Pharmacocinétique

Absorption
Le principe actif de Valium est absorbé rapidement et totalement au niveau du tube digestif, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 30 à 90 minutes après l'administration par voie orale du médicament.
L'absorption est totale en cas d'injection par voie intramusculaire. La vitesse d'absorption est variable et dépend du site et de la profondeur d'injection.
Dans le cadre d'une utilisation journalière, le taux de diazépam atteint un état d'équilibre dans un délai d'environ 5 jours; le desméthyldiazépam mettant environ deux fois plus de temps à atteindre l'état d'équilibre. Les concentrations moyennes en diazépam à l'état d'équilibre sont environ deux fois plus élevées, en cas d'administration d'une dose quotidienne unique, que les concentrations maximales du principe actif après la première dose.
Au cours de la période de traitement, la demi-vie d'élimination du diazépam peut augmenter de 50 % en raison d'une diminution de la clairance dans le foie. Les rapports sur l'évolution de la concentration plasmatique lors d'un traitement à long terme sont contradictoires. D'une part, une diminution importante des taux de diazépam a été constatée au cours d'un traitement à long terme, probablement en raison d'une auto-induction du métabolisme. D'autre part, il a été montré dans d'autres études qu'aussi bien les concentrations plasmatiques du diazépam que celles de son métabolite desméthyle ne dépendent pas de la durée du traitement.
Distribution
Même si le diazépam se lie fortement aux protéines plasmatiques (98 à 99 %, principalement à l'albumine et, dans une moindre mesure, à l'α1-glycoprotéine acide), il est distribué largement dans les tissus. Après une administration par voie intraveineuse, une phase de distribution prononcée est observée aux concentrations plasmatiques avec une demi-vie de distribution allant jusqu'à 3 heures. Selon les mesures de la concentration plasmatique, le volume de distribution à l'état d'équilibre est en moyenne compris entre 0,88 et 1,1 l/kg. La liaison aux protéines et le volume de distribution du desméthyldiazépam sont comparables à ceux du diazépam.
La forte liaison aux protéines limite l'absorption du diazépam dans le liquide cérébrospinal (LCS) (liquide céphalo-rachidien). Les volumes de liquide cérébrospinal chez l'Homme, après administration d'une dose unique ou de doses multiples sont proches de la concentration plasmatique du principe actif libre. Une accumulation significative de desméthyldiazépam peut se produire dans le LCS après une administration répétée, mais pas de diazépam. Des études menées chez l'Homme et chez l'animal ont montré que le diazépam est rapidement absorbé par les tissus cérébraux et y atteint très rapidement un état d'équilibre, les concentrations d'équilibre dans le cerveau étant supérieures à celles du plasma. Dans l'ensemble, chez les souris mâles, l'évolution temporelle de l'occupation des récepteurs est corrélée à l'évolution temporelle de la somme des concentrations du diazépam et de ses métabolites dans le cerveau.
Métabolisme
Le diazépam est principalement métabolisé en métabolites actifs sur le plan pharmacologique, comme le desméthyldiazépam, une voie de dégradation qui représente 50 à 60 % de la clairance totale du diazépam; la 3-hydroxylation (27 % de la clairance totale du diazépam est lente et n'entraîne que de faibles concentrations plasmatiques des produits d'oxydation témazépam et oxazépam). L'oxazépam et le témazépam sont alors conjugués en glucuronides. Après l'administration de plusieurs doses de diazépam, les rapports des concentrations plasmatiques en desméthyldiazépam/diazépam s'élevaient à 1,1 ± 0,2, en témazépam/diazépam à 0,11 ± 0,05 et en oxazépam/diazépam à 0,09 ± 0,03.
L'oxydation du diazépam est médiée par les isoenzymes du cytochrome P450: la formation du desméthyldiazépam principalement par le CYP2C19 et CYP3A et celle du 3-hydroxydiazépam (témazépam) et oxazépam par le CYP3A. Le CYP2C19 étant polymorphe, il est possible de distinguer les métaboliseurs rapides (EM) des métaboliseurs lents (PM) du diazépam. Pour les PM du diazépam, la clairance du diazépam était significativement plus faible après l'administration d'une dose unique (12 vs 26 ml/min.) et la demi-vie d'élimination était plus longue (88 vs 41 heures) que pour les EM. De plus, les PM présentent, après l'administration d'une dose unique (5 à 10 mg) une clairance plus faible, une ASC plus élevée et une demi-vie d'élimination du desméthyldiazépam plus longue. Il existe des différences ethniques pour ce polymorphisme.
