Composition

Principes actifs
Terlipressini diacetas pentahydricum.
Excipients
Poudre: mannitolum (E 421), acidum hydrochloridum dilutum.
Solvant: natrii chloridum (corresp. natrium 17,7 mg/5 ml), acidum hydrochloridum dilutum, aqua ad iniectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour solution injectable (par voie i.v.).
Flacon perforable avec la poudre: terlipressini diacetas pentahydricum 1 mg corresp. terlipressinum 0,86 mg.
Flacon perforable avec le solvant: natrii chloridi solutio 9 g/l, 5 ml.
La concentration de la solution reconstituée est de 0,2 mg/ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement aigu de varices œsophagiennes hémorragiques.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Adultes
Patients dont le poids corporel est > 50 kg: 1 à 2 mg de Glypressine par voie i.v. toutes les 4 à 6 heures.
Patients dont le poids corporel est < 50 kg: 1 mg de Glypressine par voie i.v. toutes les 4 à 6 heures,
La posologie quotidienne maximale est de 12 mg (2 mg/4 h) pendant 36 heures au maximum, ensuite elle est de 6 mg. Lors du traitement, des contrôles continus de la pression artérielle et de l'ECG sont nécessaires (voir "Mises en garde et précautions" ).
Durée du traitement
Le traitement peut être maintenu jusqu'à l'obtention d'une compensation mais n'excédera pas 5 jours.
Mode d'administration
Administration par voie intraveineuse. Pratiquer l'injection en bolus dans la veine basilique et non dans une veine du dos de la main.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
Il n'existe aucune donnée spécifique concernant la sécurité et l'efficacité de la terlipressine chez les patients ≥65 ans. Des recommandations posologiques particulières ne sont donc pas possibles.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de la terlipressine chez les enfants et les adolescents n'ont pas fait l'objet d'études. Aucune recommandation posologique ne peut donc être fournie.
Diminution de la fonction rénale
La terlipressine n'a pas fait l'objet d'études spécifiques chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique. Aucune recommandation posologique ne peut donc être fournie.

Contre-indications

-Insuffisance coronaire, en particulier évènements cardiovasculaires ischémiques actuels ou récents (lors des 3 derniers mois);
-Grossesse;
-Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

L'effet antidiurétique de Glypressine peut entraîner une hyponatrémie si l'équilibre hydrique n'est pas suffisamment contrôlé et, le cas échéant, corrigé.
Suivi au cours du traitement
Glypressine ne peut être utilisé que sous contrôle continu de la fonction cardiovasculaire, et des mesures médicales intensives doivent être disponibles.
Durant le traitement, un suivi régulier de la pression artérielle, de l'ECG ou de la fréquence cardiaque, de la saturation en oxygène, des taux de sodium et de potassium et des apports liquidiens est nécessaire.
Allongement de l'intervalle QT
Plusieurs cas d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, ont été rapportés lors de l'utilisation de la terlipressine. Dans la majorité des cas, les patients concernés présentaient des facteurs prédisposants, tels que préexistence d'un allongement de l'intervalle QT, troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie) ou comédications par des médicaments qui allongent l'intervalle QT (tels que les antiarythmiques de classe IA ou III, les antifongiques azolés, l'érythromycine ou les antidépresseurs tricycliques; voir "Interactions" ). La terlipressine ne doit donc être utilisée qu'avec la plus grande prudence et sous surveillance ECG chez les patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, des troubles électrolytiques ou en cas de comédications avec les médicaments susmentionnés.
Patients en choc septique
La terlipressine ne doit pas être utilisée chez les patients sous choc septique qui présentent un débit cardiaque diminué.
Nécroses cutanées
Suite à la mise sur le marché, plusieurs cas d'ischémie cutanée allant jusqu'à la nécrose cutanée dans des zones cutanées sans lien avec le site d'injection ont été rapportés sous terlipressine. Les patients atteints de diabète ou d'obésité semblent présenter un risque accru de développer ces réactions. C'est pourquoi la terlipressine doit être utilisée avec la plus grande prudence chez ces patients.
Pour prévenir toute nécrose cutanée au site d'injection lui-même, l'injection doit être administrée par voie intraveineuse stricte.
Maladies exigeant une prudence particulière
Une prudence particulière et une surveillance intensive s'imposent dans les situations suivantes:
chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (comme une coronaropathie ou une artériosclérose avancée), car une ischémie peut se produire sous terlipressine
en cas d'insuffisance cardiaque
en cas d'arythmies
en cas d'hypertension artérielle
chez les patients atteints de maladies pulmonaires, car le terlipressine peut entraîner une congestion pulmonaire
en cas d'insuffisance rénale
chez les patients présentant des convulsions épileptiformes
Patients âgés et enfants
L'expérience clinique n'étant pas suffisante, Glypressine ne doit être utilisé qu'avec une prudence particulière chez les enfants et les patients âgés.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .

