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Information professionnelle sur Isoptin® 80/- retard 120/- RR retard 240:Mylan Pharma GmbH
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Composition

Principe actif: Verapamili hydrochloridum.
Excipients:
Isoptin retard 120: Excipiens pro compresso obducto.
Isoptin 80: Excipiens pro compresso obducto.
Isoptin RR retard 240: colorant: jaune de quinoléine (E 104), indigotine (E 132), Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Isoptin 80: 1 comprimé pelliculé sécable contient 80 mg de Verapamili hydrochloridum.
Isoptin retard 120: 1 comprimé pelliculé contient 120 mg de Verapamili hydrochloridum.
Isoptin RR retard 240: 1 comprimé pelliculé retard sécable contient 240 mg de Verapamili hydrochloridum.

Indications/Possibilités d’emploi

Isoptin 80/Isoptin retard 120
Insuffisance coronarienne chronique, traitement au long cours de l'angine de poitrine, angor vasospastique au repos (syndrome de Prinzmetal), spasmes coronariens, traitement post-infarctus.
Traitement au long cours de la cardiomyopathie hypertrophique.
Tachyarythmies, telles que tachycardie paroxystique supraventriculaire, fibrillation/flutter auriculaire à rythme ventriculaire rapide (sauf en cas de syndrome de Wolff-Parkinson-White; voir «Mises en garde et précautions»).
Isoptin RR retard 240
Hypertension essentielle: la formulation galénique et le dosage permettent d'utiliser cette préparation en monothérapie avec une seule administration par jour.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie optimale doit être déterminée individuellement pour chaque patient. Elle se situe habituellement entre 240 et 480 mg par jour. En principe, la dose journalière ne doit pas excéder 480 mg lors d'un traitement en continu, mais il est possible de l'augmenter temporairement.
Ce médicament doit être pris régulièrement. Les comprimés pelliculés sont à prendre avec un peu de liquide, sans les croquer, de préférence pendant ou immédiatement après les repas.
Isoptin 80
Adultes: (40-)80-160 mg 3 fois par jour.
Enfants: en cas de tachyarythmie, la posologie recommandée est de 5-20 mg 2-3 fois par jour pour les nourrissons et les enfants en bas âge, de ½ comprimé pelliculé d'Isoptin 80 2-3 fois par jour (80-120 mg/jour) pour les enfants plus âgés (jusqu'à 6 ans) et de ½-1½ comprimés pelliculés d'Isoptin 80 2-3 fois par jour (dose journalière maximale: 360 mg) pour les enfants en âge scolaire.
Chez les patients atteints de cirrhose du foie, on recommande une dose journalière initiale de 2 fois ½ comprimé pelliculé d'Isoptin 80. Un demi-comprimé pelliculé d'Isoptin 80 est particulièrement approprié à la détermination des doses thérapeutiques efficaces pour ce groupe de patients.
Isoptin retard 120 mg
Cette forme médicamenteuse simplifie le traitement au long cours chez les patients qui requièrent une dose journalière de 240 mg ou plus.
Adultes: 1 comprimé pelliculé matin et soir à environ 12 heures d'intervalle. Si nécessaire, la dose unitaire peut être portée à 2 comprimés pelliculés et la dose journalière à 4 comprimés pelliculés.
Isoptin RR retard 240 mg
Adultes: posologie usuelle: 1 comprimé pelliculé le matin. Si la baisse tensionnelle s'avère être insuffisante, augmenter la posologie à 1 comprimé pelliculé matin et soir. Dans les cas où une diminution tensionnelle particulièrement lente est indiquée, commencer par ½ comprimé pelliculé.
Les comprimés pelliculés sont sécables afin de permettre un ajustement précis de la posologie individuelle.
La dose journalière maximale est de 2 comprimés pelliculés (480 mg) en traitement en continu. Un dépassement temporaire de cette dose est néanmoins autorisé en cas de nécessité.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.
Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les situations suivantes: choc cardiovasculaire, infarctus compliqué récent (bradycardie, hypotension marquée, insuffisance gauche), troubles graves de la conduction (bloc sino-auriculaire, bloc AV du 2e ou 3e degré), maladie du nœud sinusal (syndrome de bradycardie-tachycardie), insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite à moins de 35% et/ou pression artérielle pulmonaire d'occlusion supérieure à 20 mm Hg (sauf en cas de tachycardie secondaire à supraventriculaire susceptible de répondre au vérapamil).
