CompositionDistraneurin capsules
Principe actif : clomethiazolum
Excipients : sorbitolum, excipiens pro capsula
1 capsule de Distraneurin contient 7 mg de sorbitol.
Distraneurin mixture
Principe actif : clomethiazolum ut clomethiazoli edisilas
Excipients : sorbitolum, aromatica, excipiens ad solutionem pro 5 ml
5 ml de mixture de Distraneurin contiennent 1,75 g de sorbitol.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéDistraneurin capsules : 192 mg de clométhiazole
Distraneurin mixture : 157,5 mg de clométhiazole (correspondant à 250 mg d’édisilate de clométhiazole) dans 5 ml de mixture
Indications/possibilités d’emploiDyssomnies séniles (pas en traitement prolongé).
Confusion sénile liée à de l’excitation et de l’agitation.
Traitement du prédelirium et du delirium tremens ainsi que des symptômes aigus de sevrage dans des conditions d’hospitalisation contrôlées.
Posologie/mode d’emploiLe traitement par Distraneurin a pour objectif de contrôler les symptômes, sans provoquer de sédation excessive.
La dose efficace optimale est déterminée de préférence pour chaque patient, par ajustement de la dose. Cela est particulièrement important vu la variabilité de la biodisponibilité (voir « Pharmacocinétique »).
Comme pour tous les sédatifs, hypnotiques et tranquillisants, la dose choisie doit être aussi faible que possible, et régulièrement contrôlée. Le traitement doit être arrêté aussi vite que possible.
Modalités de prise
Les capsules doivent être avalées entières.
Diluer la solution avec de l’eau ou du jus de fruits avant de la boire.
Après avoir mesuré la dose prescrite à l’aide du gobelet gradué fourni, préparer les dilutions rapidement et les administrer immédiatement.
Étant donné qu’il y a une sorption entre certaines matières plastiques et le principe actif, utiliser uniquement des récipients en verre pour diluer et administrer le médicament.
Dyssomnies séniles
Prendre 10 ml de mixture ou 2 capsules au moment du coucher. Un gobelet gradué (5 ml/10 ml) est joint à l’emballage de la mixture.
Si une somnolence excessive est observée en début de matinée, réduire la dose.
Il existe un risque d’accoutumance ou de dépendance. C’est pourquoi Distraneurin n’est pas recommandé pour un traitement de longue durée.
Confusion sénile liée à de l’excitation et de l’agitation
1 capsule ou 5 ml de mixture 3 fois par jour.
Fixer la dose individuellement en fonction du degré de gravité des symptômes et de l’état du patient.
Symptômes aigus du sevrage alcoolique
Le clométhiazole n’est pas un traitement « spécifique » de l’alcoolisme.
Le traitement doit être systématiquement conduit en milieu hospitalier. A titre exceptionnel, un traitement extrahospitalier peut être mené, en faisant intervenir du personnel spécialement formé. La posologie quotidienne de Distraneurin doit être garantie par une surveillance étroite, par exemple par les services d’aide et de soins à domicile de la commune.
Fixer la dose individuellement, selon l’intensité des symptômes qui apparaissent et l’état du patient. Le patient doit présenter une sédation, mais être encore lucide.
Un patient sous forte sédation doit être surveillé attentivement. Du fait du risque accru d’augmentation de la sécrétion rhino-pharyngienne/bronchique, éviter de laisser le patient couché sur le dos pendant le traitement (voir « Mises en garde et précautions »).
Le schéma thérapeutique suivant est recommandé :
Dose initiale : 2 à 4 capsules. Si nécessaire, cette dose peut être répétée au bout de quelques heures.
1er jour (premières 24 h) : 9–12 capsules réparties sur 3–4 prises.
2e jour : 6–8 capsules réparties sur 3–4 prises.
3e jour : 4–6 capsules réparties sur 3–4 prises.
4e–6e jour : réduction graduelle de la dose.
