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Information professionnelle sur Rivotril®:Roche Pharma (Schweiz) AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: clonazepamum.
Excipients:
Rivotril Concentré pour solution injectable (doubles ampoules)
Concentré: acidum aceticum, ethanolum, conserv.: alcohol benzylicus 30 mg pro ml, propylenglycolum.
Diluant: aqua ad iniectabilia.
Rivotril Comprimés
Excip pro compresso cum lactoso.
Rivotril Gouttes orales
Color.: E 133, saccharinum, aromatica, excip. ad solutionem.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Rivotril Concentré pour solution injectable (doubles ampoules)
Concentré (1 ampoule de 1 ml): 1 mg de clonazépam pour 1 ml.
Diluant (1 ampoule de 1 ml): aqua ad iniectabilia.
Rivotril Comprimés, 0,5 mg
Comprimés orange clair sécables, 0,5 mg de clonazépam.
Rivotril Comprimés, 2 mg
Comprimés blancs quadrisécables, 2,0 mg de clonazépam.
Rivotril Gouttes orales
Solution pour voie orale, 2,5 mg/ml de clonazépam (ce qui correspond à 25 gouttes; une goutte contient 0,1 mg de clonazépam).

Indications/Possibilités d’emploi

La plupart des formes cliniques de la maladie épileptique chez le nourrisson et l'enfant, et plus particulièrement les absences typiques et atypiques (syndrome de Lennox-Gastaut), le syndrome de West ainsi que les crises tonico-cloniques généralisées, primaires ou secondaires.
Rivotril i.v. ou i.m. est un produit de choix dans le traitement de toutes les formes de l'état de mal épileptique.
Rivotril peut également être utilisé dans les épilepsies de l'adulte et dans les crises focales.