Fibrillation/flutter auriculaire chez les patients avec un faisceau de conduction accessoire (p.ex. syndrome de Wolff-Parkinson-White, de Lown-Ganong-Levine). Chez ces patients, le traitement par le chlorhydrate de vérapamil est associé à un risque accru de tachyarythmie ventriculaire, y compris de fibrillation ventriculaire.
Utilisation concomitante d'ivabradine (voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Bloc cardiaque/bloc AV du 1er degré/bradycardie/asystolie
La prudence est recommandée dans les cas suivants: troubles légers de la conduction (bloc AV du 1er degré), bradycardie (<50/min), hypotension (<90 mm Hg syst.), fibrillation/flutter auriculaire coexistant avec un syndrome de préexcitation, tel que p.ex. le syndrome de Wolff-Parkinson-White (en ce cas, il y a risque de déclencher une tachycardie ventriculaire). Chez l'insuffisant cardiaque, l'administration de vérapamil doit être précédée d'une digitalisation adéquate.
Le vérapamil influence le nœud AV et le nœud sinusal et prolonge le temps de conduction AV. Il doit être utilisé avec prudence, étant donné que le développement d'un bloc AV de 2e ou de 3e degré (contre-indication) ou d'un bloc de branche monofasciculaire, bifasciculaire ou trifasciculaire exige une interruption transitoire ou permanente du traitement par le chlorhydrate de vérapamil ainsi que l'instauration d'un traitement approprié au besoin.
Le chlorhydrate de vérapamil influence les nœuds AV et sinusal et peut provoquer dans de rares cas un bloc AV du 2e ou de 3e degré, une bradycardie ou, dans des cas extrêmes, une asystolie. Ces cas se produisent avec une probabilité accrue chez les patients atteints d'une maladie rythmique auriculaire (maladie du nœud sinusal, ou encore sick sinus syndrome), observée relativement souvent chez les patients âgés.
Antiarythmiques, bêtabloquants
Renforcement mutuel des effets cardio-vasculaires (bloc AV de degré supérieur, plus forte réduction de la fréquence cardiaque, survenue d'une insuffisance cardiaque, plus forte baisse de tension).
Digoxine
Dans le cas d'une co-administration de vérapamil et de digoxine, il faut réduire la dose de digoxine (voir «Interactions»).
Insuffisance cardiaque
Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée, les effets du vérapamil limitant la fréquence cardiaque peuvent améliorer la résistance à l'effort et les symptômes. Une compensation est nécessaire avant le traitement par Isoptin et le patient doit recevoir un traitement adéquat pendant toute la durée d'utilisation d'Isoptin.
Chez les personnes souffrant d'une coronaropathie, d'arythmie, ou d'hypertension artérielle, des contrôles médicaux réguliers sont nécessaires.
Inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), voir «Interactions»
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, le ralentissement de la biotransformation du vérapamil renforce et prolonge l'effet de ce dernier en fonction de la gravité de l'insuffisance. C'est pourquoi il est important, dans ces cas-là, de commencer le traitement par de faibles doses (p.ex. ½ comprimé pelliculé d'Isoptin 80 2 fois par jour) et d'ajuster la posologie avec précaution.
Affections avec atteinte de la transmission neuromusculaire
La prudence est de rigueur lors de maladies dans lesquelles la transmission neuromusculaire est atteinte (myasthénie grave, syndrome myasthénique de Lambert-Eaton et myopathie de Duchenne avancée).
Insuffisance rénale
Lors d'essais cliniques comparatifs chez des patients insuffisants rénaux au stade terminal, la diminution de la fonction rénale n'a pas influencé la pharmacocinétique du vérapamil. D'après divers rapports de cas d'événements cardiovasculaires et autres, en partie sévères ou potentiellement mortels, il est recommandé d'utiliser le vérapamil avec prudence et sous étroite surveillance chez les patients dont la fonction rénale est diminuée. Le vérapamil ne peut pas être éliminé par hémodialyse.