Élimination
La courbe d'élimination du diazépam est biphasique et se compose d'une phase de distribution initiale avec une demi-vie allant jusqu'à 3 heures et d'une phase d'élimination terminale. Les valeurs habituelles de la demi-vie d'élimination pour le diazépam se situent dans la plage allant de 24 à 48 heures et pour le métabolite actif desméthyldiazépam de 40 à 100 heures. La clairance du diazépam va de 20 à 40 ml/min.
Le diazépam est excrété uniquement sous forme inchangée en petites quantités, ce qui indique que le principe actif est presqu'entièrement métabolisé avant d'être excrété. L'oxazépam-glucuronide est le principal métabolite présent dans les urines.
Paramètres pharmacocinétiques des groupes de patients particuliers
Insuffisance hépatique
La disposition du diazépam et du desméthyldiazépam est modifiée en cas de maladie hépatique. Lors d'une d'hépatite virale aiguë, la demi-vie du diazépam est multipliée environ par 2, mais redevient lentement normale une fois le patient rétabli. Chez les patients atteints de cirrhose alcoolique, l'allongement de la demi-vie d'élimination est prononcé (augmentation de 2 à 5 fois). Ces changements sont principalement dus à l'altération du métabolisme hépatique; il se peut également que l'altération de la distribution du médicament due aux modifications de la liaison aux protéines contribue à cet effet. La réduction de la clairance du diazépam et du desméthyldiazépam au cours d'un traitement à long terme augmente l'accumulation de ces deux composés, ce qui est associée à un accroissement de la sédation.
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique, l'élimination du diazépam, mesurée par la clairance du principe actif non lié, était semblable à celle observée chez des volontaires sains. C'est pourquoi, les concentrations à l'état d'équilibre du diazépam non lié quelle que soit la dose journalière administrée chez les patients atteints d'insuffisance rénale ne devraient, en moyenne, pas être différentes de celles des personnes saines. En raison de modifications relatives à la liaison aux protéines plasmatiques et à la distribution tissulaire du diazépam, sa demi-vie d'élimination a été réduite de (valeur moyenne ± écart-type) 92 ± 23 heures chez les témoins à 37 ± 7 heures chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Grossesse
Le diazépam et le desméthyldiazépam traversent facilement la barrière placentaire. Une N-déméthylation du diazépam peut également avoir lieu dans le fœtus. Un traitement à long terme entraîne une accumulation des deux composés dans le fœtus, avec des concentrations élevés dans le cœur, les poumons et le cerveau.
La liaison plasmatique du diazépam diminue pendant la grossesse, en particulier au cours du dernier trimestre, due en partie à la chute de la concentration sérique en albumine. Après l'administration de fortes doses, une exacerbation des effets pharmacologiques peut survenir (voir «Grossesse»).
Patients âgés
La fraction non liée du diazépam est corrélée positivement à l'âge et s'est révélée plus élevée chez les patients âgés que chez les patients jeunes. La capacité du foie à réaliser une N-déméthylation et une 3-hydroxylation du diazépam diminue avec l'âge. La clairance du principe actif non lié diminue ainsi avec l'âge, attribuable à l'allongement de la demi-vie d'élimination de 2 à 4 fois observée chez les personnes âgés, cet effet étant nettement plus prononcé chez les hommes que chez les femmes. C'est pourquoi, le degré d'accumulation du diazépam actif pharmacologiquement et non lié est plus élevé chez les patients âgés recevant plusieurs doses que chez les adultes plus jeunes.
L'élimination du desméthyldiazépam est plus lente chez les hommes âgés, mais pas chez les femmes.
Enfants et adolescents
Au premier jour de vie, les fractions non liées du diazépam et du desméthyldiazépam étaient deux fois plus élevées qu'à la naissance. Par la suite, les taux sont revenus progressivement dans la plage des valeurs de référence à la fin de la première semaine de vie. Ces changements sont comparables à ceux des concentrations en acides gras libres.
Les nouveau-nés et les prématurés métabolisent le diazépam à un rythme plus lent que les enfants plus âgés et les adultes, entraînant ainsi un allongement de la demi-vie (en particulier chez les prématurés), sauf si l'exposition à des médicaments inducteurs a eu lieu avant ou immédiatement après la naissance. La capacité des nouveau-nés à réaliser les processus métaboliques participant à la biotransformation du diazépam, par exemple l'hydroxylation, la déméthylation et la glucuronoconjugaison, est limitée avant le cinquième mois de vie; les enzymes hépatiques développent ensuite une activité similaire, voire supérieure, à celle des adultes.
Le diazépam et son métabolite sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, le lait maternel ne contient que 10 % des concentrations en diazépam dans le sang maternel. Après normalisation du poids corporel, environ 5 % de la dose de la mère sont transmis à l'enfant. Cependant, après l'administration répétée de doses supérieures à 10 mg par jour, les quantités ingérées par le nourrisson sont suffisamment élevées pour être efficaces (voir «Allaitement»).