Posologie/Mode d’emploi

Information générale
La posologie de Rivotril doit être adaptée à chaque cas en fonction de la réaction clinique, de la tolérance et de l'âge du patient.
Les comprimés de Rivotril à 0,5 mg peuvent être partagés en deux pour faciliter le dosage. Les comprimés de Rivotril à 2 mg peuvent être partagés en deux ou en quatre pour faciliter le dosage. Pour diviser le comprimé, il doit être tenu avec la rainure de sécabilité orientée vers le haut tout en appuyant vers le bas.
Avant d'utiliser Rivotril en complément d'un autre traitement antiépileptique, il faut tenir compte d'une majoration possible des effets indésirables.
Posologie usuelle
Afin de parvenir à une adaptation optimale de la posologie, il est recommandé d'avoir recours aux gouttes chez le nourrisson et aux comprimés à 0,5 mg chez l'enfant. Au cours de la phase initiale du traitement, les comprimés sécables à 0,5 mg facilitent l'administration de faibles doses quotidiennes chez l'adulte.
Les premiers effets d'une dose unique de Rivotril administrée par voie orale apparaissent 30 à 60 minutes après la prise et persistent pendant 6 à 8 heures chez l'enfant et 8 à 12 heures chez l'adulte. L'effet d'une dose de Rivotril administrée par voie i.v. est immédiat et dure 2 à 3 heures.
Traitement par voie orale
Il est essentiel, afin d'éviter les effets indésirables initiaux, d'augmenter par paliers successifs la posologie quotidienne (comprimés ou gouttes) pour atteindre la dose d'entretien adaptée à chaque patient.
Les gouttes de Rivotril doivent être prises à la cuillère et peuvent être mélangées à de l'eau, du thé ou du jus de fruits. Il ne faut jamais faire s'écouler les gouttes de Rivotril directement dans la bouche. Après chaque ouverture, contrôler que le compte-gouttes est bien fixé sur le col du flacon.
Nourrissons et enfants jusqu'à 10 ans (ou jusqu'à 30 kg de poids corporel)
La dose initiale est de 0,01 à 0,03 mg/kg/jour, fractionnée en 2 à 3 prises par jour. Cette dose peut être augmentée tous les trois jours de 0,25 à 0,5 mg au maximum, jusqu'à ce qu'une dose d'entretien de 0,05 à 0,1 mg/kg/jour soit atteinte, que les crises soient maîtrisées ou que des effets indésirables excluent toute augmentation supplémentaire.
Chez l'enfant, la dose maximale ne doit pas dépasser 0,2 mg/kg/jour.
Les gouttes de Rivotril doivent être prises à la cuillère et peuvent être mélangées à de l'eau, du thé ou du jus de fruits.
Enfants de plus de 10 ans (ou de plus de 30 kg)
Sur la base de la posologie établie pour l'enfant de moins de 10 ans (voir plus haut) et pour l'adulte (voir plus bas), la posologie initiale recommandée est de 1 à 1,5 mg/jour, fractionnée en trois prises. La dose peut être majorée de 0,25 à 0,5 mg tous les trois jours, jusqu'à ce que la dose d'entretien de 3-6 mg/jour soit atteinte.
Adultes
Il convient que la dose initiale ne dépasse pas 1,5 mg/jour, fractionnée en trois prises. Cette dose peut être augmentée de 0,5 mg tous les trois jours, jusqu'à ce que les crises soient maîtrisées correctement ou que des effets indésirables interdisent toute augmentation supplémentaire. La dose d'entretien doit être déterminée de façon individuelle pour chaque patient, en fonction de ses réactions cliniques. Une dose d'entretien de 4-8 mg par jour est généralement suffisante. Chez l'adulte, la dose thérapeutique maximale est de 20 mg/jour, dose qui ne doit pas être dépassée.
La dose quotidienne initiale doit être fractionnée en trois doses égales. Dans les cas où plusieurs prises inégales sont nécessaires, il convient que la dose la plus élevée soit prise le soir. La dose quotidienne d'entretien doit être atteinte, de préférence, en l'espace d'une à trois semaines de traitement. Lorsque la dose d'entretien a été atteinte, la dose quotidienne peut être prise le soir en une fois.
Traitement par voie parentérale
Instructions spéciales pour la posologie
Le clonazépam, le principe actif, peut en partie être adsorbé sur des poches à perfusion en plastique ou sur des sets de perfusion, en particulier ceux en PVC, ce qui peut entraîner une réduction de la concentration de clonazépam atteignant jusqu'à 50%. Ceci se produit surtout lors du stockage de poches préparées dans un environnement chaud pendant 24 heures ou plus, ou lors de l'emploi de systèmes de tubulure longs ou de vitesses de perfusion lentes. Il faut être prudent lors de perfusion de Rivotril lorsque l'on remplace des poches et sets de perfusion contenant du PVC par des poches et sets de perfusion sans PVC.
Il est recommandé d'éviter les poches et sets de perfusion en PVC lors de la perfusion de Rivotril et d'utiliser des récipients en verre, et en cas d'emploi de poches de perfusion en PVC, de perfuser le mélange immédiatement, en l'espace de 4 heures, à une vitesse de ≥60 ml/heure. La perfusion ne doit pas durer plus de 8 heures.
Le concentré à 1 ml avec 1 mg de principe actif ne peut être utilisé qu'après adjonction de 1 ml de diluant, afin d'éviter toute irritation locale des veines. La seringue pour l'injection contient alors une solution prête à l'emploi de 2 ml avec 1 mg de principe actif (concentration: 0,5 mg/ml). Préparer la solution injectable immédiatement avant l'emploi. L'administration intraveineuse doit être effectuée très lentement dans une veine de diamètre suffisant, sous contrôle permanent de l'EEG, de la respiration et de la pression artérielle (voir «Mises en garde et précautions»). En raison d'un risque de nécrose et de ses conséquences, une injection intra-artérielle doit absolument être évitée.
Injection/perfusion intraveineuses dans le traitement de l'état de mal épileptique
Nourrissons et enfants: injection intraveineuse lente ou administration par perfusion i.v. d'une demi-ampoule (0,5 mg).
Adultes: injection intraveineuse lente ou administration par perfusion i.v. d'une ampoule (1 mg).
Cette dose peut être répétée si nécessaire, éventuellement en perfusion i.v. Généralement, 1-4 mg suffisent pour neutraliser l'état de mal. La vitesse d'injection chez l'adulte ne doit pas dépasser 0,25 à 0,5 mg par minute (0,5 à 1,0 ml de solution diluée par minute). La dose totale injectée ne doit pas dépasser 10 mg (voir «Mises en garde et précautions»).
En perfusion, afin d'éviter tout précipité, Rivotril peut être dilué à raison de 1 ampoule (1 mg) dans au moins 85 ml (soit 3 ampoules dans au moins 250 ml) de l'un des milieux suivants: chlorure de sodium à 0,9%, chlorure de sodium à 0,45% + glucose à 2,5%, glucose à 5%, glucose à 10%. Les mélanges ainsi obtenus sont stables pendant 24 heures à température ambiante.
Rivotril ne doit pas être dilué au bicarbonate de sodium car cela provoque la formation d'un précipité (voir «Remarques particulières, Incompatibilités»).
Injection intramusculaire
Le produit ne doit pas être administré par voie intramusculaire, sauf dans des cas exceptionnels ou lorsque l'administration par voie intraveineuse n'est pas possible (après administration i.m., le tmax est d'environ 3 heures).
Instructions spéciales pour la posologie
Patients âgés
On dispose de données limitées relatives aux études cliniques portant sur le clonazépam chez les patients épileptiques âgés de plus de 65 ans.
Chez les patients âgés, il faut administrer la dose la plus faible possible (voir «Pharmacocinétiques, cinétique pour certains groupes de patients») et l'augmentation de la dose devrait être particulièrement prudente.
Insuffisance rénale
L'innocuité et l'efficacité du clonazépam n'ont pas été étudiées chez les patients insuffisants rénaux; sur la base des critères pharmacocinétiques, aucun ajustement posologique n'est cependant nécessaire chez ces patients (voir aussi «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Insuffisance hépatique
Les patients avec une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par Rivotril (voir «Contre-indications»). Les patients avec une insuffisance hépatique de légère à modérée doivent recevoir la dose la plus faible possible.
Rivotril peut être administré en même temps qu'un ou que plusieurs autres antiépileptiques. Dans de tels cas, la posologie de chaque produit doit être adaptée individuellement, afin que l'on obtienne l'effet optimal.
Comme c'est le cas pour tous les antiépileptiques, il importe que l'administration de Rivotril ne soit pas arrêtée brutalement, et que la posologie soit diminuée par étapes (voir également «Mises en garde et précautions» ainsi que «Effets indésirables»).

Contre-indications

Rivotril ne doit pas être administré en cas de:
·hypersensibilité connue au clonazépam ou à l'un des excipients contenus dans le médicament
·insuffisance respiratoire sévère
·insuffisance hépatique sévère
·dépendance connue à l'égard de médicaments, de stupéfiants et de l'alcool
·myasthénie
Les ampoules de Rivotril contiennent de l'alcool benzylique comme conservateur. Comme des troubles neuropsychologiques et des troubles de plusieurs systèmes organiques, de nature permanente, ont été rapportés en association à l'alcool benzylique, les ampoules de Rivotril ne doivent pas être employées chez le nouveau-né, notamment pas chez le prématuré immature.

