Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Kombination aus Exviera und Viekirax wurden bei gesunden Erwachsenen und bei Patienten mit chronischer Hepatitis C untersucht. Tabelle 20 zeigt die mittleren Cmax- und AUC-Werte von 250 mg Exviera zweimal täglich mit 25 mg/150 mg/100 mg Viekirax einmal täglich nach Mehrfachdosierung mit Nahrung bei gesunden Freiwilligen.
Tabelle 20. Geometrischer Mittelwert (CV%) von Cmax und AUC nach Mehrfachdosierung von 250 mg Exviera zweimal täglich und 25 mg/150 mg/100 mg Viekirax einmal täglich mit Nahrung bei gesunden Freiwilligen

AUC24 Werte für Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir; AUC12 für Dasabuvir.
Absorption
Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir wurden nach oraler Gabe mit einer mittleren Tmax von ca. 4 bis 5 Stunden absorbiert. Während sich die Dasabuvir- und Ombitasvir-Expositionen dosisproportional erhöhten, verlief der Anstieg der Paritaprevir- und der Ritonavir-Exposition überproportional zur Dosis. Das pharmakokinetische Fliessgleichgewicht (Steady State) der Kombination ist nach ca. 12-tägiger Dosierung erreicht Die Akkumulation von Dasabuvir und Ombitasvir im Steady State ist minimal und liegt bei Ritonavir und Paritaprevir ungefähr beim 1,5- bis 2-Fachen. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dasabuvir wird auf ca. 70% geschätzt.
Einfluss von Nahrung
Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir sollten mit Nahrung eingenommen werden. In allen klinischen Studien wurden Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir gemeinsam mit Nahrung eingenommen.
Nahrung erhöhte die Exposition (AUC) von Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir um bis zu 30%, 82%, 211% bzw. 49% gegenüber derjenigen bei Nahrungskarenz. Der Anstieg der Exposition war unabhängig von der Art der Mahlzeit (z.B. hoher vs. mittlerer Fettgehalt) oder dem Kaloriengehalt (ca. 600 kcal vs. ca. 1000 kcal) jeweils ähnlich. Zur Maximierung der Absorption sollten Exviera und Viekirax mit Nahrung eingenommen werden, wobei Fett- und Kaloriengehalt unerheblich sind.
Distribution
Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir sind in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion ist die Plasmaproteinbindung nicht massgeblich verändert. Das Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis beim Menschen lag bei 0,7, 0,49, 0,6 und 0,7 für Dasabuvir, Ombitasvir, Ritonavir und Paritaprevir, d.h. sie sind vorzugsweise im Plasmakompartiment des Vollbluts verteilt. Dasabuvir war im Konzentrationsbereich von 0,15 bis 5 µg/ml beim Menschen zu mehr als 99,5% an Plasmaproteine gebunden. Ombitasvir war im Konzentrationsbereich von 0,09 bis 9 µg/ml beim Menschen zu ca. 99,9% an Plasmaproteine gebunden. Paritaprevir war im Konzentrationsbereich von 0,08 bis 8 µg/ml beim Menschen zu ca. 97 bis 98,6% an Plasmaproteine gebunden. Ritonavir war im Konzentrationsbereich von 0,007 bis 22 µg/ml beim Menschen zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden.
Bei Tieren sind die Paritaprevir-Konzentrationen in der Leber signifikant höher als die im Plasma (z.B. Leber:Plasma-Verhältnis von mehr als 300:1 bei der Maus). In-vitro-Daten zufolge ist Paritaprevir ein Substrat der humanen hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und OATP1B3.
Metabolismus
Dasabuvir
Dasabuvir wird vorwiegend von CYP2C8 und in geringerem Mass von CYP3A metabolisiert. Nach Gabe einer Dosis von 400 mg 14C-Dasabuvir beim Menschen war unverändertes Dasabuvir die Hauptkomponente (ca. 60%) der substanzbedingten Radioaktivität im Plasma. Es wurden sieben Metaboliten im Plasma nachgewiesen. Der primäre Plasmametabolit war M1, der 21% der substanzbedingten Radioaktivität (AUC) im Blut ausmachte und in vitro ähnliche Aktivität gegen den Genotyp 1 aufweist wie die Muttersubstanz (nach Korrektur für Plasma-Proteinbindung).
