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Information professionnelle sur Urokinase HS medac:Opopharma Vertriebs AG
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Urokinase extraite d'urine humaine; pays d'origine: République Populaire de Chine.
Excipients: Hydrogénophosphate de sodium, dihydrogénophosphate de sodium, albumine humaine.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour la préparation d'une solution à injecter ou à perfuser.
Urokinase 10'000 HS medac: un flacon de lyophilisat contient 10'000 U.I. d'urokinase, soit 5'000 U.I./ml après reconstitution avec 2 ml d'eau pour préparations injectables.
Urokinase 50'000 HS medac: un flacon de lyophilisat contient 50'000 U.I. d'urokinase, soit 25'000 U.I./ml après reconstitution avec 2 ml d'eau pour préparations injectables.
Urokinase 100'000 HS medac: un flacon de lyophilisat contient 100'000 U.I. d'urokinase, soit 50'000 U.I./ml après reconstitution avec 2 ml d'eau pour préparations injectables.
Urokinase 250'000 HS medac: un flacon de lyophilisat contient 250'000 U.I. d'urokinase, soit 50'000 U.I./ml après reconstitution avec 5 ml d'eau pour préparations injectables.
Urokinase 500'000 HS medac: un flacon de lyophilisat contient 500'000 U.I. d'urokinase, soit 50'000 U.I./ml après reconstitution avec 10 ml d'eau pour préparations injectables.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des oblitérations vasculaires aiguës provoquées par les thromboses ou embolies de type suivant:
·thrombose veineuse profonde
·embolie pulmonaire grave
·oblitérations vasculaires périphériques.
Oblitération des shunts d'hémodialyse par des dépôts de fibrine.

Posologie/Mode d’emploi

Il faut adapter la dose à la situation du patient considéré. Les posologies mentionnées ci-dessous le sont à titre indicatif. La dose peut être augmentée en fonction de la situation clinique. En général, un allongement du temps de thrombine correspondant à 3 à 5 fois la valeur normale est considéré comme optimal pour l'effet souhaité. Il faut également contrôler les paramètres usuels de la coagulation pour fixer la dose en conséquence.
Thrombose veineuse profonde:

Traitement d'attaque:

4'400 U.I./kg de poids; pour les patients exposés à un risque accru: 150'000 U.I. en 10 à 20 minutes

Traitement d'entretien:

100'000 U.I. par heure; pour les patients exposés à un risque accru: 40'000 à 60'000 U.I. par heure en 2 à 3 jours

Si une lyse n'est pas obtenue au bout de 72 heures, la dose peut être augmentée en fonction de la situation individuelle du patient.
Embolie pulmonaire grave:

Traitement d'attaque:

4'400 U.I./kg de poids en 10 à 20 minutes

Traitement d'entretien:

4'400 U.I./kg de poids par heure pendant 12 heures

Si une lyse n'est pas obtenue au bout de 24 heures, la dose peut être augmentée en fonction de la situation individuelle du patient.
Oblitérations vasculaires périphériques:
Perfuser 4'000 U.I. par minute (240'000 U.I. par heure) à l'aide d'un cathéter intra-artériel en 2 à 4 heures en vue du rétablissement d'un débit antérograde. Ensuite, 1'000 à 2'000 U.I. par minute. Il faut arrêter la perfusion après obtention d'une lyse complète, au bout de 48 heures ou si l'artériographie ne montre pas d'amélioration supplémentaire.
Obstruction d'un shunt d'hémodialyse par des dépôts de fibrine:
Pour la lyse d'un thrombus obstruant des fistules artério-veineuses, diluer l'urokinase dans 2 à 3 ml de sérum physiologique jusqu'à une concentration finale de 5'000 à 25'000 U.I.
Instiller la solution dans les deux branches de la fistule artérioveineuse. Au besoin, répéter ce traitement au bout de 30 à 45 minutes. Durée maximale d'utilisation: 2 heures.
Pour éviter la récidive de la thrombose, il faut instaurer un traitement par l'héparine et par des anticoagulants oraux après l'utilisation d'urokinase, à la dose habituelle et sous contrôle des paramètres habituels de la coagulation.
À ce jour, ni l'utilisation, ni la sécurité d'emploi d'Urokinase HS medac n'ont été évaluées chez l'enfant et l'adolescent.
Remarques concernant la reconstitution et la dilution ultérieure du médicament avant son utilisation, voir «Remarques particulières», paragraphe «Stabilité».