Mises en garde et précautions

Mises en garde
Généralités
Au cours d'un traitement par clonazépam, on peut noter une certaine baisse d'efficacité.
On peut observer une augmentation paradoxale de la fréquence des crises convulsives ou l'apparition d'un nouveau type de crises. La posologie doit faire l'objet d'une adaptation individuelle particulièrement minutieuse en cas de traitement concomitant par d'autres médicaments d'action centrale ou des anticonvulsivants (voir également «Interactions»). Le traitement concomitant par valproate et clonazépam peut entraîner un état de petit mal épileptique.
Tout traitement par un anticonvulsivant, notamment par Rivotril, ne doit pas être arrêté brutalement car cela pourrait déclencher un état de mal chez le patient épileptique. Par conséquent, si une réduction de dose ou une interruption du traitement est nécessaire, elle doit avoir lieu de façon graduelle.
Le clonazépam ne doit être utilisé qu'avec la plus grande prudence en cas d'ataxie spinale ou cérébelleuse.
Anexate® (principe actif: flumazénil), antagoniste des benzodiazépines, n'est pas indiqué chez les patients atteints d'épilepsie ayant reçu des benzodiazépines à titre thérapeutique. L'antagonisation de l'effet de benzodiazépines chez ces patients peut déclencher des convulsions.
Insuffisance hépatique
Les benzodiazépines peuvent contribuer à la survenue d'épisodes d'encéphalopathie hépatique chez l'insuffisant hépatique sévère. C'est pourquoi les patients avec une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par clonazépam (voir «Contre-indications»). Des précautions particulières doivent être mises en œuvre lors de l'administration de Rivotril chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Ces patients devraient par conséquent recevoir la dose la plus faible possible.
Nouveau-nés, nourrissons et enfants en bas âge
En raison de leur teneur en alcool benzylique, les ampoules Rivotril ne doivent pas être utilisées chez le nouveau-né, en particulier chez le prématuré. L'alcool benzylique peut provoquer des réactions toxiques et allergiques chez l'enfant de moins de 3 ans.
Chez le nourrisson et l'enfant en bas âge, Rivotril peut en particulier provoquer des réactions d'hypersécrétion salivaire ou bronchique, ce qui doit inciter à surveiller la perméabilité des voies respiratoires.
Dépendance
Le traitement par des benzodiazépines telles que le clonazépam peut déjà entraîner une dépendance psychique et physique à des doses thérapeutique. Ce risque est accru à une posologie élevée, lors d'un traitement à long terme et, en particulier, chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme, de dépendance aux médicaments ou aux drogues, de troubles manifestes de la personnalité ou d'autres affections psychiques graves.
On a signalé des cas d'abus chez des polytoxicomanes. Rivotril doit être utilisé avec extrême prudence chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie (voir aussi «Interactions» et «Surdosage»).
En cas de dépendance physique, des symptômes de sevrage apparaissent si le traitement est interrompu brusquement.
Symptômes de sevrage
Dans le cadre d'un traitement à long terme, un syndrome de sevrage peut apparaître après une longue période d'utilisation, en particulier à une posologie élevée ou si la dose journalière est réduite rapidement ou le traitement interrompu brutalement. La symptomatologie peut se traduire par de l'agitation, des troubles du sommeil et une anxiété, de la diarrhée, des états d'anxiété extrême, une tension, une impatience, des changements d'humeur, une confusion mentale et une irritabilité, qui sont liés à la maladie pour laquelle le patient est traité. Dans les cas graves, le patient peut présenter les symptômes suivants: déréalisation, dépersonnalisation ou hallucinations. Comme le risque de développer un syndrome de sevrage est le plus important quand le traitement est arrêté brutalement, il convient d'éviter de mettre fin au traitement subitement et d'arrêter la prise du produit en diminuant progressivement la dose journalière, même après une utilisation de courte durée.
Prise simultanée d'alcool/de substances exerçant un effet dépresseur sur le SNC
L'utilisation simultanée de Rivotril et d'alcool et/ou de substances exerçant un effet dépresseur central doit être évitée. Une telle utilisation simultanée peut renforcer l'effet clinique de Rivotril, ce qui peut avoir certaines répercussions telles qu'une sédation sévère allant jusqu'au coma ou à la mort, ainsi qu'une dépression cliniquement importante de la fonction respiratoire et/ou cardiovasculaire (voir aussi les rubriques «Interactions» et «Surdosage»).
Antécédents d'alcoolisme, de toxicomanie et d'abus médicamenteux
Des cas d'abus de Rivotril chez des polytoxicomanes ont été signalés. Rivotril ne doit être utilisé qu'avec la plus grande prudence chez les patients présentant des antécédents connus d'alcoolisme, d'abus médicamenteux ou de toxicomanie.
Rivotril ne doit être utilisé qu'avec une prudence particulière en cas d'intoxication aiguë par l'alcool ou par des drogues.
Psychose et dépression
Il est déconseillé d'utiliser les benzodiazépines comme traitement principal d'une affection psychotique.
Les patients qui ont des antécédents de dépression ou de tentatives de suicide doivent être étroitement surveillés.
Réactions psychiatriques et «paradoxales»
On sait que l'utilisation des benzodiazépines peut entraîner des réactions paradoxales telles que l'instabilité psychomotrice, l'agitation, l'irritabilité, l'agressivité, l'anxiété, les idées délirantes, la colère, les cauchemars, les hallucinations, la psychose, un comportement inapproprié́ ainsi que d'autres effets indésirables sur le comportement (voir «Données post-commercialisation»). Si de tels effets se produisent, il faut cesser de prendre le médicament. Les réactions paradoxales sont plus susceptibles de survenir chez les enfants et les adolescents ainsi que chez les patients âges.
La posologie doit faire l'objet d'une adaptation individuelle particulièrement minutieuse dans ces groupes d'âge.
Amnésie
Aux doses thérapeutiques, les benzodiazépines peuvent entraîner une amnésie antérograde, ce risque étant majoré à une posologie élevée. Cette amnésie peut être accompagnée d'un comportement inapproprié.
Apnées du sommeil
En raison d'éventuels effets dépresseurs additifs sur la respiration, l'utilisation de benzodiazépines chez des patients souffrant d'apnées du sommeil est déconseillée. Les apnées du sommeil semblent être plus fréquentes chez les patients épileptiques, c'est pourquoi il faut, compte tenu de la sédation et de la dépression respiratoire induites par les benzodiazépines, tenir compte du rapport entre apnées du sommeil, début des crises convulsives et hypoxie post-critique. Rivotril ne doit donc être utilisé chez les patients épileptiques avec apnées du sommeil que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel.
Maladies des voies respiratoires
Chez les patients avec une maladie préexistante du système respiratoire (p.ex. chez ceux atteints d'une pneumopathie chronique obstructive), la posologie de Rivotril doit être adaptée de manière particulièrement minutieuse au besoin individuel du patient. Cet effet dépresseur peut être plus prononcé en cas d'obstruction des voies respiratoires ou de lésions cérébrales préexistantes, ou encore lorsque d'autres médicaments produisant un tel effet sont administrés de manière concomitante.
Intolérance au lactose
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'une intolérance au galactose (déficit en lactase de Lapp ou malabsorption du glucose et du galactose) ne doivent pas prendre les comprimés.
Porphyrie
Rivotril doit être utilisé avec la prudence chez les patients atteints de porphyrie, car le principe actif pourrait avoir un effet porphyrogène.
Précautions pour l'utilisation
Administration par voie parentérale
Lors de l'administration intraveineuse, une veine de diamètre suffisant doit être choisie et l'injection doit être effectuée très lentement, sous surveillance continue de l'EEG et de la fonction respiratoire et de la pression artérielle (voir aussi «Remarques concernant la manipulation»). Chez l'adulte, la vitesse d'injection ne devrait pas dépasser 0,25 à 0,5 mg (de 0,5 à 1 ml de la solution prête à être injectée) par minute (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»). Une d'injection rapide ou dans une veine de trop petit calibre, augmente le risque de thrombophlébite avec, selon les cas, thrombose subséquente.
Prise par voie orale
Il ne faut jamais faire s'écouler les gouttes de Rivotril directement dans la bouche. Après chaque ouverture, contrôler que le compte-gouttes est bien fixé sur le col du flacon.