Interactions

Des études in vitro montrent que le chlorhydrate de vérapamil est métabolisé par les isoenzymes CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C18 du cytochrome P-450. Le chlorhydrate de vérapamil est un inhibiteur de l'enzyme CYP3A4 et de la glycoprotéine P (Pgp).
Des interactions cliniquement significatives entraînant une élévation des concentrations plasmatiques de vérapamil ont été observées avec des inhibiteurs du CYP3A4. Inversement, les inducteurs de l'enzyme CYP3A4 provoquent une diminution de la concentration plasmatique de vérapamil. C'est pourquoi les patients doivent être surveillés afin de détecter toute interaction médicamenteuse potentielle.

Traitement concomitant

Effet possible sur le vérapamil ou le médicament concomitant

Alphabloquants

Prazosine (non commercialisé en Suisse)

Augmentation (~40%) de la Cmax de la prazosine sans effet sur la demi-vie; renforcement de l'effet hypotenseur

Térazosine

Augmentation de l'ASC (~24%) et de la Cmax (~25%) de la térazosine; renforcement de l'effet hypotenseur

Anti-arythmiques

Flécaïnide

Effet minimal sur la clairance plasmatique du flécaïnide (<~10%); pas d'effet sur la clairance plasmatique du vérapamil

Quinidine

Diminution de la clairance orale de la quinidine (~35%)
Un renforcement de la chute de pression sanguine est possible; chez les patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique obstructive, un œdème pulmonaire peut survenir

Anti-arythmiques, inhibiteurs des récepteurs bêta (p.ex. propanolol, métoprolol), anesthésiques par inhalation

Renforcement réciproque des effets cardio-vasculaires, bloc AV de haut grade, forte diminution de la fréquence cardiaque, survenue d'une insuffisance cardiaque, renforcement de l'abaissement de la pression sanguine

Anti-asthmatiques

Théophylline

Diminution de la clairance orale et systémique d'environ 20% (réduction plus limitée chez les fumeurs [11%])

Anti-épileptiques/anticonvulsifs

Carbamazépine

Augmentation de l'ASC de la carbamazépine (~46%) chez les patients atteints d'épilepsie partielle réfractaire
Des augmentations de la concentration de la carbamazépine peuvent provoquer des effets secondaires de la carbamazépine tels que diplopie, céphalées, ataxie ou vertiges

Phénytoïne

Réduction des concentrations plasmatiques de vérapamil; l'effet hypotenseur peut être réduit

Anti-dépresseurs

Imipramine

Augmentation de l'ASC de l'imipramine (~15%) (pas d'effet sur la concentration du métabolite actif désipramine)

Anti-diabétiques

 

Glyburide (non commercialisé en Suisse)

Augmentation de la Cmax (~28%) et de l'ASC (~26%) du glyburide

Anti-infectieux

Clarithromycine

Augmentation possible de la concentration de vérapamil

Érythromycine

Augmentation possible de la concentration de vérapamil

Rifampine

Diminution de l'ASC (~97%), de la Cmax (~94%) et de la biodisponibilité orale (~92%) du vérapamil

Rifampicine

L'effet hypotenseur peut être réduit

Télithromycine

Augmentation possible de la concentration de vérapamil

Antinéoplasiques

Doxorubicine

L'administration concomitante de vérapamil oral et de doxorubicine, chez les patients atteints d'un carcinome du poumon à petites cellules, peut entraîner une augmentation de la demi-vie et de la Cmax de la doxorubicine (environ 104% et 61%). Chez les patients atteints de néoplasies avancées, le vérapamil administré par voie intraveineuse ne modifie pas la pharmacocinétique de la doxorubicine

Anticoagulants

Dabigatran

Isoptin 80 mg
Augmentation de la Cmax (≤180%) et de l'ASC (≤150%) du dabigatran
Le risque d'hémorragie peut être accru et exiger une réduction de la dose de dabigatran conformément à l'information professionnelle
Isoptin 120 mg retard et 240 mg retard

Augmentation de la Cmax (≤90%) et de l'ASC (≤70%) du dabigatran
Le risque d'hémorragie peut être accru et exiger une réduction de la dose de dabigatran conformément à l'information professionnelle

Barbituriques

Phénobarbital

Augmentation de la clairance orale du vérapamil (~5 fois)

Benzodiazépines et autres anxiolytiques

Buspirone

Augmentation de l'ASC et de la Cmax de la buspirone d'environ ~3,4 fois

Midazolam

Augmentation de l'ASC (~3 fois) et de la Cmax (~2 fois) du midazolam

Bêtabloquants

Métoprolol

Augmentation de l'ASC (~32,5%) et de la Cmax (~41%) du métoprolol chez les patients atteints d'angine de poitrine (voir «Mises en garde et précautions»)

Propranolol

Augmentation de l'ASC (~65%) et de la Cmax (~94%) du propranolol chez les patients atteints d'angine de poitrine (voir «Mises en garde et précautions»)

Glycosides cardiaques

Digitoxine

Diminution de la clairance totale (~27%) et de la clairance extra-rénale (~29%) de la digitoxine

Digoxine

Sujets sains: augmentation de la Cmax de la digoxine d'environ 44%, de la C12 de 53%, de la Css d'environ 44% et de l'ASC d'environ 50%; la dose de digoxine doit être réduite

Antagonistes des récepteurs H2

Cimétidine

Augmentation de l'ASC du Rvérapamil (~25%) et du Svérapamil (~40%) avec une diminution correspondante de la clairance du R-vérapamil et Svérapamil