Un traitement excédant 10 jours n’est pas recommandé. Chaque capsule correspond à environ 5 ml de mixture de Distraneurin. Si on le souhaite, on peut remplacer chaque capsule par de la mixture.
Delirium tremens
Dose initiale : 2–4 capsules. Si l’effet sédatif ne se manifeste pas en l’espace de 1–2 heures, une dose complémentaire de 1–2 capsules peut être administrée jusqu’à ce que le patient s’endorme. Toutefois, ne pas administrer plus de 8 capsules en l’espace de 2 heures. La mixture peut remplacer les capsules (5 ml de mixture correspondent à une capsule environ).
Un patient sous forte sédation doit être surveillé attentivement. Du fait du risque accru d’augmentation de la sécrétion rhino-pharyngienne/bronchique, éviter de laisser le patient couché sur le dos pendant le traitement (voir « Mises en garde et précautions »).
Une fois que les symptômes sont contrôlés, on peut poursuivre le traitement, à condition d’observer les directives données au paragraphe « Symptômes du sevrage alcoolique ». Ensuite, réduire progressivement la dose chaque jour et arrêter le traitement au bout de 9 à 10 jours.
Patients âgés
Une prudence particulière est de mise, car il faut s’attendre à un ralentissement de l’élimination du clométhiazole (voir « Pharmacocinétique »).
Autres populations
Chez les patients japonais, il se peut que les doses de clométhiazole doivent être plus faibles.
Contre-indicationsHypersensibilité au principe actif clométhiazole ou à l’un des excipients, ainsi qu’insuffisance respiratoire aiguë.
Ne pas administrer Distraneurin aux enfants ni aux adolescents.
Mises en garde et précautionsUtiliser Distraneurin avec prudence chez les patients qui présentent un syndrome d’apnées du sommeil ou des perturbations de la fonction respiratoire (par exemple de l’asthme), des maladies bronchiques ou pulmonaires aiguës ou chroniques, car il y a un risque de dépression respiratoire. Chez ces patients, il peut être nécessaire de réduire la dose. Assurer une surveillance continue de la circulation et de la respiration. Avoir à portée de mains un appareil d’aspiration et les instruments nécessaires pour une respiration artificielle.
Un collapsus cardiorespiratoire à issue mortelle a été rapporté dans un cas de Distraneurin associé à des dépresseurs du SNC (voir « Effets indésirables »). Lorsque ces substances sont administrées en même temps, réduire la posologie en conséquence.
Un surdosage de Distraneurin entraîne toujours un risque de dépression respiratoire d’origine centrale et de collapsus circulatoire.
Une hypoxie, provoquée par exemple par une insuffisance cardiaque et/ou respiratoire, peut se manifester par un état confusionnel aigu. Cette hypoxie doit être reconnue et un traitement spécifique de sa cause est indispensable chez les patients concernés. Dans ce cas, éviter d’utiliser des sédatifs/hypnotiques ainsi que Distraneurin.
Les perturbations hépatiques légères liées à l’alcoolisme n’interdisent pas l’administration de Distraneurin. Il convient toutefois de tenir compte de l’augmentation de la biodisponibilité systémique que cela entraîne et du ralentissement de l’élimination des substances.
En revanche, une grande prudence est recommandée chez les patients souffrant de lésions hépatiques graves et d’insuffisance hépatique, notamment parce que la sédation peut masquer la phase initiale d’un coma hépatique.
Pendant le traitement, on a signalé des anomalies de la fonction hépatique, y compris une augmentation des transaminases, et, rarement, un ictère et une hépatite cholestatique.
De même, il faut être prudent chez les patients souffrant d’affections rénales chroniques.
En cas de syndrome de Lennox-Gastaut, une aggravation paradoxale est possible.
La sécrétion rhino-pharyngienne/bronchique peut augmenter lorsque le patient est sous forte sédation et par conséquent incapable de tousser.