Interactions

Rivotril peut être administré en même temps qu'un ou que plusieurs autres antiépileptiques. En cas d'adjonction d'un autre médicament au schéma thérapeutique existant, les réactions cliniques du patient doivent toujours être très soigneusement évaluées car des effets indésirables (sédation, apathie, par exemple) sont plus susceptibles de survenir. Dans de tels cas, la posologie de chaque produit doit être adaptée individuellement, afin que l'on obtienne l'effet optimal recherché.
Interactions pharmacocinétiques
L'administration concomitante d'inducteurs des enzymes hépatiques comme les barbituriques et d'antiépileptiques tels que la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine, la lamotrigine, et dans une faible mesure, le valproate, peut accroître la clairance du clonazépam et diminuer les concentrations plasmatiques de ce dernier dans une proportion pouvant atteindre 38%.
Rivotril peut altérer les concentrations de phénytoïne.
Étant donné la nature bidirectionnelle de l'interaction entre le clonazépam et la phénytoïne, on a constaté que les taux de phénytoïne peuvent demeurer inchangés, augmenter ou baisser, lors de l'administration concomitante de Rivotril, selon la posologie et les facteurs propres au patient. Rivotril n'induit pas lui-même les enzymes responsables de son propre métabolisme. Les enzymes en jeu dans le métabolisme de Rivotril n'ont pas tous été clairement identifiés, mais on sait qu'ils comprennent le CYP3A4. Les inhibiteurs du CYP3A4 (p.ex. le fluconazole) peuvent nuire au métabolisme de Rivotril et entraîner des concentrations et des effets excessifs.
La sertraline (faible inducteur du CYP3A4), la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), deux inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, et l'antiépileptique felbamate (inhibiteur du CYP2C19; inducteur du CYP3A4), n'ont aucun effet sur la pharmacocinétique du clonazépam lorsqu'ils sont administrés de manière concomitante.
Interactions pharmacodynamiques
L'association de Rivotril et d'acide valproïque peut occasionnellement faire apparaître un état de petit mal épileptique.
Une augmentation des effets indésirables, tels que p.ex. la sédation et la dépression cardiorespiratoire, est également possible lorsque Rivotril est utilisé en même temps que des substances exerçant un effet dépresseur central, tout comme lors de la prise simultanée de Rivotril et d'alcool.
La consommation d'alcool doit être évitée par les patients qui reçoivent Rivotril (voir «Mises en garde et précautions»).
D'autres remarques au sujet d'autres substances exerçant un effet dépresseur central, y compris l'alcool, sont par ailleurs mentionnées aux paragraphes «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».
En cas de traitement concomitant avec des médicaments exerçant un effet dépresseur central, la posologie de chaque médicament doit être adaptée pour obtenir l'effet optimal.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Rivotril ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf nécessité absolue. En cas de prescription de Rivotril à une patiente en âge de procréer, celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin immédiatement si une grossesse est envisagée ou suspectée. Il convient de ne pas oublier que la grossesse en tant que telle aussi bien que l'arrêt brutal du traitement peuvent exacerber une épilepsie.
Le clonazépam passe la barrière placentaire.
Des études expérimentales chez l'animal ont montré que Rivotril entraînait des effets indésirables pour le fœtus (fissures palatines, paupières ouvertes à la naissance, fusion des sternèbres et malformation touchant les membres, voir aussi «Données précliniques»); mais aucune étude contrôlée n'a été conduite chez l'être humain.
Selon les études précliniques, il n'est pas exclu que le clonazépam puisse entraîner des malformations congénitales. On dispose d'observations relatives à des malformations et à un retard mental chez des enfants exposés en phase prénatale après un surdosage et une intoxication par benzodiazépines. Des analyses épidémiologiques ont montré que les anticonvulsivants avaient un effet tératogène. Mais il est toutefois difficile, sur la base des rapports épidémiologiques publiés, de déterminer quel principe actif ou quelle association de principes actifs sont responsables des anomalies chez les nouveau-nés. Il est toutefois possible que d'autres facteurs, p.ex. une prédisposition génétique ou l'épilepsie elle-même, jouent un rôle plus important dans l'apparition de malformations congénitales que le traitement médicamenteux.
Au cas où le traitement par Rivotril serait indispensable, il doit être administré à la plus faible dose possible nécessaire au contrôle de la crise comitiale. C'est avant tout important au cours du premier trimestre de la grossesse. Une association avec d'autres anticonvulsivants doit être évitée dans la mesure sur possible.
En cas d'administration de Rivotril en urgence au cours du dernier trimestre de la grossesse ou pendant l'accouchement, il faut s'attendre à des répercussions chez l'enfant à naître (p.ex. troubles du rythme cardiaque) ou chez le nouveau-né (p.ex. légère dépression respiratoire, hypothermie, hypotonie et diminution du réflexe de succion ou «floppy infant syndrom»).
Les enfants de mères ayant pris des benzodiazépines pendant une période prolongée au cours de la grossesse peuvent développer une dépendance physique. Des symptômes de sevrage ont été rapportés chez des nouveau-nés.
Allaitement
Pendant la période d'allaitement, Rivotril ne doit pas être utilisé, car il passe dans le lait maternel. En cas d'indication constituant un cas de force majeure, l'allaitement doit être arrêté.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Rivotril a une forte influence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.