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir composition)
·Hémorragies aiguës, cliniquement significatives
·Augmentation de la tendance aux hémorragies, par exemple dans les situations suivantes:
·thrombopénie grave
·hémorragie gastro-intestinale récente
·cancer (par exemple tumeur cérébrale, métastases)
·anévrisme intracrânien, thrombose cérébrale (y compris dans les antécédents), malformations artério-veineuses, anévrisme disséquant
·maladie pulmonaire caverneuse (par exemple tuberculose pulmonaire caverneuse, dilatation des bronches avec tendance aux hémoptysies)
·varices œsophagiennes
·ulcère gastrique ou duodénal
·cirrhose du foie
·maladie rénale grave (par exemple lithiase urinaire, pyélonéphrite, glomérulonéphrite)
·grossesse ou accouchement récent, interruption de grossesse, avortement imminent, suspicion de placenta prævia
·en postopératoire, jusqu'à la cicatrisation primaire de la plaie
·antécédents (≤4 semaines) de ponction vasculaire non directement accessible et/ou non comprimable
·antécédents récents de biopsie d'un organe, de ponction lombaire, d'injection intramusculaire, d'aortographie trans-lombaire (≤4 semaines), de massage cardiaque externe prolongé (≤10 jours)
·antécédents récents de traumatisme, d'intervention chirurgicale thoracique ou de neurochirurgie (≤2 mois)
·Diminution de la capacité de coagulation (diathèse hémorragique, traitement simultané par des anticoagulants oraux, fibrinolyse spontanée)
·Evénements vasculaires cérébraux aigus (par exemple hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral, attaque ischémique transitoire, artériopathie oblitérante de la carotide et du système vasculaire vertébrobasilaire)
·Hypertension artérielle sévère, non contrôlée (systolique >200 mm Hg, diastolique >100 mm Hg; rétinopathie hypertensive au stade III ou IV au fond d'œil)
·Pancréatite aiguë, péricardite, endocardite bactérienne, septicémie.

Mises en garde et précautions

·Anomalie modérée de la coagulation, y compris trouble lié à une maladie hépatique ou rénale grave, temps de céphaline, temps de céphaline-kaolin et temps de saignement anormalement prolongés
·Hypertension artérielle modérée
·Thrombopénie modérée
·Intervention chirurgicale récente, à l'exception des interventions de chirurgie thoracique ou de neurochirurgie
·Suspicion de thrombose auriculaire gauche (par exemple atteinte de la valve mitrale avec fibrillation auriculaire)
·Chez les patients âgés, notamment au-delà de 75 ans, il faut mettre en balance l'efficacité du traitement thrombolytique et l'augmentation du risque d'hémorragie cérébrale.
·En cas de fibrillation auriculaire ou dans les situations exposant à un risque d'embolie cérébrale, le traitement par l'urokinase peut être dangereux en raison du risque d'hémorragie dans la zone infarcie.
·En cas de maladie oculaire avec tendance aux hémorragies, il faut mettre en balance l'efficacité du traitement thrombolytique et le risque d'hémorragie oculaire.
L'urokinase ne doit être utilisée que par des médecins connaissant bien le traitement des maladies thrombotiques et dans des hôpitaux équipés pour la surveillance du temps de thrombine et d'autres paramètres biologiques indispensables. Avant le début du traitement par l'urokinase, il faut soigneusement évaluer l'état clinique complet et les antécédents du patient, y compris les traitements médicamenteux antérieurs ou concomitants. L'interaction entre la fibrinolyse et la coagulation et l'agrégation plaquettaire peut être importante pour les interactions synergiques avec d'autres anticoagulants ou des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire.
Pendant le traitement par l'urokinase, il faut éviter les injections intramusculaires ou l'utilisation de cathéters rigides.
Remarque:
Le principe actif de cette spécialité est extrait de l'urine humaine. C'est pourquoi, le risque de transmission d'agents pathogènes connus ou inconnus ne peut être totalement exclu. Lors de la fabrication, on utilise des méthodes pour limiter ce risque (chromatographie, nanofiltration, pasteurisation); ces méthodes permettent certes de réduire fortement le risque de transmission d'une maladie infectieuse, mais sans l'exclure complètement.
Précautions en pédiatrie
Il n'existe pas d'études spécifiquement menées pour démontrer la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'urokinase chez l'enfant.