Ombitasvir
Ombitasvir wird über Amidhydrolyse und anschliessenden oxidativen Metabolismus metabolisiert. Nach alleiniger Gabe einer Einzeldosis von 25 mg 14C-Ombitasvir bestanden 8,9% der Gesamtradioaktivität im Humanplasma aus der unveränderten Muttersubstanz; insgesamt wurden im Humanplasma 13 Metaboliten identifiziert. Diese Metaboliten haben voraussichtlich keine antivirale Aktivität oder pharmakologische Aktivität gegenüber anderen Zielen.
Paritaprevir
Paritaprevir wird vorwiegend von CYP3A4 und in geringerem Mass von CYP3A5 metabolisiert. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 200 mg/100 mg 14C-Paritaprevir/Ritonavir beim Menschen war die Muttersubstanz die primäre Komponente und machte ca. 90% der Radioaktivität im Plasma aus. Es wurden mindestens 5 kleinere Metaboliten von Paritaprevir im Blut festgestellt, die etwa 10% der Radioaktivität im Plasma ausmachten. Diese Metaboliten haben voraussichtlich keine antivirale Aktivität.
Ritonavir
Ritonavir wird vorwiegend von CYP3A und in geringerem Mass von CYP2D6 metabolisiert. Nach einer Einzeldosis von 600 mg 14C-Ritonavir in Form einer oralen Lösung beim Menschen war fast die gesamte Plasmaradioaktivität auf unverändertes Ritonavir zurückzuführen.
Elimination
Dasabuvir
Nach Dosierung von Dasabuvir mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Dasabuvir ca. 5,5 bis 6 Stunden. Nach Gabe einer Dosis von 400 mg 14C-Dasabuvir wurden ca. 94,4% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während im Urin nur begrenzte Radioaktivität (ca. 2%) vorhanden war. Unverändertes Dasabuvir machte dabei 26,2% und M1 31,5% der Dosis in den Fäzes und unverändertes Dasabuvir machte 0,03% der Dosis im Urin aus. M1 mit 0,9% der Dosis ist die häufigste Komponente im Urin.
Ombitasvir
Nach Dosierung von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Ombitasvir ca. 21 bis 25 Stunden. Nach Gabe einer Dosis von 25 mg 14C-Ombitasvir wurden ca. 90,2% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während im Urin nur begrenzte Radioaktivität (1,91%) vorhanden war. Unverändertes Ombitasvir machte 87,8% der Dosis in den Fäzes und 0,03% im Urin aus. Mehrere unbekannte kleine Metaboliten waren die Hauptbestandteile im Urin, jedes davon trug weniger als 1% der Dosis bei.
Paritaprevir
Nach Dosierung von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Paritaprevir ca. 5,5 Stunden. Nach Gabe einer Dosis von 200 mg 14C-Paritaprevir mit 100 mg Ritonavir wurden ca. 88% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während im Urin nur begrenzte Radioaktivität (8,8%) vorhanden war. Unverändertes Paritaprevir machte 1,1% der Dosis in den Fäzes und unverändertes Paritaprevir machte 0,05% der Dosis im Urin aus. Insgesamt 87.8% der im Stuhl gemessenen Gesamtradioaktivität entfielen auf unveränderte Muttersubstanz und dessen Hydrolyseprodukt M29. Dies weist darauf hin, dass ein wichtiger Eliminationsweg von Paritaprevir die Ausscheidung der Muttersubstanz über die Galle ist. Der M13 Metabolit von Paritaprevir war die häufigste Komponente im Urin mit 8,6% der Dosis.
Ritonavir
Nach Dosierung von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Ritonavir ca. 4 Stunden. Nach Gabe einer Dosis von 600 mg 14C-Ritonavir in Form einer oralen Lösung wurden 86,4% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während 11,3% der Dosis im Urin ausgeschieden wurden. Unverändertes Ritonavir und der M2 Metabolit waren die primären Komponenten in den Fäzes und im Urin, mit 33,8% respektive 24,0% der Dosis in den Fäzes und 3,5% respektive 6,4% der Dosis im Urin.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei geriatrischen Patienten ist keine Anpassung der Dosis von Exviera und Viekirax erforderlich. In den klinischen Phase-3-Studien waren 8,5% (174/2053) der Patienten mindestens 65 Jahre alt. Zwischen diesen Patienten und jüngeren Probanden wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet. Aus den sonstigen gemeldeten klinischen Erfahrungen lassen sich ausserdem keine Unterschiede hinsichtlich des Therapieansprechens zwischen älteren und jüngeren Patienten ableiten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Geschlecht oder Körpergewicht
Es ist keine Anpassung der Dosis von Exviera und Viekirax nach Geschlecht oder Körpergewicht erforderlich.