Même en cas d'utilisation correcte, Rivotril peut modifier la capacité de réaction dans une mesure telle que l'aptitude à conduire un véhicule ou à commander une machine s'en trouve sérieusement compromise. Cet effet est accru lors de la consommation simultanée d'alcool. Aussi convient-il de ne pas conduire, de ne pas commander de machines ou de ne pas se livrer à des activités dangereuses pendant toute la durée ou, tout au moins, pendant les premiers jours du traitement. Toute décision à cet égard relève de la compétence du médecin, qui tiendra compte des réactions et de la posologie individuelle (voir sous «Interactions» et «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés concernant Rivotril sont ceux qui sont associés aux classes de systèmes d'organes liées à des affections du système nerveux et affections psychiatriques. À ce jour, l'obnubilation est survenue chez environ 50% des patients et une ataxie chez environ 30% des patients. Des anomalies du comportement ont été observées chez env. 25% des patients. Ces effets indésirables sont généralement transitoires et disparaissent en général spontanément en cours de traitement ou après une réduction du dosage. Il est partiellement possible de les éviter en augmentant lentement la posologie au début du traitement. Si des réactions paradoxales surviennent pendant le traitement par Rivotril, il faut envisager l'arrêt progressif du traitement (voir «Données post-commercialisation»).
Une dépendance et des réactions de sevrage peuvent apparaître (voir «Mises en garde et précautions»).
Aux doses thérapeutiques, les benzodiazépines peuvent entraîner une amnésie antérograde, ce risque étant majoré à une posologie élevée. Cette amnésie peut être accompagnée d'un comportement inapproprié.
Des chutes et des fractures ont été rapportées chez les patients prenant des benzodiazépines. Le risque est accru en cas de prise concomitante de sédatifs (y compris de boissons alcooliques) et chez les patients âgés.
Une dépression respiratoire est possible, en particulier lorsque Rivotril est administré par voie intraveineuse. Cet effet dépresseur peut être plus prononcé en cas d'obstruction des voies respiratoires ou de lésions cérébrales préexistantes, ou encore lorsque d'autres médicaments produisant un tel effet ont été administrés de manière concomitante. La dépression respiratoire peut généralement être évitée grâce à une adaptation minutieuse et individuelle de la posologie.
Des cas de défaillance cardiaque, y compris arrêt cardiaque, ont été rapportés sous Rivotril.
Les effets indésirables ont été classés, dans la mesure du possible, en fonction des fréquences suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10,) occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10000, <1/1000), très rares (<1/10000) et cas isolés (la fréquence ne peut pas être déterminée sur la base des données disponibles).
Les données sont issues d'études cliniques et de l'expérience post-commercialisation.
Affections du système immunitaire
Réactions allergiques, choc anaphylactique dans de très rares cas.
Affections psychiatriques
Labilité affective, troubles de l'humeur, confusion et désorientation ont été observés.
Les patients sous Rivotril peuvent développer une dépression, qui peut cependant être également associée à la maladie de fond.
Les réactions paradoxales suivantes ont été observées: agitation, excitabilité, irritabilité, agressivité, nervosité, hostilité, anxiété, troubles du sommeil, idées délirantes, colère, cauchemars, rêves anormaux, hallucinations, psychoses, hyperactivité, amnésie avec comportement inapproprié et autres troubles du comportement. Ces réactions paradoxales sont plus susceptibles de se produire chez les enfants et les patients âgés.
Dans de rares cas, une modification de la libido et une impuissance peuvent se produire.
Dépendance et réactions de sevrage (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Dans de rares cas, thrombopénie.
Affections du système nerveux
Somnolence et obnubilation. Altérations de la concentration, fatigue, lassitude, somnolence, ralentissement des réactions, hypotonie musculaire, vertiges et ataxie peuvent survenir fréquemment. Des céphalées ont été rapportées dans de rares cas.
Des troubles réversibles tels que démarche et mouvements incertains (ataxie), troubles de la vision (diplopie, nystagmus) ainsi qu'élocution ralentie ou indistincte (dysarthrie) peuvent survenir, en particulier lors de traitement au long cours ainsi qu'à une posologie élevée.
Dans certaines formes d'épilepsie, une augmentation de la fréquence des crises est possible lors de traitement à long terme.
Amnésie antérograde.
Affections oculaires
Il peut se produire une diplopie réversible au cours du traitement de longue durée ou à forte dose.
Fréquent: nystagmus.
Affections cardiaques
Défaillance cardiaque, y compris arrêt cardiaque.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Dépression respiratoire, œdème de Quincke, œdème laryngé, douleurs thoraciques.
Affections gastro-intestinales
Dans de rares cas, nausées et symptômes épigastriques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Dans de rares cas, urticaire, prurit, éruption cutanée, alopécie passagère et modifications pigmentaires.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Hypotonie musculaire, faiblesse musculaire fréquente.
Ces manifestations sont généralement passagères et disparaissent le plus souvent en cours de traitement, spontanément ou après réduction de la posologie. Elles peuvent être en partie évitées si l'on augmente la dose lentement en début de traitement.
Affections du rein et des voies urinaires
Dans de rares cas, incontinence urinaire.
Affections des organes de reproduction et du sein
Dans de rares cas, dysfonction érectile.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Manifestations de sevrage (voir «Mises en garde et précautions»).
Une injection rapide ou dans une veine de diamètre insuffisant augmente le risque de thrombophlébite avec, selon les cas, thrombose subséquente.
Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir en raison de la présence d'alcool benzylique (voir «Mises en garde et précautions»).
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Chutes et fractures.
Enfants et adolescents
Affections endocriniennes
Des cas isolés d'apparition prématurée réversible des caractères sexuels secondaires chez l'enfant (puberté précoce incomplète) ont été rapportés.
Affections psychiatriques
Les réactions paradoxales sont plus susceptibles de survenir chez les enfants (et les personnes âgées).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Chez le nourrisson et le petit enfant, Rivotril peut provoquer des réactions d'hypersécrétion salivaire ou bronchique, ce qui doit inciter à surveiller la perméabilité des voies respiratoires.

