Interactions

En raison d’une induction enzymatique, un traitement avec Timonil peut annuler l’effet thérapeutique des médicaments contenant des estrogènes et/ou de la progestérone (p. ex. échec de la contraception).
 
L’administration simultanée d’inhibiteurs du CYP3A4 ou d’inhibiteurs de l’époxyde hydrolase et de carbamazépine peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine ou d’époxy-10,11-carbamazépine, lesquelles peuvent éventuellement induire des effets indésirables. Il convient donc d’ajuster la posologie de Timonil et de surveiller la concentration plasmatique.
 
L’administration simultanée d’inducteurs du CYP3A4 peut augmenter le métabolisme de Timonil et entraîner ainsi une diminution de la concentration sérique de carbamazépine et une éventuelle réduction de l’effet thérapeutique. De la même manière, l’arrêt de l’administration d’un inducteur du CYP3A4 peut diminuer le métabolisme de la carbamazépine et entraîner ainsi une augmentation de la concentration sérique de carbamazépine. Il pourrait donc s’avérer nécessaire d’ajuster la posologie de Timonil.
 
La carbamazépine est un inducteur puissant du CYP3A4 et d’autres enzymes hépatiques de phase I et de phase II. La carbamazépine peut donc éventuellement réduire les concentrations plasmatiques de substances administrées simultanément et métabolisées principalement par le CYP3A4 (cf. " Interactions " ).
 
L’utilisation concomitante de la carbamazépine et d’anticoagulants oraux à action directe (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, édoxaban) peut conduire à des concentrations plasmatiques réduites des anticoagulants oraux à action directe et augmenter ainsi le risque de thrombose. Si une utilisation concomitante est nécessaire, une surveillance étroite est par conséquent recommandée afin d’identifier les éventuels signes et symptômes d’une thromobose.
Monitoring du taux plasmatique
Bien que la corrélation entre la posologie et les taux plasmatiques de carbamazépine, ainsi qu’entre les taux plasmatiques et l’efficacité clinique ou la tolérance, soit assez faible, la détermination des concentrations plasmatiques peut néanmoins s’avérer utile dans les cas suivants : augmentation subite et importante de la fréquence des crises, vérification de l’observance du traitement ; grossesse ; chez l’enfant ou l’adolescent ; lors de suspicion de troubles de l’absorption ; lorsqu’un effet toxique est suspecté lors de polymédication (cf. " Interactions " ).
Changement de traitement
Un arrêt subit du traitement par Timonil peut provoquer des crises, c’est pourquoi la carbamazépine doit être arrêtée progressivement sur 6 mois. Si un changement de traitement s’avère nécessaire chez des patients épileptiques, ce changement ne devra pas se faire brusquement, mais en diminuant Timonil progressivement tout en instaurant un autre traitement antiépileptique.
 
Si le traitement par Timonil doit être interrompu brusquement chez des patients épileptiques, le passage à un autre antiépileptique doit se faire sous couvert d’un médicament approprié (p. ex. diazépam i.v. ou rectal, ou bien phénytoïne i.v.).
Chutes
Le traitement par Timonil a été associé à la survenue d’ataxie, de vertiges, de somnolence, d’hypotension, d’ètats confusionnels ou de sédation (voir " Effets indésirables " ), ce qui peut conduire à des chutes et ainsi à des fractures ou autres blessures. Chez les patients souffrant de maladies ou de troubles ou bien prenant des médicaments qui peuvent renforcer ces effets secondaires, une évaluation complète du risque de chute doit régulièrement être prise en considération en cas de traitement de longue durée par Timonil.
Autres mises en garde
En raison de la possibilité de photosensibilisation, les patients devraient se protéger d’un fort ensoleillement pendant le traitement par carbamazépine. La prudence est de mise lors du passage à une autre forme galénique et/ou à un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance adéquate.
 
Excipients
Timonil, comprimés
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement "sans sodium" .
 
Timonil retard, comprimés à libération prolongée
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement "sans sodium" .
 