Immunosuppresseurs/immunodépresseurs

Ciclosporine

Augmentation de l'ASC, de la Css, de la Cmax d'environ 45% de la cyclosporine

Sirolimus

Multiplication de l'ASC du sirolimus par environ 2,2; multiplication de l'ASC du Svérapamil par environ 1,5. Un contrôle de la concentration et un ajustement de la dose du sirolimus peuvent être nécessaires

Évérolimus

Augmentation de la concentration d'évérolimus (multiplication de la Cmax par 2,3 et de l'ASC par 3,5); multiplication de la Ctrough du vérapamil par environ 2,3. Un contrôle de la concentration et un ajustement de la dose d'évérolimus peuvent être nécessaires

Tacrolimus

Augmentation possible de la concentration de tacrolimus

Hypolipémiants

Atorvastatine

Augmentation possible de la concentration d'atorvastatine, augmentation de l'ASC du vérapamil de ~43%

Lovastatine (non commercialisée en Suisse)

Une augmentation du taux plasmatique de la lovastatine est possible, l'ASC du vérapamil est augmentée d'environ 63% et sa Cmax d'environ 32%

Inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase (statines)

Augmentation de l'ASC (~2,6 fois) et de la Cmax (~4,6 fois) de la simvastatine
Le traitement par des inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase (p.ex. simvastatine/atorvastatine/lovastatine) chez les patients prenant déjà du vérapamil doit commencer à la dose la plus faible possible, après quoi la dose peut être augmentée progressivement. Lorsqu'on doit administrer du vérapamil à un patient prenant déjà un inhibiteur de l'HMG Co-A réductase, une diminution de la dose de statine doit être envisagée. La posologie de la statine doit être déterminée en fonction de la concentration de cholestérol sérique
La fluvastatine, la pravastatine et la rosuvastatine ne sont pas métabolisées par l'enzyme CYP3A4 et des interactions avec le vérapamil sont donc moins probables

Agonistes du récepteur de la sérotonine

Almotriptan

Augmentation de l'ASC (~20%) de l'almotriptan, augmentation de la Cmax (~24%)

Uricosuriques

Sulfinpyrazone

Augmentation de la clairance orale du vérapamil (~3 fois), diminution de la biodisponibilité (~60%)
L'effet hypotenseur peut être réduit

Autres médicaments cardiaques

Ivabradine

La co-administration d'ivabradine est contre-indiquée à cause des effets bradycardisants supplémentaires (voir «Contre-indications»)

Autres

Jus de pamplemousse

Augmentation de l'ASC du Rvérapamil (~49%) et du Svérapamil (~37%); augmentation de la Cmax du Rvérapamil (~75%) et du Svérapamil (~51%) (la demi-vie d'élimination et la clairance rénale ne sont pas modifiées)
Pendant l'administration d'Isoptin, il convient d'éviter de consommer des aliments et des boissons contenant du pamplemousse. Le pamplemousse peut augmenter la concentration plasmatique du chlorhydrate de vérapamil par inhibition de l'effet de premier passage

Millepertuis

Diminution de l'ASC du Rvérapamil (~78%) et du Svérapamil (~80%) avec diminution correspondante de la Cmax

Lithium

Une neurotoxicité accrue du lithium a été observée lors d'une co-administration de chlorhydrate de vérapamil et de lithium, tandis que les taux sériques de lithium étaient inchangés ou accrus. En association avec la poursuite d'un traitement au long cours avec des doses orales stables de lithium, l'utilisation de chlorhydrate de vérapamil a toutefois aussi causé une réduction du taux sérique de lithium. Les patients utilisant les deux médicaments en même temps doivent être surveillés attentivement

Colchicine

La colchicine est un substrat du CYP3A et de la pompe d'efflux glycoprotéine P (Pgp). Le vérapamil inhibe le CYP3A et la Pgp. Lors d'une administration concomitante de vérapamil et de colchicine, l'inhibition de la Pgp et/ou du CYP3A par le vérapamil peut entraîner une exposition accrue à la colchicine. Augmentation de l'ASC de la colchicine (~2,0 fois) et de sa Cmax (~1,3 fois). La dose de colchicine doit être réduite
Une administration concomitante de vérapamil et de colchicine n'est pas recommandée

Autres interactions médicamenteuses et informations complémentaires

Antihypertenseurs, diurétiques, vasodilatateurs

Renforcement de l'effet anti-hypertenseur

Substances anti-VIH

En raison du potentiel inhibiteur métabolique de quelques anti-VIH, comme le ritonavir, la concentration plasmatique du vérapamil peut être accrue. Il convient d'être prudent ou de réduire la dose de vérapamil

Myorelaxants

Renforcement possible de l'effet par le chlorhydrate de vérapamil; il faut éventuellement réduire la dose de chlorhydrate de vérapamil et/ou la dose du myorelaxant lors d'une utilisation concomitante de ces deux médicaments

Acide acétylsalicylique

Renforcement de la tendance au saignement

Éthanol (alcool)

Ralentissement de la dégradation de l'éthanol et augmentation de la concentration plasmatique d'éthanol et donc renforcement de l'effet de l'alcool par le chlorhydrate de vérapamil

L'administration intraveineuse de bétabloquants doit être évitée pendant le traitement par Isoptin (exception: médecine intensive).