Ethnische Zugehörigkeit
Es ist keine Anpassung der Dosis von Exviera und Viekirax nach ethnischer Zugehörigkeit erforderlich. In Probanden asiatischer Abstammung war die Exposition gegenüber Paritaprevir erhöht. Aufgrund limitierter verfügbarer Daten zur Sicherheit in asiatischen Patienten kann keine Dosisempfehlung gegeben werden. Die Therapie bei asiatischen Patienten sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger klinischer Kontrolle und Kontrolle der Laborwerte erfolgen.
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Tierexperimentell wurden hohe Gewebekonzentrationen in der Niere beobachtet. Die Veränderungen der Dasabuvir-, Ombitasvir-, Paritaprevir- und Ritonavir-Exposition bei Patienten mit leichter und mittelstarker Beeinträchtigung der Nierenfunktion werden nicht als klinisch signifikant erachtet. Bei HCV-infizierten Patienten mit leichter und mittelstarker Beeinträchtigung der Nierenfunktion wird keine Anpassungen der Dosis von Exviera und Viekirax empfohlen. Zur Anwendung von Exviera und Viekirax bei Dialysepatienten wurden keine Untersuchungen durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Exviera und Viekirax wurden in Patienten mit starker Beeinträchtigung der Nierenfunktion nicht untersucht und sollten deshalb in dieser Patientengruppe nicht verwendet werden. Zur Anwendung von Exviera bei HCV-infizierten Dialysepatienten wurden keine Untersuchungen durchgeführt.
Die Pharmakokinetik der Kombination aus 25 mg Ombitasvir, 150 mg Paritaprevir und 100 mg Ritonavir mit oder ohne 400 mg Dasabuvir wurde bei Patienten mit leichter (CrCl: 60 bis 89 ml/Min.), mittelstarker (CrCl: 30 bis 59 ml/Min.) und starker (CrCl: 15 bis 29 ml/Min.) Beeinträchtigung der Nierenfunktion untersucht.
Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion waren die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Dasabuvir 5% bis 21% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, während die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Ombitasvir und von Paritaprevir vergleichbar (bis zu 7% niedriger bzw. bis zu 19% höher) und die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Ritonavir 26% bis 42% höher waren.
Bei Patienten mit mittelstarker Beeinträchtigung der Nierenfunktion waren die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Dasabuvir 9% bis 37% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Ombitasvir und der mittlere Cmax-Wert von Paritaprevir waren vergleichbar (bis zu 12% niedriger bzw. weniger als 1% höher) und der mittlere AUC-Wert von Paritaprevir sowie die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Ritonavir waren 33% bzw. 48% bis 80% höher.
Bei Patienten mit starker Beeinträchtigung der Nierenfunktion waren die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Dasabuvir 12% bis 50% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Ombitasvir und der mittlere Cmax-Wert von Paritaprevir waren vergleichbar (bis zu 15% niedriger bzw. weniger als 1% höher) und der mittlere AUC-Wert von Paritaprevir sowie die mittleren Cmax- und AUC-Werte von Ritonavir waren 45% bzw. 66% bis 114% höher.
Beeinträchtigung der Leberfunktion
Tierexperimentell wurden sehr hohe Gewebekonzentrationen in der Leber beobachtet. Die Veränderungen der Dasabuvir-, Ombitasvir-, Paritaprevir- und Ritonavir-Exposition bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh A) werden nicht als klinisch signifikant erachtet. Bei HCV-infizierten Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion wird keine Anpassung der Exviera- oder Viekirax-Dosis empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Exviera mit Viekirax ist kontraindiziert bei HCV-infizierten Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C) (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Pharmakokinetik der Kombination aus 400 mg Dasabuvir mit 25 mg Ombitasvir, 200 mg Paritaprevir und 100 mg Ritonavir wurde bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A), mittelstarker (Child-Pugh B) und starker (Child-Pugh C) Beeinträchtigung der Leberfunktion untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pädiatrie
Die Pharmakokinetik von Exviera mit Viekirax bei pädiatrischen Patienten ist nicht bekannt (siehe «Dosierung/Anwendung»).