Etant donné que Distraneurin peut provoquer une dépendance psychique et/ou physique, il faut être prudent lors de la prescription de Distraneurin à des patients présentant un risque de dépendance ou à des patients dont les antécédents laissent supposer qu’ils pourraient augmenter la dose de leur propre chef.
Un traitement à fortes doses de Distraneurin sur une durée prolongée peut entraîner l’apparition d’une dépendance physique avec des symptômes de sevrage tels que convulsions, tremblements et psychose organique. Ces phénomènes ont essentiellement été observés lors du traitement ambulatoire de personnes alcooliques.
Distraneurin ne doit pas être prescrit à des patients qui continuent à consommer de l’alcool ou qui souffrent de dépendance vis-à-vis de l’alcool. L’association d’alcool et de Distraneurin, particulièrement chez les personnes alcooliques souffrant de cirrhose, peut provoquer une dépression respiratoire mortelle, même si le médicament n’est utilisé que pendant une courte durée.
Lorsque Distraneurin est utilisé comme hypnotique à une dose adéquate, les symptômes de gueule de bois sont rares mais néanmoins possibles.
La prudence est recommandée chez les patients âgés car ceux-ci présentent souvent une augmentation de la biodisponibilité et un ralentissement de l’élimination du clométhiazole.
La mixture de Distraneurin contient de l’alcool en faible quantité (0,13 % vol.). Chaque dose contient jusqu’à 20 mg d’alcool. Chez les patients souffrant d’une maladie hépatique, d’une dépendance à l’alcool, d’épilepsie, d’un traumatisme cérébral ou d’une maladie cérébrale de même que chez les femmes enceintes, la prise du médicament peut nuire à la santé. La mixture de Distraneurin peut modifier ou renforcer les effets d’autres médicaments.
1 ml de mixture de Distraneurin contient 0,35 g de sorbitol. La prise de la dose recommandée de 5 ml contient 1,75 g de sorbitol. La mixture de Distraneurin ne convient pas aux personnes présentant une intolérance congénitale au fructose. La mixture peut avoir des effets légèrement laxatifs.
1 capsule de Distraneurin contient 7 mg de sorbitol. Les capsules de Distraneurin ne conviennent pas aux personnes présentant une intolérance congénitale au fructose.
InteractionsIl existe des indices clairs suggérant une inhibition du métabolisme du clométhiazole par la cimétidine, étant donné que l’administration simultanée des deux substances provoque une augmentation du taux sanguin/plasmatique de clométhiazole. Le mécanisme d’interaction entre le clométhiazole et la cimétidine est mal connu. La cimétidine diminue probablement un grand nombre d’enzymes P450 in vivo. Le clométhiazole subit un important métabolisme (important effet de premier passage) par les iso-enzymes CYP2A6, CYP3A4/5 et, dans une moindre mesure, CYP2B6, CYP1A1 et CYP2C19. La cimétidine inhibe CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et P450 de manière non spécifique, par liaison et/ou formation d’un complexe MI (métabolite intermédiaire).
Le clométhiazole lui-même est un inhibiteur de CYP2A6 et de CYP2E1. Des études cliniques ont permis d‘observer que la clairance plasmatique était trois fois plus lente pour le substrat de CYP2E1 chlorzoxazone. C’est pourquoi une administration simultanée de clométhiazole peut entraîner des modifications de la métabolisation ainsi que des taux plasmatiques des substrats de CYP2E1 cliniquement significatifs appartenant aux groupes des sédatifs, anesthésiques, analgésiques, antidépresseurs, anti-épileptiques et antibiotiques. Il est conseillé de surveiller en permanence les taux plasmatiques et d’adapter la posologie des substrats de CYP2E1 s’il y a lieu.
Les dépresseurs centraux, y compris l’alcool et les benzodiazépines, peuvent potentialiser l’effet de Distraneurin et/ou être eux-mêmes potentialisés par Distraneurin.