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes pour l'utilisation de ce médicament chez les femmes enceintes.
Le vérapamil franchit la barrière placentaire. La concentration plasmatique mesurée dans la veine ombilicale représente de 20 à 92% de celle du sang maternel.
Chez l'animal, aucun effet tératogène n'a été constaté. Une embryotoxicité est par contre apparue chez le rat exposé à la toxicité maternelle.
Par conséquent, le vérapamil ne doit pas être employé dans les six premiers mois de la grossesse et il ne doit être utilisé au cours du troisième trimestre de la grossesse qu'en cas d'absolue nécessité (voir également «Données précliniques»).
Allaitement
Le vérapamil passe à faibles doses dans le lait maternel (concentration dans le lait environ de 23% de la concentration plasmatique de la mère).
Les données humaines limitées disponibles concernant l'administration orale indiquent que la dose relative de vérapamil absorbée par l'enfant allaité est faible (0,1-1% de la dose orale maternelle) et que l'utilisation du vérapamil pendant l'allaitement peut être possible. En raison du risque d'effets indésirables sévères chez l'enfant allaité, le vérapamil ne doit être administré pendant l'allaitement que si cela s'avère absolument indispensable pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il y a lieu d'être attentif au fait que le patient traité par des médicaments peut être gêné, selon ses réactions individuelles, dans sa capacité de prendre une part active au trafic routier ou d'utiliser des machines.
Ce risque est accru en début de traitement, lors d'augmentations de la dose, lors d'un changement de médicament et en cas de consommation de boissons alcoolisées.

Effets indésirables

Les effets indésirables associés au vérapamil et rapportés spontanément ou observés dans les études cliniques sont décrits ci-dessous. Ils sont listés pour chaque système d'organes en fonction de leur fréquence:
fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000, y compris cas isolés). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient: céphalées, vertiges, troubles gastro-intestinaux (nausées, constipation et douleurs abdominales), bradycardie, tachycardie, palpitations, hypertension, bouffées vasomotrices, œdèmes périphériques et fatigue.
Affections du système immunitaire
Les réactions allergiques suivantes sont occasionnellement apparues: érythème, prurit, urticaire, exanthème maculo-papuleux et érythromélalgie.
Quelques cas isolés d'œdème angioneurotique et de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés.
Chez les malades atteints d'une pneumopathie obstructive chronique, un bronchospasme aigu ou une brusque aggravation d'une hypertension pulmonaire peut se produire lors du traitement par les anticalciques, mais ces cas sont rares.
Affections endocriniennes
Des baisses significatives de la tolérance au glucose sont rares.
Affections du système nerveux
Certains cas de céphalées, nervosité, vertiges, torpeur, fatigue, troubles des sensations tels que des picotements, des engourdissements (parasthésie, neuropathie) et tremblements, rougeurs cutanées, bouffées vasomotrices et sensation de chaleur apparaissent occasionnellement.
Dans des cas isolés, des symptômes extrapyramidaux peuvent apparaître (syndrome de Parkinson, choréoathétose, dystonie), symptômes qui, selon l'expérience acquise, régressent après l'interruption du traitement.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rarement, des sifflements d'oreille (acouphènes) peuvent apparaître.
Vertiges.
Affections cardiaques
Certains effets cardiovasculaires du vérapamil peuvent occasionnellement sortir du cadre thérapeutique, surtout sous doses élevées ou en cas de lésions préexistantes:
Bradyarythmies (telles que bradycardies sinusales, arrêt sinusal avec asystolie, bloc AV du 2e ou de 3e degré ou bradyarythmie en cas de fibrillation auriculaire), hypotension, développement ou aggravation d'une insuffisance cardiaque.
Du fait de la dilatation artériolaire locale, des œdèmes périphériques peuvent apparaître.
Chez les patients munis d'un stimulateur cardiaque, une augmentation du seuil de stimulation et de détection n'est pas exclue sous vérapamil.
Des troubles orthostatiques peuvent éventuellement apparaître.
Dans de rares cas, des symptômes comme des palpitations cardiaques ou un rythme cardiaque accéléré (tachycardie) ont été décrits lors du traitement par le chlorhydrate de vérapamil.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Une détresse respiratoire peut survenir dans des cas isolés.
Affections gastro-intestinales
Fréquemment, du fait du ralentissement du transit intestinal, apparaissent des nausées (rarement des vomissements), des lourdeurs d'estomac ou des constipations allant dans quelques cas isolés jusqu'à l'occlusion intestinale.
Maux de ventre et douleurs abdominales.
Affections hépatobiliaires
D'autre part, une augmentation réversible des transaminases et/ou des phosphatases alcalines, expression probable d'une hépatite allergique, a été signalée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
De très rares cas d'hémorragies sous-cutanées (érythème polymorphe inclus) ou de la muqueuse sous forme de points et de taches (purpura) sont apparus. Des cas isolés de réactions cutanées ressemblant à un coup de soleil (photodermatite), de syndrome de Stevens-Johnson ainsi que de chute de cheveux ont été signalés.
Dans des cas extrêmement rares, un traitement prolongé peut provoquer une gingivite hyperplasique qui régresse après l'interruption du traitement.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très rarement, des myalgies, une faiblesse musculaire ou des arthralgies peuvent se manifester.
Quelques aggravations d'une myasthénie grave, d'un syndrome de Lambert-Eaton et d'une dystrophie musculaire de Duchenne avancée ont été rapportés.
Affections du rein et des voies urinaires
Une insuffisance rénale et/ou une hyperkaliémie peuvent survenir dans des cas isolés.
Affections des organes de reproduction et du sein
Dans quelques cas très rares, une gynécomastie a été observée chez des patients âgés soumis à un traitement de longue durée; cet effet indésirable disparaît à l'arrêt du médicament. Des cas d'élévation du taux de prolactine ainsi que des cas isolés d'écoulement de lait (galactorrhée) ont été décrits.
De rares cas d'impuissance ont été rapportés.
Dans le cadre de la surveillance post-marketing, un cas unique de paralysie (tétraplégie) a été signalé en rapport avec l'administration concomitante de vérapamil et de colchicine. Ce cas pourrait être dû à un passage de la colchicine à travers la barrière hémato-encéphalique suite à une inhibition du CYP3A et de la Pgp par le vérapamil. Une administration concomitante de vérapamil et de colchicine n'est pas recommandée.