Interactions

Anticoagulants
L'utilisation simultanée d'urokinase et d'anticoagulants oraux ou d'héparine peut accentuer le risque hémorragique.
L'emploi simultané d'héparine peut toutefois être nécessaire pendant le traitement d'une embolie pulmonaire ou d'une oblitération périphérique, en vue d'assurer une protection suffisante contre une récidive de la thrombose. L'instauration et la durée de l'héparinothérapie doivent être ajustées selon le temps de thrombine.
Médicaments qui modifient la fonction plaquettaire
Pour éviter une possible augmentation du risque hémorragique, il faut éviter l'administration simultanée d'urokinase et de médicaments qui modifient la fonction plaquettaire (par exemple acide acétylsalicylique, dipyridamole, indométacine, phénylbutazone, sulfinpyrazone).
Produits de contraste
Les produits de contraste peuvent inhiber la fibrinolyse.

Grossesse/Allaitement

Utilisation pendant la grossesse
Les études de la reproduction menées chez la souris, le rat et le lapin n'ont montré aucun signe de toxicité fœtale de l'urokinase. Toutefois, les études de la reproduction chez les animaux ne permettent pas toujours une extrapolation à l'espèce humaine et aucune étude comparable et valide chez la femme enceinte n'est disponible. En raison du risque de fausse-couche ou d'hémorragie, il ne faut pas administrer d'urokinase pendant la grossesse ou peu après un accouchement.
Utilisation pendant l'allaitement
On ignore si l'urokinase passe dans le lait maternel. Comme beaucoup de médicaments passent dans le lait maternel, il faut être très prudent lors du traitement par l'urokinase pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il faut déconseiller aux patients de conduire un véhicule et d'utiliser des machines pendant le traitement par l'urokinase.

Effets indésirables

Par convention, la fréquence des effets indésirables est définie comme suit:
Très fréquents: ≥1/10
Fréquents: ≥1/100, <1/10
Occasionnels: ≥1/1'000, <1/100
Rares: ≥1/10'000, <1/1'000
Très rares: <1/10'000

Sang et système lymphatique

Fréquent: Diminution de l'hématocrite sans signes cliniques d'hémorragie

Système immunitaire

Rare: Réactions allergiques avec bouffées vasomotrices, urticaire, dyspnée et hypotension
Très rare:
Anaphylaxie

Système nerveux

Occasionnel: Hémorragies intracrâniennes
Rare:
Complications hémorragiques intracrâniennes engageant le pronostic vital, accident vasculaire cérébral

Yeux

Très rare: Hémorragies rétiniennes

Vaisseaux

Occasionnel: Embolie

Troubles gastro-intestinaux

Occasionnel: Hémorragies gastro-intestinales
Rare:
Complications hémorragiques gastro-intestinales engageant le pronostic vital, complications hémorragiques rétropéritonéales engageant le pronostic vital

Foie et bile

Rare: Hémorragie intrahépatique engageant le pronostic vital
Très rare:
Augmentation temporaire du taux de transaminases

Reins et voies urinaires

Occasionnel: Hémorragies urogénitales
Rare:
Complications hémorragiques urogénitales engageant le pronostic vital

Troubles généraux et réactions au site d'administration

Fréquent: Micro-hématurie, suintements hémorragiques après des ponctions, hémorragies de plaies, hématomes, épistaxis, hémorragies des gencives
Occasionnel:
Fièvre, frissons
Rare:
Hémorragies des organes engageant le pronostic vital