Surdosage

Symptômes
Les benzodiazépines provoquent fréquemment une obnubilation, une démarche et des mouvements incertains (ataxie), une élocution ralentie ou indistincte (dysarthrie) et un nystagmus. Un surdosage de Rivotril ne représente que rarement une menace vitale si ce médicament a été pris isolément, mais il peut conduire à une aréflexie, à une apnée, à de l'hypotension, à une dépression cardio-respiratoire et à un coma. Si un coma survient, il ne dure en règle générale que quelques heures mais il peut également être plus long et cyclique, en particulier chez les patients âgés. Une augmentation de la fréquence des crises d'épilepsie peut se produire chez les patients à des concentrations plasmatiques supra-thérapeutiques (voir «Pharmacocinétique, Absorption»). L'effet dépresseur respiratoire des benzodiazépines peut exacerber les affections des voies respiratoires existantes. Il est donc plus grave chez les patients présentant une affection des voies respiratoires.
Les benzodiazépines accentuent les effets d'autres médicaments ayant des effets dépresseurs sur le système nerveux central ainsi que ceux de l'alcool.
Traitement
Surveiller les fonctions vitales du patient et instaurer les mesures de soutien indiquées selon l'état clinique du patient. Un traitement symptomatique des effets cardiorespiratoires ou nerveux centraux peut en particulier s'avérer nécessaire chez les patients.
Il faut prévenir la poursuite de l'absorption avec des méthodes appropriées, p.ex. par un traitement par du charbon activé en l'espace de 1 à 2 heures. Chez les patients obnubilés, une protection des voies respiratoires est absolument requise si du charbon activé est utilisé. Un lavage gastrique peut être envisagé en cas de prise mixte et seulement dans la première heure suivant l'ingestion, mais non en mesure de routine.
En cas de réduction sévère des fonctions biologiques du SNC, l'utilisation de flumazénil (Anexate®), antagoniste des benzodiazépines, peut être envisagée. Celui-ci ne doit être administré que sous une surveillance étroite. En raison de sa courte demi-vie (environ 1 heure), il est nécessaire de continuer de surveiller les patients ayant reçu du flumazénil après disparition de ses effets. Le flumazénil ne doit pas être donné aux patients recevant des médicaments abaissant le seuil épileptogène (p.ex. antidépresseurs tricycliques). Pour de plus amples informations sur l'utilisation correcte de ce médicament, consulter l'information professionnelle du flumazénil (Anexate®).
Mise en garde
Anexate® (principe actif: flumazénil), antagoniste des benzodiazépines, n'est pas indiqué chez les patients atteints d'épilepsie ayant reçu des benzodiazépines à titre thérapeutique. L'antagonisation de l'effet de benzodiazépines chez ces patients peut déclencher des convulsions.