Interactions

La terlipressine peut provoquer un allongement de l'intervalle QT et des torsades de pointes (voir "Mises en garde et précautions" ). La terlipressine ne doit être utilisée qu'avec la plus grande prudence en cas d'utilisation concomitante de médicaments qui peuvent également allonger l'intervalle QT (tels que les antiarythmiques de classe IA ou III, les antifongiques azolés, l'érythromycine, les antidépresseurs tricycliques ou certains antihistaminiques).
Pour la même raison, la prudence est également de mise en cas d'utilisation concomitante de médicaments qui peuvent entraîner une hypokaliémie et/ou une hypomagnésémie (p.ex. les diurétiques).
La terlipressine augmente l'effet hypotenseur de bêtabloquants non sélectifs sur la veine porte.
La prise concomitante de médicaments dont on sait qu'ils provoquent une bradycardie (p.ex. propofol, sufentanil) peut abaisser la fréquence et le débit cardiaques. Ces effets surviennent en raison de l'inhibition réflexogène de l'activité cardiaque par l'intermédiaire du nerf vague suite à l'élévation de la pression artérielle.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Des études d'expérimentation animale chez les lapins et les cobayes ont mis en évidence des effets toxiques (voir "Données précliniques" ). Il existe des indices laissant clairement supposer l'existence de risques pour le fœtus humain. Glypressine peut provoquer des contractions utérines et donc, de ce fait un avortement, en particulier au cours des premiers mois de la grossesse. Une augmentation de la pression intra-utérine et des troubles circulatoires utérins peuvent en outre entraîner des dommages fœtaux irréversibles.
Glypressine est contre-indiqué chez la femme enceinte. En cas d'indication vitale et après évaluation au cas par cas, le médicament peut être utilisé si l'hémorragie ne peut être stoppée par un traitement endoscopique. En raison du risque d'avortement, Glypressine ne doit être administré qu'en cas d'indication très stricte, en particulier au cours du premier trimestre de la grossesse.
Les femmes en âge de procréer doivent, si un traitement est nécessaire, utiliser une méthode de contraception fiable durant le traitement et jusqu'à deux semaines après.
Allaitement
Le passage potentiel de la terlipressine dans le lait maternel n'a été étudié ni chez l'être humain ni chez l'animal. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Glypressine ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement. Après évaluation du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et de celui du traitement par la terlipressine pour la mère, il faut soit renoncer à utiliser la terlipressine, soit arrêter l'allaitement (ou temporairement pomper le lait et le jeter).
Fertilité
Il n'existe aucune donnée concernant les effets potentiels de la terlipressine sur la fertilité humaine. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun indice d'effets nocifs de la terlipressine sur la fertilité masculine (voir "Données précliniques" ).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison de ses effets indésirables potentiels, Glypressine peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques étaient: douleurs abdominales, nausée, diarrhée, pâleur et vomissements.
L'effet antidiurétique de la terlipressine peut entraîner une hyponatrémie lorsque l'équilibre hydrique n'est pas contrôlé.
Les fréquences suivantes sont utilisées pour l'évaluation des effets indésirables:
très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), fréquence inconnue (se basant essentiellement sur les rapports spontanés issus de la surveillance du marché; la fréquence exacte ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau récapitulatif des effets indésirables:

Système Organes       Très fréquents        Fréquents             Occasionnels          Fréquence inconnue
Classe                                                                                  
Troubles du métaboli                        hyponatrémie                                
sme et de la nutriti                                                                    
on                                                                                      
Affections du                               céphalées                                   
système nerveux                                                                         
Affections cardiaque                        bradycardie douleurs  fibrillation auricul  
s                                            thoraciques tachyca  aire infarctus du     
                                            rdie                  myocarde extrasystol  
                                                                  es ventriculaires     
                                                                  torsades de pointes   
                                                                  arrêt cardiaque       
Affections vasculair                        vasoconstriction      bouffées de chaleur   
es                                          pâleur cyanose                              
                                            hypertension artérie                        
                                            lle ischémie périphé                        
                                            rique                                       
Affections respirato                        œdème pulmonaire      arrêt respiratoire    
ires, thoraciques                           dyspnée               difficultés respirat  
et médiastinales                                                  oires                 
Affections gastro-in  douleurs abdominales  nausée diarrhée       ischémie intestinale  
testinales             (17%)                vomissements                                
Affections de la                                                  nécroses cutanées     
peau et du tissu                                                  non liée au site      
sous-cutané                                                       d'administration      
Affections gravidiqu                                                                    hypertension utérine
es, puerpérales et                                                                       ischémie utérine
périnatales                                                                             
Troubles généraux                                                 nécroses au site      
et anomalies au                                                   d'injection           
site d'administratio                                                                    
n                                                                                       

 
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Le surdosage expose à une intensification des effets indésirables mentionnés. La clonidine, la nifédipine ou un alphabloquant peuvent être indiqués en cas de crise hypertensive. En cas de bradycardie nécessitant un traitement, l'atropine peut être utilisée.
Le risque d'effets indésirables circulatoires sévères étant dose-dépendant, la dose maximale recommandée ne doit pas être dépassée.