Surdosage

Les symptômes de l'intoxication par le vérapamil évoluent en fonction de la quantité de médicament ingérée, du moment où interviennent les mesures de désintoxication et de la capacité fonctionnelle du myocarde (dépendance de l'âge).
Principaux symptômes: chute tensionnelle, parfois jusqu'à des valeurs non mesurables, état de choc, perte de connaissance; bloc AV du 1er ou 2e degré, souvent en tant que phénomène de Wenckebach avec ou sans rythme d'échappement; bloc AV du 3e degré avec dissociation auriculo-ventriculaire complète, rythme d'échappement, asystole; bradycardie sinusale, arrêt sinusal. Des cas de décès suite à un surdosage se sont déjà produits.
Les mesures thérapeutiques sont déterminées par le moment et le mode d'administration ainsi que par les symptômes d'intoxication et leur gravité. Lors d'une intoxication causée par l'ingestion d'une quantité importante de la préparation retard, il faut tenir compte du fait que la libération et l'absorption intestinale du principe actif peuvent durer plus de 48 heures après la prise. Il faut également s'attendre à ce que des restes de comprimés, disséminés le long du tube digestif selon le moment de l'ingestion, forment des agglomérats qui agissent comme des dépôts de principe actif.
Mesures générales: lavage gastrique, même plus de 12 heures après la prise si aucune motilité gastro-intestinale n'est décelable (bruits intestinaux). Si l'on soupçonne une intoxication par Isoptin retard 120 ou Isoptin RR retard 240, il est indiqué d'appliquer différentes mesures d'élimination, telles que vomissements provoqués, aspiration du contenu gastrique et grêlique sous contrôle endoscopique, lavement intestinal, administration de purgatifs, grands lavements.
En outre, les manœuvres usuelles de réanimation appliquées dans les services de soins intensifs sont recommandées, telles que massage cardiaque externe, respiration artificielle, défibrillation ou pose d'un stimulateur cardiaque.
Mesures spécifiques: suppression des effets cardiodépresseurs, de l'hypotension artérielle et de la bradycardie.
Le calcium constitue l'antidote spécifique, p.ex. 10-20 ml d'une solution de gluconate de calcium à 10% (2,25 à 4,5 mmol) par voie intraveineuse; au besoin, répéter cette injection ou administrer la solution en perfusion continue (p.ex. 5 mmol/h).
Mesures supplémentaires: en cas de bloc du 2e ou 3e degré, de bradycardie sinusale ou d'asystole: atropine, isoprénaline, orciprénaline ou pose d'un stimulateur cardiaque.
En cas d'hypotension: dopamine, dobutamine ou noradrénaline.
Si l'insuffisance cardiaque persiste: dopamine, dobutamine; au besoin, nouvelle injection de calcium.