Timonil suspension buvable
Timonil, suspension buvable contient les conservateurs methyl phydroxybenzoate (E 218) et phydroxybenzoate de propyle qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 5 ml, c.-à-d. qu’il est essentiellement "sans sodium" .
Timonil, suspension buvable contient 0,206 mmol (ou 8,04 mg) de potassium pour 5 ml. À partir d'une dose unique de 500 mg de carbamazépine (> 39 mg de potassium), il convient d'en tenir compte en cas d'insuffisance rénale ou de régime pauvre en potassium (régime à faible teneur en potassium).
Timonil, suspension buvable contient 7,2 mg de propylène glycol pour 5 ml (1 seringue d'application). L'utilisation concomitante avec un substrat de l'alcool déshydrogénase, tel que l'éthanol, peut provoquer des effets indésirables graves chez les nouveau-nés.
 
Interactions
Le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) est la principale enzyme catalysant la formation du métabolite actif : l’époxy-10,11-carbamazépine. L’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine susceptible d’induire des effets indésirables. L’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4 peut au contraire stimuler le métabolisme de Timonil, faire baisser le taux sérique de carbamazépine et éventuellement conduire à une diminution de l’effet thérapeutique. De même, l’interruption de l’administration d’un inducteur du CYP3A4 peut diminuer le métabolisme de la carbamazépine et conduire ainsi à une élévation des taux sériques de carbamazépine.
 
La carbamazépine est un inducteur puissant du CYP3A4 et d’autres enzymes hépatiques de phase I et phase II. Elle peut donc éventuellement réduire les concentrations plasmatiques de substances administrées simultanément et principalement métabolisées par le CYP3A4.
 
L’époxyde hydrolase microsomale humaine est considérée comme un enzyme responsable de la formation de dérivés 10,11-transdiol à partir de l’époxy-10,11 -carbamazépine. L’utilisation concomitante de substances inhibant l’époxyde hydrolase microsomiale (p. ex. l’acide valproïque) peut provoquer une augmentation du taux sanguin d’époxy-10,11-carbamazépine.
 