Propriétés/Effets

Code ATC: N03AE01
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Comme toutes les autres benzodiazépines, le clonazépam possède notamment des propriétés sédatives, myorelaxantes, anxiolytiques et surtout anticonvulsivantes.
L'effet central des benzodiazépines est médié par un renforcement de la neurotransmission GABAergique au niveau des synapses inhibitrices. En présence de benzodiazépines, l'affinité des récepteurs GABA pour le neurotransmetteur est accrue par modulation allostérique positive, ce qui entraîne un renforcement de l'effet du GABA libéré sur le flux d'ions chlorures entrant à travers la membrane postsynaptique.
On dispose par ailleurs de données expérimentales chez l'animal qui montrent un effet du clonazépam sur la sérotonine. L'expérimentation animale et des études électro-encéphalographiques chez l'homme ont montré que le clonazépam entraîne une inhibition rapide de nombreux types d'activité paroxystique, par exemple la décharge pointes-ondes en cas d'absences (crises de petit mal), le complexe pointes-ondes lentes, le complexe pointes-ondes généralisé, les pointes (spikes) dans la région temporale ou localisées ailleurs ainsi que des pointes (spikes) et des ondes (waves) irrégulières.
Les anomalies à l'EEG sont inhibées de manière plus régulière que les anomalies focales. Par conséquent, le clonazépam entraîne un effet en cas d'épilepsies généralisées et focales.
Efficacité clinique
Des études cliniques ont été menées sur les formes d'épilepsie suivantes:
Petit mal: études (dont une en double insu) comprenant plus de 400 patients (dont des enfants) au total;
Syndrome de Lennox-Gastaut: études (dont une en double insu) comprenant plus 400 patients au total;
Crises myocloniques: études (dont plusieurs non contrôlées et une étude en double insu avec permutation contre placebo) comprenant environ 100 patients au total;
Crises épileptiques atoniques: une étude en simple insu et plusieurs études ouvertes;
Syndrome de West (spasmes infantiles): >200 observations chez l'enfant;
Etat de mal épileptique (différencié en plusieurs types de crises): environ 600 observations.
Ces études valident l'utilisation du clonazépam dans diverses formes d'épilepsie, telles qu'elles sont mentionnées sous «Indications/Possibilités d'emploi».

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale des comprimés, le principe actif clonazépam est absorbé rapidement et presque entièrement. Dans la plupart des cas, les concentrations sanguines maximales du principe actif sont atteintes 1 à 4 heures après la prise. La demi-vie d'absorption est d'environ 25 minutes. La biodisponibilité absolue est en moyenne d'environ 90% après administration orale et elle varie fortement d'un patient à l'autre.
Les comprimés Rivotril sont bioéquivalents à la solution orale. Considérant le taux d'absorption du clonazépam, celui-ci est légèrement inférieur avec les comprimés.
Les concentrations plasmatiques du clonazépam à l'état d'équilibre sont trois fois plus élevées en cas de prise quotidienne une fois par jour qu'après une dose orale unique; les rapports d'accumulation prévisibles s'élèvent respectivement à 5 et 7 lors d'une prise deux fois par jour et trois fois par jour. Après une prise répétée de 2 mg trois fois par jour, les concentrations plasmatiques quotidiennes du clonazépam à l'état d'équilibre avant la prise suivante ont en moyenne été de 55 ng/ml. Le rapport de la concentration plasmatique sur la dose de clonazépam est linéaire. Les concentrations plasmatiques anticonvulsivantes du clonazépam se situent dans une fourchette cible comprise entre 20 et 70 ng/ml.
La plupart des patients avec des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre supérieures à 100 ng/ml ont développé de fortes réactions toxiques, y compris une augmentation de la fréquence des crises.
Après administration i.m., le tmax est d'environ 3 heures et la biodisponibilité absolue de 93%.
Des irrégularités du profil d'absorption du clonazépam sont occasionnellement observées après administration i.m.
Distribution
Le clonazépam diffuse très rapidement dans différents organes et tissus corporels et est préférentiellement résorbé dans les structures cérébrales.
La demi-vie de distribution est d'environ 0,5 à 1 heure. Le volume moyen de distribution du clonazépam est de l'ordre de 3 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est de 82 à 86%.
Après la prise unique d'une dose orale de 2 mg de Rivotril, l'effet se manifeste en l'espace de 30-60 minutes; il dure 6-8 heures chez l'enfant et 8-12 heures chez l'adulte. Après administration i.v., l'effet est immédiat et dure 2-3 heures.
Métabolisme
Le clonazépam est en majeure partie transformé en 7-aminoclonazépam par réduction et en 7-acétamidoclonazépam par N-acétylation. Par ailleurs, une hydroxylation en C-3 a lieu. Le cytochrome P-450 3A4, enzyme hépatique, est impliqué dans la réduction du groupe nitrile du clonazépam en métabolites pharmacologiquement inactifs ou faiblement actifs.
Les métabolites sont présents dans les urines sous forme de substances libres et conjuguées (glucurono et sulfo-conjugués).
Elimination
La demi-vie moyenne d'élimination est comprise entre 30 et 40 heures et elle est indépendante de la dose. La clearance est de presque 55 ml/min, indépendamment du sexe. Mais les valeurs normalisées en fonction du poids baissaient à mesure qu'augmentait le poids.
50-70% de la dose sont excrétés dans les urines et 10-30% dans les fèces sous forme de métabolites. Habituellement, moins de 2% de la dose administrée sont retrouvés sous forme de clonazépam inchangé dans les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Une insuffisance rénale n'a pas d'incidence sur la pharmacocinétique du clonazépam. Sur la base des critères pharmacocinétiques, un ajustement du dosage n'est généralement pas nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Une surveillance régulière des paramètres individuels de la fonction rénale est cependant requise.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints de cirrhose, la liaison du clonazépam aux protéines plasmatiques diffère significativement de celle observés chez les sujets sains (fraction libre 17,1 ± 1,0% vs 13,9 ± 0,2%).
Bien que l'influence d'une affection hépatique sur la pharmacocinétique du clonazépam n'ait pas été étudiée plus en détail, l'expérience acquise avec une nitrobenzodiazépine très semblable (le nitrazépam) montre que la clairance du clonazépam libre pourrait être réduite en cas de cirrhose du foie.
Patients âgés
La pharmacocinétique du clonazépam à un âge avancé n'a pas été étudiée.
Comme pour d'autres benzodiazépines, l'élimination plasmatique du clonazépam peut être retardée chez les patients âgés ou en cas de troubles de la fonction hépatique. Il faut en tenir compte dans la posologie de Rivotril. Les effets pharmacologiques des benzodiazépines semblent plus prononcés chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes, même à des concentrations plasmatiques similaires de benzodiazépines. Cela pourrait s'expliquer par des changements liés à l'âge dans les interactions entre principe actif et récepteur, dans les mécanismes ayant lieu après la liaison aux récepteurs et dans le fonctionnement des organes.
Patients pédiatriques
Dans l'ensemble, la cinétique d'élimination chez les enfants est similaire à celle observée chez les adultes. Suite à l'administration de doses thérapeutiques chez des enfants (0,03 à 0,11 mg/kg), l'intervalle des concentrations sériques était identique (13 à 72 ng/ml) à celui des concentrations efficaces retrouvées chez les adultes.
Chez les nouveau-nés, l'administration de doses de 0,10 mg/kg a conduit à des concentrations se situant entre 28 et 117 ng/ml à la fin d'une courte perfusion, celles-ci ont chuté 30 minutes plus tard pour se situer entre 18 et 60 ng/ml; elles ont été supportées sans effets indésirables significatifs. Chez les nouveau-nés, les valeurs de la clairance varient selon l'âge post-natal.
Les valeurs de la demi-vie d'élimination retrouvées chez les nouveau-nés sont du même ordre de grandeur que celles rapportées chez les adultes.
Chez les enfants, on a rapporté des valeurs de clairance de 0,42 +/- 0,32 ml/min/kg (enfants de 2 à 18 ans) et de 0,88 +/- 0,4 ml/min/kg (enfants de 7 à 12 ans); ces valeurs baissaient à mesure qu'augmentait le poids corporel. La réalisation d'un régime cétogène chez les enfants n'affecte pas les concentrations de clonazépam.