Propriétés/Effets

Code ATC: C08DA01
Mécanisme d'action et pharmacodynamique
L'anticalcique vérapamil inhibe l'influx transmembranaire d'ions calcium dans les cellules du myocarde et des muscles vasculaires. Il diminue directement le besoin en oxygène du myocarde en intervenant dans les processus métaboliques énergétiques des cellules du muscle cardiaque et, indirectement, en réduisant la postcharge.
Le blocage des canaux calciques au niveau du muscle lisse des coronaires se traduit par une amélioration de l'irrigation du myocarde, même dans les régions situées en aval de la sténose, et par la rémission des spasmes coronariens.
Ces propriétés sont à l'origine de l'efficacité anti-ischémique et anti-angineuse d'Isoptin dans toutes les formes de la maladie coronarienne.
L'effet anticalcique cardioprotecteur du vérapamil prévient l'appauvrissement du myocarde en phosphates riches en énergie ainsi que les altérations fonctionnelles et structurelles qui en résultent (nécroses cellulaires).
La diminution du tonus vasculaire prévient l'apparition des spasmes coronariens et abaisse les valeurs tensionnelles anormalement élevées.
Le vérapamil exerce en outre un effet anti-arythmique prononcé, tout particulièrement en cas de tachyarythmie supraventriculaire. Il ralentit la conduction de l'excitation dans le nœud AV et permet ainsi, suivant le type d'arythmie, de rétablir le rythme sinusal et/ou de normaliser le rythme ventriculaire.
L'effet antihypertenseur du vérapamil se base sur une diminution de la résistance vasculaire périphérique – sans accélérer la fréquence cardiaque. Les données de pression artérielle normales ne sont pas influencées de manière significative.