Chez un patient, l’association de propranolol et de clométhiazole a provoqué une forte bradycardie.
Chez des personnes alcooliques traitées par clométhiazole, la clairance plasmatique orale de la chlorzoxazone s’est avérée plus faible que chez des sujets sains non traités, 4,0 ± 1,8 l/h contre 12,7 ± 5,6 l/h, indépendamment de l’activité inductrice supposée du CYP2E1 chez les alcooliques.
Lors d’une administration de clométhiazole en association avec de la carbamazépine sous forme de perfusion intraveineuse, la clairance du clométhiazole a augmenté de 30 %, entraînant une réduction de même ampleur de la concentration plasmatique. Cette interaction n’a pas été étudiée pour l’administration orale de clométhiazole. Il se pourrait cependant qu’une administration concomitante de carbamazépine et de clométhiazole par voie orale entraîne une réduction de la biodisponibilité et une augmentation de la clairance.
Des doses accrues de clométhiazole peuvent donc s’avérer nécessaires pour atteindre les effets souhaités lors d’une administration concomitante de carbamazépine ou d’un autre inducteur potentiel.
Grossesse, allaitementIl n’existe pas de données suffisantes concernant l’emploi chez la femme enceinte. Les expérimentations animales concernant l’effet sur la gestation, le développement embryonnaire, le développement fœtal et/ou le développement post-natal ne révèlent aucun effet notable du clométhiazole. Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Ne pas administrer le médicament pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Un cas de lésions néonatales a été observé lors de l’administration concomitante de clométhiazole et de l’antihypertenseur diazoxide à des femmes enceintes. C’est pourquoi cette association doit être évitée.
Le clométhiazole passe dans le lait maternel. Etant donné qu’il n’existe pas d’études concernant l’effet de quantités minimes de sédatifs/hypnotiques et d’anticonvulsivants sur le cerveau de l’enfant, ne pas allaiter pendant le traitement par clométhiazole.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesComme pour tout autre sédatif/hypnotique, les patients traités par Distraneurin doivent s’abstenir de conduire un véhicule à moteur ou d’utiliser des machines. Le risque est accru en cas de consommation simultanée d’alcool.
Effets indésirablesLes fréquences sont définies comme suit
Très fréquent (≥1/10), fréquent (>1/100 à <1/10), peu fréquent (>1/1000 à <1/100), rare (>1/10000 à <1/1000), très rare (<1/10000).
Étant donné que les rapports spontanés ne reflètent pas la fréquence réelle dans le cadre d’études, on a largement renoncé à indiquer une catégorie de fréquence pour les classes d’organes suivantes.
Infections
Suite à une dépression respiratoire et circulatoire rare (voir « Troubles du système nerveux »), des infections des voies respiratoires supérieures et des pneumonies peuvent survenir fréquemment.
Troubles du système immunitaire
Œdème facial, réactions allergiques ou anaphylactiques pouvant aller jusqu’au choc.
Troubles psychiatriques
Des cas d’abus de Distraneurin et de pharmacodépendance ont été rapportés en liaison avec Distraneurin. Ces patients souffrent tous d’une dépendance à l’alcool (voir « Mises en garde et précautions »).
Troubles du système nerveux
Céphalées, palpitations, paresthésies
Troubles oculaires
Conjonctivite
Troubles cardiaques
Arrêt cardiaque, souvent lié à une dépression respiratoire, en particulier lors de la prise de doses élevées et en association avec des médicaments dépresseurs du SNC.
Troubles vasculaires
Chute de tension
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquent : picotements dans le nez et congestion nasale environ 15 à 20 minutes après la prise.
Rhinite et augmentation des sécrétions bronchiques
Troubles gastro-intestinaux
Nausées, vomissements, douleurs abdominales et diarrhées
Troubles hépatiques et biliaires
Anomalies de la fonction hépatique avec taux accrus de transaminases.