Hémorragies
L'hémorragie est l'effet indésirable le plus fréquent et le plus grave du traitement par l'urokinase. Le bilan hémostatique du patient peut se modifier plus profondément pendant le traitement par l'urokinase que pendant un traitement anticoagulant par de l'héparine ou un dérivé de la coumarine. Il peut être difficile de contrôler les hémorragies survenant sous traitement par l'urokinase. En effet, d'un côté, l'urokinase doit produire des quantités suffisantes de plasmine pour dissoudre les dépôts intra-vasculaires de fibrine, mais, d'un autre côté, d'autres dépôts de fibrine, y compris ceux qui provoquent une hémostase (au niveau des points de ponction, des incisions etc.), sont également soumis à cette lyse si bien que des hémorragies peuvent se produire en ces endroits. On note souvent des suintements hémorragiques à l'emplacement d'un traumatisme percutané. Le risque de formation d'hématomes, en particulier après une injection intramusculaire, est élevé pendant le traitement par l'urokinase. Il faut éviter de mobiliser inutilement le patient. Avant et pendant le traitement par l'urokinase, il faut éviter tout traitement artériel invasif, afin de réduire au maximum les saignements. Si une ponction artérielle est indispensable, elle doit être réalisée par un médecin bien expérimenté qui choisira comme voie d'accès une artère la plus distale possible des membres. Il faut ensuite comprimer le point de ponction pendant au moins 30 minutes, appliquer un pansement compressif et régulièrement inspecter la zone, à la recherche d'un saignement. Les traitements invasifs par voie veineuse doivent être effectués très prudemment et aussi rarement que possible. Si le saignement d'une zone traumatisée est peu important, le traitement par l'urokinase peut être poursuivi sous surveillance étroite du patient. Il faut immédiatement appliquer des mesures thérapeutiques locales comme une compression.
Pendant le traitement par l'urokinase, des hémorragies cérébrales spontanées graves, voire mortelles, ont été observées. Des hémorragies spontanées moins graves surviennent environ deux fois plus souvent que sous héparinothérapie. Le risque d'hémorragie spontanée est maximal quand il y a des anomalies préexistantes de la coagulation. S'il survient une hémorragie spontanée grave, il faut immédiatement arrêter la perfusion d'urokinase. Pour corriger les déperditions sanguines, on peut utiliser des solutés de remplissage vasculaire, à l'exception toutefois des dextrans. Si les déperditions sanguines ont un retentissement hémodynamique, transfuser des culots globulaires ou du sang complet, conformément aux recommandations en vigueur en matière de transfusion sanguine. Si une correction très rapide de la fibrinolyse est nécessaire, envisager l'administration de médicaments antifibrinolytiques tels que l'acide epsilon aminocaproïque (voir «Surdosage»).
Réaction d'hypersensibilité
Des tests réalisés in vitro ainsi que les tests intradermiques effectués chez l'Homme n'ont montré aucun signe d'induction de la formation d'anticorps. Dans de rares cas, des réactions allergiques peu intenses, y compris des bronchospasmes et des éruptions cutanées, ont été rapportées. En outre, de rares cas d'anaphylaxie ont été signalés.
Réactions fébriles
Une fièvre, des frissonnements et des frissons ont été occasionnellement rapportés chez des patients traités par l'urokinase, bien qu'un lien de causalité avec le médicament ne soit pas formellement établi. En général, un traitement symptomatique suffit pour soulager les symptômes liés à la fièvre induite par l'urokinase. Dans cette situation, il ne faut pas administrer d'acide acétylsalicylique.
Autres effets indésirables
Une embolie par dissolution des thrombi est possible, mais inhabituelle. On a décrit une légère diminution de l'hématocrite sans hémorragies cliniquement notables chez environ 20% des patients traités par l'urokinase. Les autres effets indésirables signalés sous traitement par l'urokinase sont les suivants: dyspnée, cyanose, hypoxémie, acidose, douleurs dorsales ainsi que nausées et/ou vomissements. Ces troubles ont été signalés isolément ou simultanément et aucun lien de causalité avec le traitement par l'urokinase n'a été établi.
Le principe actif de ce médicament est extrait de l'urine humaine. C'est pourquoi le risque de transmission d'agents pathogènes connus ou encore inconnus ne peut pas être totalement exclu.

Surdosage

Un surdosage peut entraîner une hémorragie. Voir le paragraphe «Effets indésirables».
La transformation du plasminogène en plasmine sous l'effet de l'urokinase peut être efficacement inhibée par l'aprotinine et par des inhibiteurs synthétiques tels que l'acide epsilonaminocaproïque ou l'acide tranexamique. Ces inhibiteurs de la fibrinolyse n'inhibent toutefois pas l'effet anticoagulant des produits de dégradation du fibrinogène/de la fibrine en circulation.

