Pharmakokinetik

Absorption
Nach der oralen Verabreichung von Kisqali bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder Lymphomen wurden Plasmaspitzen (Cmax) für Ribociclib über einen Zeitraum von 1 und 4 Stunden erzielt (Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration, Tmax). Ribociclib zeigte leichte überproportionale Anstiege der Exposition (Cmax und AUC) für die getestete Dosisspanne (50 bis 1'200 mg). Nach der wiederholten einmal täglich verabreichten oralen Dosierung wurde ein Steady State generell nach 8 Tagen erreicht, und Ribociclib reicherte sich mit einem geometrischen mittleren Akkumulationsverhältnis von 2,51 (Spanne: 0,972 bis 6,40) an.
Auswirkungen von Nahrung
Im Vergleich zum nüchternen Zustand hatte die orale Einnahme einer einzelnen 600 mg-Dosis Kisqali Filmtabletten mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit keine Auswirkung auf die Geschwindigkeit und den Umfang der Absorption von Ribociclib (Cmax GMR: 1,00; 90% KI: 0,898, 1,11; AUCinf GMR: 1,06; 90% KI: 1,01, 1,12).
Distribution
Das Binden von Ribociclib an humane Plasmaproteine in vitro lag bei schätzungsweise 70% und unabhängig von der Konzentration (10 bis 10'000 ng/ml). Ribociclib verteilte sich gleich auf rote Blutzellen und Plasma, mit einem Mittelwert von 1,04 für das in vivo-Blut-zu-Plasma-Verhältnis. Das sichtbare Volumen der Verteilung im Steady State (Vss/F) lag bei 1'090 L, basierend auf der pharmakokinetischen Analyse der Population.
Metabolismus
In vitro- und in vivo-Studien wiesen darauf hin, dass Ribociclib beim Menschen hauptsächlich über CYP3A4 eine extensive hepatische Verstoffwechslung durchläuft. Die klinische Aktivität (Pharmakologie und Sicherheit) von Ribociclib war vorrangig vom Hauptmedikament abhängig, mit vernachlässigbarem Beitrag der zirkulierenden Metaboliten.
Elimination
Die geometrische mittlere effektive Halbwertszeit für Plasma (basierend auf dem Akkumulationsverhältnis) betrug 32,0 Stunden (63% CV) und die sichtbare geometrische mittlere orale Clearance (CL/F) betrug 25,5 L/Std. (66% CV) im Steady State für 600 mg bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung. Die mittels Populations-PK-Analyse geschätzte mittlere CL/F betrug 38,4 l/h (95%-KI: 35,5 bis 41,9) im Steady-State bei 400 mg bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium. Die geometrische mittlere sichtbare terminale Halbwertszeit im Plasma (T1/2) für Ribociclib lag zwischen 29,7 und 54,7 Stunden, und das geometrische mittlere CL/F von Ribociclib lag in den Studien mit gesunden Probanden zwischen 39,9 und 77,5 L/Std. bei 600 mg.
Ribociclib wird überwiegend über den Stuhl eliminiert, wobei nur ein geringer Teil über die Nieren ausgeschieden wird. Bei 6 gesunden männlichen Probanden wurden nach der Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis [14C] Ribociclib 91,7% der gesamten verabreichten radioaktiven Dosis innerhalb von 21 Tagen wiederhergestellt; der Stuhl war der Hauptausscheidungsweg (69,1%), wobei 22,6% der Dosis über den Urin wiederhergestellt wurde.
Linearität/Nicht Linearität
Ribociclib zeigte leichte überproportionale Anstiege der Exposition (Cmax und AUC) für die Dosisspanne von 50 bis 1'200 mg, sowohl nach der Einzeldosis als auch nach wiederholten Dosen. Diese Analyse wird eingeschränkt durch die kleine Probengrösse für die meisten Dosis-Kohorten, wobei der Grossteil der Daten aus der 600 mg-Dosis-Kohorte stammt.