Propriétés/Effets

Code ATC
H01BA04
Mécanisme d'action
La terlipressine (triglycyl-lysine vasopressine) est un analogue synthétique de la vasopressine, une hormone posthypophysaire.
La terlipressine est une prodrogue qui possède sa propre activité intrinsèque partielle. La terlipressine est transformée par clivage enzymatique en son métabolite actif, la lysine-vasopressine.
La terlipressine provoque la constriction des petits vaisseaux intestinaux et utérins, ainsi que la contraction de la musculature lisse du tractus gastro-intestinal. Elle renforce le tonus de l'intestin et stimule son péristaltisme. Après administration d'une dose unitaire, l'effet sur la musculature lisse persiste pendant 2 à 10 heures.
Administré en situation de choc, Glypressine favorise la mise à disposition de sang périphérique.
Glypressine n'induit pas la libération de l'hormone adrénocorticotrope par l'hypophyse mais possède une légère activité antidiurétique.
À l'ECG, Glypressine ne modifie pas la conduction AV et le segment ST.
Pharmacodynamique
Voir "Mécanisme d'action" .
Efficacité clinique
Aucune donnée.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique suit un modèle à deux compartiments avec une phase de distribution rapide.
La lysine-vasopressine active se forme par clivage enzymatique lent des trois résidus glycyl de la forme de transport et de dépôt biologiquement inactive de la terlipressine, induit par les endopeptidases au niveau des reins. La concentration plasmatique de la terlipressine diminue alors rapidement alors que celle de la lysine-vasopressine augmente (après 40 à 60 minutes environ). La lysine-vasopressine active est libérée en faibles quantités en 180 minutes au minimum. On observe une concentration maximale de 0,07 nmol/l après environ 2 heures.
Distribution
La demi-vie de distribution de la terlipressine varie entre 8 et 9 minutes. Le volume de distribution est de 0,6 l/kg.
Métabolisme
Voir ci-dessus.
La lysine-vasopressine active est éliminée avec la lysine-vasopressine endogène.
Élimination
Une faible fraction de la dose administrée se retrouve dans les urines: 10 % sous forme de lysine-vasopressine, 0,25 à 1,27 % sous forme de terlipressine. La demi-vie d'élimination est de 55 minutes environ.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique de la terlipressine n'a été étudiée ni chez les patients pédiatriques ou gériatriques, ni chez les patients dont la fonction rénale est diminuée.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de la terlipressine chez les patients atteints de cirrhose ne se distinguait pas de manière significative de celle des sujets sains.

Données précliniques

Mutagénicité
La terlipressine n'a pas présenté de potentiel génotoxique dans le test d'Ames ni dans le test de mutation cellulaire de poumons de hamster.
Carcinogénicité
On ne dispose d'aucune étude sur la carcinogénicité.
Toxicité sur la reproduction
Au cours d'une étude sur l'embryotoxicité chez des lapins, l'administration de terlipressine a provoqué des avortements et des malformations fœtales. Au cours d'une étude sur des cobayes en gestation, une diminution de l'irrigation sanguine de l'utérus et du placenta a été observée à une posologie de 10 µg par kg de PC. Des études chez les rats à une posologie pouvant aller jusqu'à 50 µg par kg de PC par jour et des études dans l'œuf de poule n'ont mis en évidence aucun effet tératogène.
Au cours d'une étude sur la fertilité chez les rats, lors de laquelle des mâles traités par la terlipressine ont été accouplés à des femelles non traitées, aucun effet en termes d'accouplements et d'insémination n'a été observé. Toutefois, une diminution de la taille des portées a été constatée.

Remarques particulières

Incompatibilités
Glypressine ne doit pas entrer en contact avec des solutés alcalins et des sucres réducteurs. Étant très acide, le médicament pourrait se dissocier immédiatement ou floculer dans le flacon perforable.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient. Après dissolution de la poudre dans le solvant, utiliser immédiatement.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25°C
Conserver le flacon perforable avec la poudre dans l'emballage d'origine.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
La préparation est administrée par voie intraveineuse après dissolution avec le solvant joint. Les éventuels résidus de solution doivent être jetés et éliminés conformément aux règles en usage.

Numéro d’autorisation

44470 (Swissmedic).

Présentation

Flacon perforable avec 1 mg de poudre et flacon perforable avec le solvant (5 ml): 5 x 1. (B)

Titulaire de l’autorisation

Ferring AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Mars 2024.