dreier direkt wirkender Virostatika mit individuellen Wirkungsmechanismen und nicht-überlappenden Resistenzprofilen dar. Ziel der Kombinationstherapie ist es, das HCV in verschiedenen Stadien seines viralen Lebenszyklus anzugreifen. Angaben zu den pharmakologischen Eigenschaften von Viekirax sind der Fachinformation des Präparates zu entnehmen.
Dasabuvir
Dasabuvir ist ein nichtnukleosidischer Inhibitor der RNA-abhängigen RNA-Polymerase von HCV, die vom NS5B-Gen kodiert wird und für die Replikation des Virusgenoms benötigt wird. In einem biochemischen Assay hemmte Dasabuvir die Polymeraseaktivität rekombinanter NS5B-Enzyme der HCV-Genotypen 1a und 1b mit IC50-Werten von 2,8 bzw. 10,7 nM.
Ombitasvir
Ombitasvir hemmt HCV NS5A, einen essenziellen Faktor der Virusreplikation. In Replicon-Zellkulturassays weist Ombitasvir EC50-Werte von 14,1, 5,0 bzw. 1,7 pM gegen die HCV-Genotypen 1a, 1b bzw. 4a auf.
Paritaprevir
Paritaprevir ist ein Inhibitor der Protease NS3/4A von HCV, die für die proteolytische Spaltung des HCV-kodierten Polyproteins (in die reifen Formen der Proteine NS3, NS4A, NS4B, NS5A und NS5B) benötigt wird und für die Virusreplikation essenziell ist. In einem biochemischen Assay hemmte Paritaprevir die proteolytische Aktivität rekombinanter NS3/4A-Proteaseenzyme der HCV-Genotypen 1a, 1b und 4a mit IC50-Werten von 0,18, 0,43 bzw. 0,16 nM.
Aktivität in Zellkultur und/oder biochemischen Studien
Dasabuvir
Die EC50 von Dasabuvir gegen den Genotyp-1a-Stamm H77 und den Genotyp-1b-Stamm Con1 in HCV-Replicon-Zellkulturassays betrug 7,7 bzw. 1,8 nM. Bei Vorhandensein von 40% Humanplasma war die Repliconaktivität von Dasabuvir 12 bis 13 Mal schwächer. Die mittlere EC50 von Dasabuvir gegen NS5B enthaltende Replicons aus einem Panel unbehandelter Isolate der Genotypen 1a und 1b im HCV-Replicon-Zellkulturassay betrug 0,77 nM (Bereich 0,4 bis 2,1 nM; n=11) bzw. 0,46 nM (Bereich 0,2 bis 2 nM; n=10). In biochemischen Assays hemmte Dasabuvir ein Panel von Genotyp-1a- und -1b-Polymerasen mit einem mittleren IC50-Wert von 4,2 nM (Bereich 2,2 bis 10,7 nM; n=7).
Ombitasvir
Die EC50 von Ombitasvir gegen den Genotyp-1a-Stamm H77 und den Genotyp-1b-Stamm Con1 in HCV-Replicon-Zellkulturassays betrug 14,1 bzw. 5 pM. Bei Vorhandensein von 40% Humanplasma war die Aktivität von Ombitasvir 11 bis 13 Mal schwächer. Die mittlere EC50 von Ombitasvir gegen NS5A enthaltende Replicons aus einem Panel unbehandelter Isolate der Genotypen 1a und 1b im HCV-Replicon-Zellkulturassay betrug 0,66 pM (Bereich: 0,35 bis 0,88 pM; n=11) bzw. 1,0 pM (Bereich: 0,74 bis 1,5 pM; n=11). Gegen mit NS5A konstruierte Replicon-Zelllinien aus Einzelisolaten der Genotypen 2a, 2b, 3a, 4a, 5a bzw. 6a ergaben sich für Ombitasvir EC50-Werte von 12, 4,3, 19, 1,7, 3,2 bzw. 366 pM.