Leberfunktionsstörungen
Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Studie mit Patienten mit einer Leberfunktionsstörung hatte eine leichte Leberfunktionsstörung keine Auswirkung auf die Exposition von Ribociclib nach Gabe einer Einzeldosis (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die mittlere Exposition für Ribociclib erhöhte sich um weniger als das 2-fache bei Patienten mit mittelschwerer (geometrisches Mittel-Verhältnis [GMR]: 1,44 für Cmax; 1,28 für AUCinf) und schwerer (GMR: 1,32 für Cmax; 1,29 für AUCinf) Leberfunktionsstörung. In der Studie zu Brustkrebs im Frühstadium O12301C wurde bei Patientinnen/Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n=9) kein offensichtlicher Anstieg der Ribociclib-Exposition beobachtet.
Nierenfunktionsstörungen
Der Effekt der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde in einer Studie in nicht krebserkrankten Probanden davon 14 Probanden mit normaler Nierenfunktion (absolute glomeruläre Filtrationsrate aGFR ≥90 ml/min), 8 Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung, 6 Probanden mit moderater Nierenfunktionsstörung, 7 Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (aGFR 15 bis <30 ml/min) und 3 Probanden mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (ESRD) (aGFR <15 ml/min) bei einer Ribociclib-Einzeldosis von 400 mg/Tag untersucht. Bei den Probanden mit normaler, leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung und ESRD betrug der geometrische mittlere AUCinf-Wert (geometrisch %CV, n) 4100 ng*hr/ml (53,2%, 14), 6650 ng*hr/ml (36,4%, 8), 7960 ng*hr/ml (45,8%, 6), 10900 ng*hr/ml (38,1%, 7) bzw. 13600 ng*hr/ml (20,9%, 3) und der Cmax-Wert (geometrisch %CV, n) 234 ng/ml (58.5%, 14), 421 ng/ml (31.6%, 8), 419 ng/ml (30.3%, 6), 538 ng/ml (43.3%, 7) bzw. 593 ng/ml (11.3%, 3). Der AUCinf-Wert stieg bei Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung auf das 1,62-Fache, das 1,94-Fache bzw. das 2,67-Fache und der Cmax-Wert stieg auf das 1,80-Fache, das 1,79-Fache bzw. das 2,30-Fache, bezogen auf die Exposition bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Der relative Unterschied bei Probanden mit ESRD wurde aufgrund der geringen Anzahl von Probanden nicht berechnet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Brustkrebs-Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Die Auswirkung der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde auch bei Krebspatienten untersucht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse, die 438 fortgeschrittene Krebspatienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2), 488 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2) und 113 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m²) umfasste, hat eine leichte bzw. mittelschwere Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Exposition von Ribociclib. Darüber hinaus waren in einer Untergruppenanalyse von PK-Daten aus Studien mit fortgeschrittenen Krebspatienten nach oraler Verabreichung von Ribociclib 600 mg als Einzel- oder Mehrfachdosis (MONALEESA-7, CLEE011X2101 und CLEE011X2107) die AUC- und Cmax-Werte von Ribociclib nach einer Einzeldosis oder im Steady-State bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung vergleichbar mit denen von Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dies deutet darauf hin, dass eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung keine klinisch relevante Auswirkung auf die Ribociclib-Exposition hat (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine Subgruppenanalyse der PK-Daten aus der frühen Brustkrebsstudie O12301C weiste ebenfalls auf keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen einer leichten (n=42) oder mittelschweren (n=8) Nierenfunktionsstörung auf die Ribociclib-Exposition im Steady-State nach wiederholter oraler Gabe von Ribociclib 400 mg hin.
Auswirkungen von Alter, Gewicht, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit
Die pharmakokinetischen Populationsanalyse zeigte, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit auf die systemische Exposition von Ribociclib gibt, die eine Dosisanpassung erforderlich machen würden.