Données précliniques

Carcinogénicité
Dans une étude d'une durée de 18 mois avec administration à long terme chez le rat, aucune modification histopathologique liée au traitement n'a été retrouvée jusqu'à la dose maximale étudiée de 300 mg/kg/jour.
Mutagénicité
Des études de génotoxicité avec activation métabolique in vitro ou médiée par un organisme hôte n'ont révélé aucun effet génotoxique du clonazépam.
Toxicité de reproduction
Des études sur la fertilité et la capacité générale de reproduction de rats ont montré une diminution du taux de gestation et une augmentation de la mortalité postnatale à des doses de 10 et 100 mg/kg/jour.
Tératogénicité
Aucun effet indésirable sur les mères ou le développement embryo-fœtal n'a été observé chez la souris ou le rat après administration orale de clonazépam pendant l'organogenèse à des doses allant jusqu'à respectivement 20 et 40 mg/kg/jour.
Dans plusieurs études chez le lapin, une faible augmentation non dose-dépendante de malformations similaires (fentes palatines, paupières ouvertes, fusion des sternèbres et défauts de membres) a été observée après des doses de clonazépam allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (voir «Grossesse/Allaitement»).

Remarques particulières

Incompatibilités
Rivotril ne doit pas être dilué au bicarbonate de sodium car cela provoque la formation d'un précipité (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Après ouverture du flacon, les gouttes de Rivotril peuvent encore être conservées 120 jours à température ambiante (15-25 °C).
Remarques particulières concernant le stockage
Rivotril Gouttes orales: ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Rivotril Comprimés: ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.
Rivotril Ampoules: ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
Le concentré à 1 ml avec 1 mg de principe actif ne peut être utilisé qu'après adjonction de 1 ml de diluant, afin d'éviter toute irritation locale des veines. La seringue pour l'injection contient alors une solution prête à l'emploi de 2 ml avec 1 mg de principe actif (concentration: 0,5 mg/ml). Préparer la solution injectable immédiatement avant l'emploi. L'administration intraveineuse doit être effectuée très lentement, sous contrôle permanent de l'EEG, de la respiration et de la pression artérielle.
En perfusion, afin d'éviter tout précipité, Rivotril peut être dilué à raison de 1 ampoule (1 mg) dans au moins 85 ml (soit 3 ampoules dans au moins 250 ml) de l'un des milieux suivants: chlorure de sodium à 0,9%, chlorure de sodium à 0,45% + glucose à 2,5%, glucose à 5%, glucose à 10%. Les mélanges ainsi obtenus sont stables pendant 24 heures à température ambiante.
Le clonazépam, le principe actif, peut être adsorbé sur des plastiques, en particulier sur du PVC. Il est donc recommandé d'utiliser d'autres matériaux. En cas d'utilisation de poches en PVC, le mélange doit être perfusé immédiatement et habituellement en l'espace de 4 heures. La perfusion ne doit pas durer plus de 8 heures (voir «Posologie/Mode d'emploi, Traitement par voie parentérale, Instructions spéciales pour la posologie»).

Numéro d’autorisation

37756 (concentré pour solution injectable), 37757 (comprimés), 37758 (gouttes orales); (Swissmedic).

Présentation

Rivotril Gouttes orales:
Flacon en verre de 10 ml de solution: 1 [B]
Rivotril Comprimés:
Comprimés à 0,5 mg (sécables): 50 [B]
Comprimés à 2,0 mg (quadrisécables): 100 [B]
Rivotril Concentré pour solution injectable (doubles ampoules): 5 [B]
Ampoules de 1 ml de concentré et
ampoules de 1 ml d'eau pour préparations injectables

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, 4153 Reinach.

Mise à jour de l’information

Juillet 2018.

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