Paritaprevir
Die EC50 von Paritaprevir gegen den Genotyp-1a-Stamm H77 und den Genotyp-1b-Stamm Con1 im HCV-Replicon-Zellkulturassay betrug 1,0 bzw. 0,21 nM. Bei Vorhandensein von 40% Humanplasma war die Aktivität von Paritaprevir 24 bis 27 Mal schwächer. Die mittlere EC50 von Paritaprevir gegen NS3 enthaltende Replicons aus einem Panel unbehandelter Isolate der Genotypen 1a und 1b im HCV-Replicon-Zellkulturassay betrug 0,86 nM (Bereich 0,43 bis 1,87 nM; n=11) bzw. 0,06 nM (Bereich 0,03 bis 0,09 nM; n=9). Paritaprevir wies gegen die Replicon-Zelllinie 2a-JFH-1 einen EC50-Wert von 5,3 nM und EC50-Werte von 19, 0,09 bzw. 0,68 nM gegen NS3 enthaltende Replicon-Zelllinien von Einzelisolaten der Genotypen 3a, 4a bzw. 6a auf. In einem biochemischen Assay hemmte Paritaprevir die Aktivität von NS3/4A-Enzymen aus Einzelisolaten der Genotypen 2a, 2b, 3a und 4a mit IC50-Werten von 2,4, 6,3, 14,5 bzw. 0,16 nM.
Ritonavir zeigte keine direkte virostatische Wirkung auf die Replikation von subgenomischen HCV-Replicons, und das Vorhandensein von Ritonavir hatte keinen Einfluss auf die virostatische Aktivität von Paritaprevir in vitro.
Kombinierte Wirkung in vitro
Alle Substanz-Zweierkombinationen aus Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ribavirin bewirkten in den meisten in Kurzzeit-Zellkulturassays geprüften Wirkstoffkonzentrationen eine additive bis synergistische Hemmung des HCV-Genotyp-1-Replicons. In Langzeit-Replicon-Überlebensstudien wurde die Fähigkeit wirkstoffresistenter Zellen zur Bildung von Kolonien in Gegenwart eines einzelnen Wirkstoffs oder einer Wirkstoffkombination untersucht. Bei Anwendung von paarweisen Kombinationen von Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir in einer 10 Mal höheren Konzentration als ihrem jeweiligen EC50-Wert war die Anzahl der Kolonien gegenüber der Anwendung des jeweiligen Einzelwirkstoffs um mehr als das 100-Fache reduziert. Wenn alle drei Wirkstoffe kombiniert in einer 5 Mal höheren Konzentration als ihrem jeweiligen EC50-Wert angewendet wurden, wurden keine überlebenden wirkstoffresistenten Kolonien festgestellt.
Resistenz
In Zellkultur
Es wurde eine phänotypische Charakterisierung der in Zellkulturen selektierten oder in klinischen Studien der Phasen 2b und 3 identifizierten und von NS3-, NS5A- oder NS5B-Varianten vermittelten Resistenz gegen Dasabuvir, Ombitasvir oder Paritaprevir in den jeweiligen Genotyp-1a- bzw. -1b-Replicons durchgeführt (Tabellen 6-8).
Die Substitutionen C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R und Y561H in NS5B von HCV des Genotyps 1a reduzierten die Empfindlichkeit gegenüber Dasabuvir. Die Substitutionen C316N, C316Y, M414T, Y448H und S556G in NS5B von HCV des Genotyps 1b bewirkten eine Abschwächung der Empfindlichkeit gegenüber Dasabuvir. Gegen Replicons mit den Substitutionen S282T in der Nukleosidbindungsstelle, M423T in der unteren «Daumen»-Domäne und P495A/S, P496S oder V499A in der oberen «Daumen»-Domäne blieb die Aktivität von Dasabuvir in vollem Umfang erhalten.
Tabelle 6. Resistenz gegenüber Dasabuvir in NS5B

§ Relativ zum Wildtyp 1a-H77 Replikon.
* Relativ zum Wildtyp 1b-Con1 Replikon.
† Selektioniert in Zellkultur in Genotyp 1a, aber nicht behandlungsbedingt.
# Selektioniert in Zellkultur in Genotyp 1b, aber nicht behandlungsbedingt.
Bei Genotyp 1a reduzierten die Substitutionen M28T/V, Q30R, H58D, Y93C/H/N und M28V + Q30R in HCV NS5A die Empfindlichkeit gegenüber Ombitasvir. Im Genotyp 1b bewirkte die Substitution L31F/V sowie Y93H allein oder in Kombination mit L28M, R30Q, L31F/M/V oder P58S in HCV NS5A eine Abschwächung der Empfindlichkeit gegenüber Ombitasvir.
Tabelle 7. Resistenz gegenüber Ombitasvir in NS5A

§ Relativ zum Wildtyp 1a-H77 Replikon.
* Relativ zum Wildtyp 1b-Con1 Replikon.
† Selektioniert in Zellkultur in Genotyp 1a, aber nicht behandlungsbedingt.