Propriétés/Effets

Code ATC: B01AD04 (Classe pharmacothérapeutique: fibrinolytique)
Mécanisme d'action
L'urokinase est une enzyme protéolytique comportant un acide aminé, la sérine, dans le centre actif (synonyme: sérineprotéase). Cette enzyme est un activateur direct du plasminogène et le transforme directement, par hydrolyse de la liaison arginine-valine, en plasmine, qui est à même de pénétrer dans le thrombus. A la différence des anticoagulants qui ne font que ralentir la croissance du thrombus, la plasmine dégrade la fibrine, entraînant une dissolution du thrombus.
Pharmacodynamique
L'activité plasmatique induite par l'urokinase entraîne une diminution dose-dépendante des taux de plasminogène et de fibrinogène et augmente les taux de produits de dégradation de la fibrine et du fibrinogène, qui exercent un effet anticoagulant direct et qui potentialisent l'action de l'héparine.

Pharmacocinétique

Absorption
En perfusion intraveineuse continue, l'effet thrombolytique maximal est atteint environ 1-2 heures après le début de la perfusion.
Distribution
La demi-vie de l'efficacité clinique dépend de la durée d'action de la plasmine activée. La diminution des taux de plasminogène et de fibrinogène ainsi que l'augmentation des taux des produits de dégradation de la fibrine et du fibrinogène provoquées par l'administration d'urokinase persistent pendant 12 à 24 heures après la fin de la perfusion.
Métabolisme
L'urokinase est métabolisée dans le foie.
Elimination
Les produits de dégradation inactifs sont éliminés dans la bile et dans les urines. La demi-vie d'élimination plasmatique de l'urokinase est de 10 à 20 minutes.
Cinétique pour certains groupes de patients
En cas d'insuffisance hépatique, la demi-vie d'élimination est allongée; en cas d'insuffisance rénale, l'élimination est ralentie.

Données précliniques

Toutes les informations importantes pour le prescripteur figurent déjà dans d'autres rubriques de l'information professionnelle («Grossesse/Allaitement»).

Remarques particulières

Incompatibilités
Ne pas dissoudre ou diluer l'urokinase dans des solutions autres que celles qui figurent à la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Dissoudre le lyophilisat dans de l'eau pour préparations injectables. Ensuite, on peut le diluer dans du sérum physiologique à 0,9% ou dans du glucose à 5% ou à 10%. La solution pour injection ou perfusion reconstituée/diluée ne contient pas de conservateur.
La préparation reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables doit être utilisée ou diluée immédiatement.
La stabilité chimique et physique a été démontrée dans les conditions habituelles d'utilisation pendant 72 heures à température ambiante après dilution dans du sérum physiologique à 0,9%.
Pour des raisons de sécurité microbiologique, il faut utiliser la solution préparée immédiatement après sa dilution. Si la solution prête à l’emploi n’est pas utilisée immédiatement, il incombe à l’utilisateur de s’assurer du stockage correct avant utilisation. La durée de stockage ne doit pas dépasser 24 heures à une température située entre 2°C et 8°C, à moins que la fabrication et la dilution aient eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
En raison d’une perte d’activité de l’urokinase, la solution doit être utilisée immédiatement après fabrication et dilution ultérieure avec une solution de glucose à 5% ou à 10%.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Tenir hors de portée des enfants.
Conditions de stockage après reconstitution et dilution du médicament, voir paragraphe «Stabilité».
Remarques concernant la manipulation
Reconstituer le lyophilisat avec de l'eau pour préparations injectables, selon les modalités suivantes:
Pour un flacon de lyophilisat de 10'000 U.I., utiliser 2 ml de solvant.
Pour un flacon de lyophilisat de 50'000 U.I., utiliser 2 ml de solvant.
Pour un flacon de lyophilisat de 100'000 U.I., utiliser 2 ml de solvant.
Pour un flacon de lyophilisat de 250'000 U.I., utiliser 5 ml de solvant.
Pour un flacon de lyophilisat de 500'000 U.I., utiliser 10 ml de solvant.

Numéro d’autorisation

48198 (Swissmedic).

Présentation

1 flacon de lyophilisat d'Urokinase HS medac contenant 10'000 U.I., 50'000 U.I., 100'000 U.I., 250'000 U.I. ou 500'000 U.I. (B)

Titulaire de l’autorisation

Opopharma Vertriebs AG
8153 Rümlang

Mise à jour de l’information

Septembre 2017.

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