Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la 6-mercaptopurine a été étudiée chez les patients pédiatriques.
Absorption
La biodisponibilité de la 6-mercaptopurine, administrée par voie orale, présente une variabilité interindividuelle considérable. Après administration d’une dose de 75 mg/m2 de surface corporelle à sept enfants et adolescents, la biodisponibilité moyenne était de 16 % de la dose administrée avec des disparités de 5 à 37 %.
Après administration par voie orale d’une dose de 6-mercaptopurine de 75 mg/m2 à 14 patients adolescents atteints de leucémie aiguë lymphoblastique, la Cmax moyenne était de 0,89 μM, avec une disparité de 0,29 à 1,82 μM et la Tmax était de 2,2 heures avec une disparité de 0,5 à 4 heures.
La biodisponibilité relative moyenne de la 6-mercaptopurine était environ 26 % moins élevée après une administration avec des aliments par rapport à une administration le matin à jeun. La 6-mercaptopurine n’est pas stable dans le lait en raison de la présence de xanthine oxydase (dégradation de 30 % dans les 30 minutes) (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Distribution
La liaison protéique est de 19 %. Celle-ci n’est toutefois atteinte qu’à de hautes concentrations de 6-mercaptopurine, obtenues après administration IV. Le volume de distribution s’élève à 0,9 l/kg. La 6-mercaptopurine passe à un faible degré dans le liquide céphalo-rachidien.
Les concentrations de 6-mercaptopurine dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) sont faibles ou négligeables après une administration par voie intraveineuse ou orale (LCR: taux plasmatiques de 0,05 à 0,27). Les concentrations dans le LCR sont plus élevées après une administration par voie intrathécale.
Métabolisme
La 6-mercaptopurine est largement métabolisée en métabolites actifs et inactifs par le biais de nombreuses voies comportant plusieurs étapes. En raison du métabolisme complexe, l’inhibition d’une seule enzyme n’explique pas tous les cas de manque d’efficacité et/ou de myélosuppression prononcée. Les enzymes prédominantes responsables du métabolisme de la 6-mercaptopurine ou de ses métabolites sont: l’enzyme polymorphe thiopurine S-méthyltransférase (TPMT), la xanthine oxydase, l’inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) et l’hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (HPRT). D’autres enzymes impliquées dans la formation des métabolites actifs et inactifs sont: la guanosine monophosphate synthétase (GMPS, qui forme les NTG) et l’inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPase). Il existe également plusieurs métabolites inactifs formés par d’autres voies.
Selon certaines données probantes, des polymorphismes dans les gènes codant pour les différents systèmes enzymatiques intervenant dans le métabolisme de la 6-mercaptopurine peuvent prédire les effets indésirables d’un traitement par la 6-mercaptopurine. Par exemple, des sujets présentant un déficit en TPMT développent des concentrations très hautement cytotoxiques de nucléotides de thioguanine (voir «Mises en garde et précautions»).
Élimination
Dans une étude incluant 22 patients adultes, la dégradation totale moyenne de la 6-mercaptopurine et sa demi-vie après une perfusion par voie intraveineuse ont été respectivement de 864 ml/min/m² et de 0,9 heure. La dégradation totale dans les reins rapportée chez 16 de ces patients était de 191 ml/min/m². Seule une fraction d’environ 20 % de la dose a été excrétée dans l’urine sous forme de principe actif non métabolisé après la perfusion par voie intraveineuse. Dans une étude incluant 7 patients pédiatriques, les valeurs de clairance et de demi-vie de la 6-mercaptopurine après perfusion étaient respectivement de 719 (±610) ml/min/m² et de 0,9 (±0,3) heure.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les sujets âgés (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Des études portant sur une pro-drogue de la 6-mercaptopurine n’ont montré aucune différence au niveau de la pharmacocinétique de la 6-mercaptopurine chez les patients urémiques par rapport aux patients transplantés rénaux. Il n’existe que peu d’informations sur les métabolites actifs de la 6mercaptopurine en cas de troubles de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
La 6-mercaptopurine et/ou ses métabolites sont éliminés par hémodialyse, avec environ 45 % des métabolites radioactifs éliminés durant une dialyse de huit heures.
Troubles de la fonction hépatique
Une étude portant sur une pro-drogue de la 6-mercaptopurine a été réalisée dans trois groupes de patients transplantés rénaux: des patients sans pathologie hépatique, des patients souffrant d’une insuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et des patients atteints d’une insuffisance hépatique et d’une cirrhose. L’étude a démontré que l’exposition à la 6-mercaptopurine était 1,6 fois plus élevée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et 6 fois plus élevée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique et d’une cirrhose par rapport aux patients sans pathologie hépatique (voir «Posologie/Mode d’emploi»).