Substances susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de carbamazépine :
L’élévation des concentrations plasmatiques de carbamazépine pouvant entraîner des réactions indésirables (p. ex. vertiges, somnolence, ataxie, diplopie), la posologie de Timonil doit être ajustée en conséquence et/ou les concentrations plasmatiques être surveillées, en cas d’administration simultanée avec les substances suivantes :
Substances antituberculeuses : isoniazide.
Substances cardiovasculaires : vérapamil, diltiazem.
Analgésiques, antiphlogistiques : dextropropoxyphène, ibuprofène.
Antidépresseurs : éventuellement désipramine, viloxazine, fluoxétine, fluvoxamine, trazodone, paroxétine.
Substances gastrointestinales : éventuellement cimétidine, oméprazole.
Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique : acétazolamide.
Androgènes : danazol.
Antibiotiques : antibiotiques macrolides (p. ex. érythromycine, troléandomycine, josamycine, clarithromycine, ciprofloxacine).
Antimycosiques : dérivés azolés (p. ex. itraconazole, kétoconazole, fluconazole, voriconazole). D’autres anticonvulsivants sont éventuellement recommandés chez les patients traités par le voriconazole et l’itraconazole.
Antihistaminiques : terfénadine.
Substances antivirales : inhibiteurs de la protéase pour le traitement du VIH (p. ex. ritonavir).
Antiépileptiques : stiripentol, vigabatrine.
Antipsychotiques : loxapine, olanzapine, quétiapine.
Myorelaxants : oxybutynine, dantrolène.
Inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire : ticlopidine.
Autres : jus de pamplemousse, nicotinamide (seulement à forte dose).
Substances susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques d’époxy-10,11-carbamazépine :
L’augmentation du taux plasmatique du métabolite de la carbamazépine, l’époxy-10,11-carbamazépine pouvant causer des effets indésirables (p. ex. vertiges, somnolence, ataxie, diplopie, vision floue, nystagmus), la posologie de Timonil doit être surveillée attentivement et éventuellement ajustée, en cas d’administration simultanée avec les substances suivantes, qui peuvent augmenter le taux plasmatique de ce métabolite: brivaracétam, loxapine, quétiapine, primidone, progabide, acide valproïque, valnoctamide et valpromide.
Substances susceptibles de faire baisser les concentrations plasmatiques de carbamazépine :
La dose de Timonil doit être ajustée le cas échéant si les substances suivantes sont utilisées comme médication concomitante :
Antiépileptiques : phénobarbital, primidone, mésuximide, felbamate, oxcarbazépine, phensuximide, phénytoïne, fosphénytoïne, clonazépam.
Cytostatiques : cisplatine, doxorubicine.
Substances antituberculeuses : rifampicine.
Bronchodilatateurs ou antiasthmatiques : théophylline, aminophylline.
Substances dermatologiques : isotrétinoïne.
Autres : préparations phytothérapeutiques contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Effet de Timonil sur les taux plasmatiques de substances administrées simultanément :
La carbamazépine peut abaisser les concentrations plasmatiques de certains médicaments et diminuer leur activité, voire même la supprimer. La posologie des médicaments suivants devra éventuellement être ajustée aux exigences cliniques :
Analgésiques/antiphlogistiques : buprénorphine, méthadone, fentanyl, paracétamol, phénazone (antipyrine), tramadol.
Antibiotiques : doxycycline, rifabutine.
Anticoagulants : anticoagulants oraux (warfarine, phenprocoumone, dicoumarol, acénocoumarol, rivaroxaban, dabigatran, apixaban, édoxaban).
Antidépresseurs : antidépresseurs tricycliques (p. ex. imipramine, amitriptyline, nortryptiline, clomipramine), bupropion, citalopram, miansérine, néfazodone, sertraline, trazodone.
Antiémétiques : aprépitant.
Antiépileptiques : brivaracétam, clobazam, clonazépam, eslicarbazépine, éthosuximide, felbamate, lamotrigine, oxcarbazépine, primidone, tiagabine, topiramate, acide valproïque, zonisamide.
Antimycosiques : itraconazole, kétoconazole, voriconazole.
Antihelminthiques : albendazole, praziquantel.
Cytostatiques : cyclophosphamide, imatinib, lapatinib, temsirolimus.
Antipsychotiques : aripiprazole, brompéridol, clozapine, halopéridol, olanzapine, palipéridone, quétiapine, rispéridone, ziprasidone.
Substances antivirales : inhibiteurs de la protéase pour le traitement du VIH : p ex. indinavir, ritonavir, saquinavir.
Anxiolytiques : alprazolam, midazolam.
Bronchodilatateurs ou antiasthmatiques : théophylline.
Substances cardiovasculaires : inhibiteurs du canal calcique (groupe des dihydropyridines) p ex. félodipine, digoxine, quinidine, propranolol, simvastatine, atorvastatine, lovastatine, cérivastatine, ivabradine.
Corticostéroïdes : p. ex. prednisolone, dexaméthasone.
Immunosuppresseurs : ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus.
Hormones thyroïdiennes : lévothyroxine.
Contraceptifs : voir le paragraphe "À évaluer en cas de traitement associé" .
Médicaments destinés au traitement de la dysfonction érectile : tadalafil.
À évaluer en cas de traitement associé :
Pour prévenir une intoxication à la phénytoïne et des concentrations subthérapeutiques de carbamazépine, il est recommandé d'ajuster la concentration plasmatique de phénytoïne à 13 µg/ml avant de commencer le traitement par la carbamazépine. Dans de rares cas, une élévation des taux plasmatiques de méphénytoïne a été décrite, pouvant conduire dans des cas exceptionnels à des états confusionnels et même jusqu'au coma.
 
Des signes indiquent que l'utilisation simultanée de la carbamazépine et du lévétiracétam augmente la toxicité de la carbamazépine.
 
 
La carbamazépine semble accroître l'élimination des hormones thyroïdiennes et en augmenter les besoins chez les patients souffrant d'hypothyroïdie. C'est pourquoi chez les patients qui reçoivent une thérapie de substitution, il faut contrôler les paramètres thyroïdiens au début et à la fin d'un traitement par Timonil. Le cas échéant, il faut procéder à un ajustement posologique des préparations à base d'hormones thyroïdiennes. En particulier, le traitement simultané par carbamazépine et autres anticonvulsifs (p.ex. phénobarbital) peut modifier la fonction thyroïdienne.
 