# Selektioniert in Zellkultur in Genotyp 1b, aber nicht behandlungsbedingt.
Bei Genotyp 1a reduzierten die Substitutionen F43L, R155K, A156T und D168A/H/V/Y in HCV NS3 die Empfindlichkeit gegenüber Paritaprevir. Die Substitutionen V36A/M, V55I, Y56H, Q80K oder E357K im Genotyp 1a hatten keinen signifikanten Einfluss (Reduzierung um maximal das 3-Fache) auf die Aktivität von Paritaprevir. Doppelvarianten, einschliesslich der Kombinationen aus V36M, Y56H oder E357K mit R155K oder einer Substitution an D168, reduzierten die Aktivität von Paritaprevir zusätzlich um das 2- bis 3-Fache verglichen mit der Einzelsubstitution R155K oder einer Substitution an D168. Bei Genotyp 1b bewirkten die Substitutionen R155Q, D168H, D168V und Y56H in Kombination mit D168V in HCV NS3 eine Reduzierung der Empfindlichkeit gegenüber Paritaprevir.
Tabelle 8. Resistenz gegenüber Paritaprevir in NS3

§ Relativ zum Wildtyp 1a-H77 Replikon.
* Relativ zum Wildtyp 1b-Con1 Replikon.
† Selektioniert in Zellkultur in Genotyp 1a, aber nicht behandlungsbedingt.
# Selektioniert in Zellkultur in Genotyp 1b, aber nicht behandlungsbedingt.
Auswirkung von zum Studienbeginn vorhandenen HCV-Substitutionen/Polymorphismen auf das Therapieansprechen
Anhand einer gepoolten Analyse von Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion in den klinischen Studien der Phase 2b und 3 unter Behandlung mit Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir mit oder ohne Ribavirin wurde die Assoziation zwischen den zum Studienbeginn vorhandenen Substitutionen/Polymorphismen von NS3/4A, NS5A oder NS5B und dem Behandlungsergebnis mit diesen empfohlenen Therapien untersucht.
Die häufigsten resistenzassoziierten Varianten in den mehr als 500 Genotyp-1a-Baseline-Proben bei dieser Analyse waren M28V (7,4%) in NS5A und S556G (2,9%) in NS5B. Q80K ist zwar ein hoch prävalenter Polymorphismus in NS3 (41,2% der Proben), verleiht aber nur minimale Resistenz gegen Paritaprevir. Resistenzassoziierte Varianten an den Aminosäurepositionen R155 und D168 in NS3 wurden zum Studienbeginn selten beobachtet (bei weniger als 1%). Die häufigsten resistenzassoziierten Varianten in den mehr als 200 Genotyp-1b-Baseline-Proben in dieser Analyse waren Y93H (7,5%) in NS5A und C316N (17,0%) und S556G (15%) in NS5B. In Anbetracht der niedrigen Raten von virologischem Versagen unter den empfohlenen Therapieregimes bei Patienten mit Infektion mit HCV-Genotyp 1a und 1b scheint das Vorhandensein der Baseline-Varianten wenig Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit des Erreichens eines anhaltenden virologischen Ansprechens (SVR) zu haben.
In klinischen Studien
Von den 2'510 mit HCV-Genotyp 1 infizierten Patienten in den klinischen Studien der Phasen 2b und 3, die mit Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir mit oder ohne Ribavirin (8, 12 oder 24 Wochen lang) behandelt wurden, kam es bei insgesamt 74 Patienten (3%) zu einem virologischen Versagen (überwiegend Rezidive, die nach der Behandlung eintraten). In Tabelle 9 sind behandlungsassoziierte Varianten und ihre Prävalenz in diesen Patientengruppen mit virologischem Versagen aufgeführt. Von den 67 mit Genotyp 1a infizierten Patienten wiesen 50 NS3-Varianten auf, 46 wiesen NS5A-Varianten auf, 37 wiesen NS5B-Varianten auf und bei 30 Patienten wurden behandlungsassoziierte Varianten in allen 3 Wirkstoffzielen festgestellt. Bei den 7 mit Genotyp 1b infizierten Patienten wurden behandlungsassoziierte Varianten in NS3 bei 4 Patienten, in NS5A bei 2 Patienten und sowohl in NS3 als auch in NS5A bei 1 Patienten nachgewiesen. Keiner der mit Genotyp 1b infizierten Patienten wies behandlungsassoziierte Varianten in allen 3 Wirkstoffzielen auf.