Rare : ictère ou hépatite cholestatique
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Exanthème, prurit, urticaire
Rare : éruptions cutanées bulleuses
SurdosageUn surdosage de Distraneurin peut provoquer une perte de connaissance avec un coma profond, s’accompagnant de dépression respiratoire et cardiovasculaire, comparable au surdosage de barbituriques.
Des cas de surdosage mortel de Distraneurin ont été rapportés. Ce risque augmente lorsque Distraneurin est administré en même temps que d’autres dépresseurs du SNC (y compris l’alcool), et particulièrement lorsque la fonction hépatique est gravement perturbée (par exemple chez les personnes alcooliques souffrant d’une cirrhose du foie).
Traitement du surdosage
Maintien de l’ouverture des voies respiratoires, administration d’oxygène (éventuellement contrôle par respiration artificielle) et soutien de la circulation.
Selon les symptômes, il faut s’attendre à une augmentation de la sécrétion dans les voies respiratoires supérieures, une hypotension et une hypothermie. Ces complications requièrent un traitement adéquat.
Il n’existe aucun antidote spécifique du clométhiazole.
En cas d’intoxication par le clométhiazole, une hémoperfusion à l’aide d’une colonne de charbon activé est inefficace.
Propriétés/EffetsCode ATC : N05CM02
Mécanisme d’action/Pharmacodynamique/Efficacité clinique
Le clométhiazole est très proche de la composante thiazole de la molécule de vitamine B1. La mixture contient le principe actif sous la forme d’un sel, l’édisilate, alors que les capsules le contiennent sous la forme de la base 5-(2chloroéthyl)-4-méthylthiazole.
Le clométhiazole est un sédatif/hypnotique et un anticonvulsivant à courte durée d’action. Il inhibe les convulsions déclenchées expérimentalement par diverses substances chimio-convulsives comme le pentylènetétrazole (Metrazol, Leptazol), la bicuculline, l’isoniazide, la picrotoxine et le N-méthyl-DL-aspartate. Le clométhiazole potentialise les effets électrophysiologiques des neurotransmetteurs inhibiteurs GABA et glycine mais il n’affecte pas la réponse inhibitrice à l’acétylcholine et à l’adénosine.
Contrairement aux barbituriques, le clométhiazole n’influence pas l’effet électrophysiologique des acides aminés stimulants.
Une potentialisation du GABA a probablement lieu par l’interaction avec un site de liaison latéral du canal des ions chlorures sur le récepteur GABAA. En outre, le clométhiazole exerce un effet direct sur le canal chlorure. Ces données laissent penser que le clométhiazole possède d’autres mécanismes d’action que les benzodiazépines et les barbituriques.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après administration par voie orale, le clométhiazole est généralement rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale est atteinte en l’espace de 90 minutes après la prise des capsules et en l’espace de 60 minutes après la prise de la mixture.
La biodisponibilité du clométhiazole oral est faible et très variable (chez des adultes sains et des volontaires âgés sains, la biodisponibilité après la prise de 2 capsules est comprise entre 5 et 60% ; la biodisponibilité peut être plus élevée avec des doses plus fortes et lors de la prise de la mixture). Une augmentation considérable de la biodisponibilité a également été constatée chez des patients présentant une grave cirrhose du foie d’origine alcoolique.
Distribution
Le volume de distribution est d’environ 9 l/kg chez les adultes sains et d’environ 13 l/kg chez des volontaires âgés sains.
Métabolisme
Avant d’atteindre la circulation systémique, le clométhiazole est fortement métabolisé dans le foie. Le clométhiazole subit une métabolisation extensive par les iso-enzymes CYP2A6, CYP3A4/5 et, dans une moindre mesure, CYP2B6, CYP1A1 et CYP2C19.
Elimination
La demi-vie du clométhiazole est d’environ 4 heures dans la phase d’élimination chez des volontaires jeunes.
Moins de 1 % de la dose administrée sont éliminés sous forme inchangée dans les urines.