Pharmacocinétique

Le chlorhydrate de vérapamil est un mélange racémique composé à parts égales des énantiomères R et S. Le vérapamil est fortement métabolisé. Le norvérapamil est un des 12 métabolites retrouvés dans les urines. Il est responsable de 10 à 20% des effets pharmacologiques du vérapamil et correspond à 6% de la dose de principe actif éliminée. Les concentrations plasmatiques du norvérapamil et du vérapamil sont similaires à l'état d'équilibre. L'état d'équilibre est atteint en 3 à 5 jours avec des administrations une fois par jour.
Absorption
Le vérapamil (principe actif d'Isoptin) est rapidement et presque complètement résorbé au niveau de l'intestin grêle après son administration par voie orale; le taux de résorption est de 90 à 92%.
Biodisponibilité
La consommation de nourriture n'influence pas l'absorption, mais le jus de pamplemousse accroît la biodisponibilité du vérapamil en inhibant le métabolisme du premier passage.
Après l'administration d'une dose unique, la biodisponibilité est plus élevée chez les patients atteints d'une angine de poitrine ou de fibrillation auriculaire que chez les sujets sains (35% contre 24%).
La biodisponibilité moyenne du principe actif inchangé après l'administration d'une dose unique de vérapamil à libération immédiate ou de vérapamil à libération prolongée est de 22 et de 33% respectivement à cause de l'effet prononcé de premier passage. Lors d'une administration répétée, la biodisponibilité augmente de 1,5 à 2 fois. Cette augmentation est certainement due à une saturation partielle des systèmes enzymatiques du foie. On suppose également que l'administration aiguë de vérapamil entraîne une augmentation passagère du débit sanguin hépatique.
Les pics plasmatiques de vérapamil sont atteints 1 à 2 heures après la prise de vérapamil à libération immédiate et 4 à 5 heures après la prise de vérapamil à libération prolongée. Le pic plasmatique de norvérapamil est atteint environ 1 heure après la prise de vérapamil à libération immédiate et 5 heures après la prise de vérapamil à libération prolongée.
Dans quelques études, un prolongement de la demi-vie d'élimination a été observé lors de l'administration répétée de vérapamil.
Distribution
Le vérapamil est distribué dans tous les tissus du corps. Le volume de distribution se situe entre 1,8 et 6,8 l/kg chez les sujets sains.
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 90%.
Passage dans le placenta: le vérapamil franchit la barrière placentaire. Les taux plasmatiques mesurés dans la veine ombilicale représentent 20-92% de ceux de la mère.
Passage dans le lait maternel: bien que le vérapamil pénètre dans le lait maternel, les concentrations sont trop faibles, aux doses thérapeutiques, pour entraîner un effet pharmacologique notable chez le nourrisson.
Il n'existe pas de corrélation évidente entre l'effet thérapeutique et la concentration plasmatique en cas de maladie coronarienne et d'hypertension artérielle; seul l'intervalle PQ est corrélé au taux plasmatique. La courbe de concentration plasmatique du vérapamil après l'administration de la forme retard est allongée, c'est-à-dire plus plate et plus régulière qu'avec la forme à libération normale; le pic plasmatique n'est atteint que 4 à 6 heures après la prise contre 1 à 2 heures avec la forme à libération rapide.
Métabolisme
Le vérapamil est presque entièrement métabolisé. Les études in vitro sur le métabolisme montrent que le vérapamil est métabolisé par voie des isoenzymes CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CXP2C9 et CYP2C18 du cytochrome P450. Chez les hommes sains, le chlorhydrate de vérapamil administré par voie orale est métabolisé en large mesure dans le foie. Douze métabolites ont été identifiés (la plupart uniquement sous forme de traces). Les principaux métabolites identifiés sont différents dérivés N-désalkylés et Odésalkylés du vérapamil, dont seul le norvérapamil présente une efficacité pharmacologique notable (environ 20% de celle de la substance mère) selon les observations faites au cours d'une étude chez le chien.
Le vérapamil administré par voie orale est fortement métabolisé lors du premier passage et ce presqu'exclusivement dans le foie.
Élimination
Le vérapamil et ses métabolites sont excrétés principalement par voie rénale, dont seulement 3-4% sous forme inchangée; 50% de la dose administrée sont excrétés par les reins en 24 heures, 55-60% en 48 heures et 70% en 5 jours. Jusqu'à 16% sont excrétés dans les fèces.
La clairance totale du vérapamil correspond approximativement au débit sanguin hépatique; elle est d'environ 1 l/h/kg (intervalle: 0,7 à 1,3 l/h/kg).
Après administration intraveineuse ou orale, la demi-vie d'élimination plasmatique du vérapamil inchangé est de 3 à 7 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Aucune modification des paramètres cinétiques n'a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale par rapport aux sujets sains. Le vérapamil et le norvérapamil ne sont pratiquement pas éliminés par hémodialyse.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique, la biodisponibilité du vérapamil est nettement plus élevée et son élimination moins rapide que chez les individus présentant un foie intact.
Patients âgés
L'âge peut influencer la pharmacocinétique du vérapamil chez les patients présentant une hypertension artérielle. La demi-vie d'élimination peut être prolongée chez les patients âgés. Il a été constaté que les effets antihypertenseurs du vérapamil ne dépendent pas de l'âge.
Population pédiatrique
Les données disponibles sur la pharmacocinétique du vérapamil chez l'enfant et l'adolescent sont limitées. Après une administration de vérapamil par voie intraveineuse (chez 7 enfants et adolescents âgés de 7 à 19 ans, âge moyen de 12 ans), la demi-vie moyenne du vérapamil était de 9,17 heures et la clairance moyenne de 30 l/h, tandis qu'elle est d'environ 70 l/h chez un adulte pesant 70 kg. La concentration plasmatique à l'état d'équilibre après l'administration de vérapamil par voie orale semble être légèrement plus basse chez les enfants et les adolescents que chez les adultes.

Données précliniques

Toxicologie sur la reproduction
Aucun signe d'effet tératogène n'a été constaté après l'administration per os de vérapamil à des lapins (5 et 15 mg/kg PC) et à des rats (15-60 mg/kg PC). Chez le rat, un effet embryotoxique (taux d'absorption supérieur à la normale) n'a été observé qu'avec une dose journalière de niveau maternotoxique de 60 mg/kg PC au total.
Potentiel mutagène et cancérigène
Des études in vitro et in vivo n'ont pas démontré d'effet mutagène associé au vérapamil.
Une étude au long cours chez le rat n'a pas démontré de potentiel cancérigène pour le vérapamil.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Bien refermer la boîte après l'emploi. Conserver à l'abri de la lumière et de l'humidité, à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

40783, 53374, 46364 (Swissmedic).

Présentation

Isoptin 80, comprimés pelliculés 50 (sécables) (B)
Isoptin retard 120, comprimés pelliculés 20 (B)
Isoptin retard 120, comprimés pelliculés 50 (B)
Isoptin retard 120, comprimés pelliculés 100 (B)
Isoptin RR retard 240, comprimés pelliculés 30 (B)
Isoptin RR retard 240, comprimés pelliculés 100 (B)

Titulaire de l’autorisation

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Mise à jour de l’information

Décembre 2015.

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