Tabelle 9. Behandlungsassoziierte Aminosäuresubstitutionen in der gepoolten Analyse von Therapieregimes mit Exviera und Viekirax mit und ohne RBV in klinischen Studien der Phasen 2b und 3 (N=2510)

a Beobachtet in mindestens 2 Patienten mit demselben Subtyp.
b N=66 für das NS5B-Target.
c Substitutionen wurden in Kombination mit anderen behandlungsassoziierten Substitutionen an der NS3-Position R155 oder D168 festgestellt.
d Beobachtet in Kombination bei Genotyp-1b-infizierten Patienten.
e Beobachtet in Kombination bei 6% (4/67) der Patienten.
Hinweis: Die folgenden Varianten wurden in Zellkultur selektiert, waren aber nicht behandlungsassoziiert: NS3-Varianten A156T bei Genotyp 1a und R155Q und D168H bei Genotyp 1b; NS5A-Varianten Y93C/H bei Genotyp 1a und L31F/V oder Y93H in Kombination mit L28M, L31F/V oder P58S bei Genotyp 1b; und NS5B-Varianten Y448H bei Genotyp 1a und M414T und Y448H bei Genotyp 1b.
Persistenz resistenzassoziierter Substitutionen
In Phase-2b-Studien wurde bei Patienten mit Genotyp-1a-Infektion die Persistenz von Aminosäuresubstitutionen in NS3, NS5A und NS5B untersucht, die mit Resistenz gegen Paritaprevir, Ombitasvir bzw. Dasabuvir assoziiert waren. Bei 47 Patienten wurden in Zusammenhang mit der Behandlung mit Paritaprevir die Varianten V36A/M, R155K oder D168V in NS3 festgestellt. Bei 32 Patienten wurden in Zusammenhang mit der Behandlung mit Ombitasvir die Varianten M28T, M28V oder Q30R in NS5A festgestellt. Bei 34 Patienten wurden in Zusammenhang mit der Behandlung mit Dasabuvir die Varianten M414T, G554S, S556G, G558R oder D559G/N in NS5B festgestellt.
Die NS3-Varianten V36A/M und R155K sowie die NS5B-Varianten M414T und S556G waren auch in Woche 48 nach der Behandlung noch nachweisbar, was bei der NS3-Variante D168V und allen anderen NS5B-Varianten nicht der Fall war. Alle behandlungsassoziierten Varianten in NS5A waren auch in Woche 48 nach der Behandlung noch nachweisbar. Aufgrund der hohen SVR-Raten bei Genotyp 1b konnten keine Trends hinsichtlich der Persistenz behandlungsassoziierter Varianten bei diesem Genotyp festgestellt werden.
Die Tatsache, dass kein Virus mit resistenzassoziierter Substitution nachzuweisen war, bedeutet nicht, dass das resistente Virus nicht mehr in klinisch signifikanter Konzentration vorhanden ist. Der klinische Langzeiteinfluss des Auftretens oder der Persistenz eines Virus mit Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen Exviera und Viekirax assoziiert sind, ist unbekannt.
Kreuzresistenz
Bei NS5A-Inhibitoren, NS3/4A-Protease-Inhibitoren und nichtnukleosidischen NS5B-Inhibitoren ist vom Auftreten einer klassenbezogenen Kreuzresistenz auszugehen. Die Auswirkung einer Vorbehandlung mit Dasabuvir, Ombitasvir oder Paritaprevir auf die Wirksamkeit anderer NS5A-Inhibitoren, NS3/4A-Protease-Inhibitoren oder NS5B-Inhibitoren wurde nicht untersucht.
Auswirkungen im Elektrokardiogramm
Die Auswirkung einer Kombination von Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und aktiv kontrollierten (400 mg Moxifloxacin) QT-Studie mit 4-Fach-Crossover bei 60 gesunden Probanden nach Gabe von Exviera, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir untersucht. In der Studie, hatten supratherapeutische Dosen von 500 mg Dasabuvir, 50 mg Ombitasvir, 350 mg Paritaprevir und 150 mg Ritonavir keine klinisch signifikante QT-Verlängerung zur Folge. Mit diesen Dosen werden Konzentrationen erreicht, die ungefähr 6-, 1,8- bzw. 2-mal so hoch sind wie die therapeutischen Konzentrationen von Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Wirksamkeit und Sicherheit von Exviera in Kombination mit Viekirax mit und ohne Ribavirin wurden in sieben randomisierten klinischen Phase-3-Studien (darunter zwei Studien nur mit Patienten mit Zirrhose des Schweregrads Child-Pugh A) bei mehr als 2'300 Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion, Genotyp 1, untersucht (Übersicht in Tabelle 10).
Tabelle 10. Randomisierte, globale, multizentrische Phase-3-Studien mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin (RBV)