Après perfusion intraveineuse, la clairance plasmatique du clométhiazole est d’environ 2 l/min.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale et hépatique
La demi-vie d’élimination est légèrement raccourcie chez les personnes alcooliques sans affection hépatique, mais fortement prolongée (jusqu’à 9 heures) chez les personnes alcooliques présentant une cirrhose du foie avancée.
Patients âgés
Chez les patients âgés, la demi-vie d’élimination peut être prolongée en raison de l’augmentation du volume de distribution ; elle est d’environ 8 heures. Dans une comparaison avec des volontaires, les patients âgés ont présenté des valeurs de Cmax jusqu’à 5 fois plus élevés que les volontaires plus jeunes du groupe de référence. Les valeurs de l’ASC étaient également plusieurs fois supérieures. La clairance a baissé avec l’âge.
Japonais
Lors d’une administration de clométhiazole sous forme de perfusion intraveineuse à des volontaires japonais, la clairance du clométhiazole diminué d’environ 30 %, ce qui a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique dans la même proportion.
La pharmacocinétique du clométhiazole n’a pas été étudiée après l’administration de Distraneurin à des Japonais.
L’administration de Distraneurin à des Japonais pourrait cependant entraîner une augmentation de la biodisponibilité et une réduction de la clairance. Il en résulte une concentration plasmatique de clométhiazole plus élevée que chez les patients de type caucasien. Par conséquent, il se peut que les patients japonais aient besoin de doses plus faibles de clométhiazole.
Données précliniquesGénotoxicité, cancérogénicité
Dans deux tests effectués in vitro (test d’Ames sur bactéries et test de mutation antérograde sur des cellules du lymphome de souris), les concentrations fortes de clométhiazole ont induit un faible effet mutagène. Cependant, même après l’administration de doses très élevées, deux tests in vivo (test du micronoyau dans la moelle osseuse de souris et test de réparation de l’ADN [UDS] dans le foie du rat) n’ont pas révélé d’effets génotoxiques. Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée.
Toxicité pour la reproduction
L’administration orale et sous-cutanée de clométhiazole à des rats n’a pas eu d’influence négative sur les paramètres de la fertilité.
Des rats ont été traités par une perfusion intraveineuse continue jusqu’à la dose maximale encore tolérée ; les effets observés sur les fœtus (augmentation de la fréquence des pertes préimplantatoires et léger retard d’ossification à toutes les doses étudiées, réduction marginale du poids fœtal avec les doses moyenne et forte) sont en grande partie dus à la toxicité maternelle. Aucun effet négatif n’a été constaté chez les fœtus de lapins. Aucun effet tératogène n’a été observé. Le traitement de rats pendant la dernière phase de la gestation et pendant la lactation n’a pas eu d’effets négatifs sur la progéniture, à l’exception d’une légère influence, due à l’action pharmacodynamique (sédation), sur la survie et le développement pondéral dans les groupes traités par des doses fortes.
Remarques particulièresIncompatibilités
Eviter d’ajouter d’autres médicaments à la mixture.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l’emballage après la mention « EXP ». Durée de conservation de la mixture après ouverture : 120 jours.
Remarques concernant le stockage
Conserver les capsules à une température ne dépassant pas 25°C, dans leur emballage d’origine et hors de portée des enfants.
Conserver la mixture à des températures de 2-8 °C (au réfrigérateur), dans son emballage d’origine (offrant une protection contre la lumière) et hors de portée des enfants. Ne pas congeler la mixture.
Numéro d’autorisation40629, 40632 (Swissmedic)
PrésentationCapsules : flacon de 25 capsules [A]
Mixture : flacon de 300 ml de mixture (avec gobelet gradué). [A]
Titulaire de l’autorisationCHEPLAPHARM Schweiz GmbH, Huebweg 18-20, 4102 Binningen
Mise à jour de l’informationAoût 2017
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