Une traitement de longue durée par la carbamazépine et le paracétamol (acétaminophène) pourrait entrainer une hépatotoxicité. Selon certains rapports, le traitement concomitant par la carbamazépine et l'isoniazide augmente l'hépatotoxicité de l'isoniazide.
 
Il est recommandé de recourir à d'autres antiépileptiques chez les patients traités par le voriconazole ou l'itraconazole.
 
Lors de l'utilisation concomitante de Timonil et du brivaracétam, une réduction du taux plasmatique du brivaracétam et une augmentation du taux plasmatique de son métabolite, l'hydroxybrivaracétam, peuvent se développer.
 
Timonil ne devrait pas être utilisé en association avec des IMAO. Avant l'administration de Timonil, les IMAO doivent être arrêtés pendant au moins 2 semaines, et plus si la situation clinique le permet (voir "Contre-indications" ).
 
L’association de carbamazépine et de lithium ou de métoclopramide et de carbamazépine peut aggraver les effets neurotoxiques des deux substances. C’est pourquoi il est nécessaire de surveiller attentivement les symptômes cliniques. De même, les effets indésirables neurologiques peuvent croitre lors de l'utilisation combinée de la carbamazépine et d'un neuroleptique. Un traitement antérieur par neuroleptiques doit dater de plus de 8 semaines et ne pas avoir lieu simultanément. Il faut veiller aux signes suivants de symptômes neurotoxiques : démarche hésitante, ataxie, nystagmus horizontal, réflexes accrus, fasciculations musculaires.
 
Dans la littérature, il est mentionné que la prise additionnelle de carbamazépine lors de traitement préexistant par des neuroleptiques peut élever le risque de survenue d’un syndrome malin des neuroleptiques ou d’un syndrome de Steven-Johnson.
 
Les taux plasmatiques de la carbamazépine doivent être surveillés lorsque l'isotrétinoïne (traitement de l'acné) et la carbamazépine sont administrés concomitamment.
 
L’association de Timonil et de certains diurétiques (hydrochlorothiazide, furosémide) peut conduire à une hyponatrémie symptomatique.
 
Sous contraceptifs hormonaux, des métrorragies soudaines peuvent se produire en sus de la diminution d'effet des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, le contraceptif devrait contenir plus de 50 µg d'estrogène ou d'autres méthodes contraceptives non hormonales doivent être recommandées.
 
La carbamazépine peut s’opposer aux effets des myorelaxants non dépolarisants (pancuronium p. ex.) ; leur posologie doit être augmentée le cas échéant et les patients doivent être surveillés attentivement en cas de suppression plus rapide que prévue du bloc neuromusculaire.
 
Au même titre que les autres médicaments psycho-actifs, la carbamazépine peut réduire la tolérance à l’alcool ; il est donc préférable que le patient s’abstienne d’en consommer.
 
La carbamazépine peut diminuer le taux plasmatique du bupropion et augmenter celui du métabolite, l'hydroxybupropion, avec pour effet de diminuer l'efficacité et la sécurité cliniques du bupropion.
 
L’utilisation concomitante de la carbamazépine et d’anticoagulants oraux à action directe (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, édoxaban) peut conduire à des concentrations plasmatiques réduites des anticoagulants oraux à action directe et augmenter ainsi le risque de thrombose. Si une utilisation concomitante est nécessaire, une surveillance étroite est par conséquent recommandée afin d’identifier les éventuels signes et symptômes d’une thrombose.
 
À prendre en considération lors de tests sérologiques :
La carbamazépine pourrait donner des résultats faux positifs lors du dosage de la perphénazine dans les analyses par CLHP, suite à une interférence.
 
La carbamazépine et son métabolite 10,11-époxyde pourraient donner des résultats faux positifs lors du dosage des antidépresseurs tricycliques dans les essais immunologiques par polarisation de fluorescence.