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Pharmacocinétique

En raison de la toxicité relativement élevée du produit, aucune étude de pharmacocinétique n'a été effectuée chez le sujet sain. Les données disponibles proviennent donc exclusivement de patients.
L’exposition systémique (AUC0-24) après une perfusion intraveineuse unique de 5 mg/kg de ganciclovir d’une durée d’une heure était comprise entre 18,8 et 26,0 µg·h/ml chez des patients VIH+/CMV+ ou chez des patients adultes atteints de sida. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) dans cette population de patients étaient comprises entre 7,59 et 9,03 µg/ml.
Absorption
Non pertinent.
Distribution
Le volume de distribution du ganciclovir après administration intraveineuse est corrélé au poids corporel. A l’état d’équilibre, il était compris entre 0,54 et 0,87 l/kg. Le ganciclovir parvient dans le liquide cérébro-spinal et diffuse à travers le placenta. La distribution dans les divers tissus et liquides biologiques chez l'être humain n'est pas connue avec précision. Des autopsies ont montré que le ganciclovir se concentre dans le rein ainsi que, en moindres quantités, dans le foie, les poumons et les testicules. La liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques était de 1-2% à des concentrations comprises entre 0,5 et 51 µg/ml.
Métabolisme/Élimination
Le ganciclovir est très peu métabolisé.
Le ganciclovir est éliminé majoritairement sous forme inchangée par voie rénale, par filtration glomérulaire et par excrétion tubulaire active. Chez des patients avec fonction rénale normale, plus de 90% de la dose de ganciclovir administrée par voie intraveineuse ont été retrouvés en 24 heures sous forme inchangée dans l’urine. Chez les patients présentant une fonction rénale normale, la clairance systémique était comprise entre 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (n=15) et 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (n=6), et la clairance rénale entre 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (n=15) et 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (n=20); cela correspond à 90-101% de la dose de ganciclovir administrée. La demi-vie du produit chez des patients ne présentant aucun trouble de la fonction rénale était comprise entre 2,73 ± 1,29 (n=6) et 3,98 ± 1,78 heures (n=8).
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisants rénaux
Lors d’atteinte rénale, il s’est produit une diminution de la clairance du ganciclovir issu du valganciclovir, avec prolongation correspondante de la demi-vie terminale.

Clairance de la
créatinine (ml/min)

Nombre de sujets

AUC(0-¥) (µg.h/ml)

Cmax (µg/ml)

t½ (h)

> 70

8

27,8 ± 7,0

5,56 ± 1,61

3,46 ± 0,66

51–70

6

50,5 ± 23,2

6,88 ± 2,54

4,85 ± 1,36

21–50

6

99,7 ± 54,8

7,08 ± 1,62

10,2 ± 4,4

11–20

6

252 ± 63

8,54 ± 1,20

21,8 ± 5,2

Aussi une adaptation de la posologie est-elle nécessaire chez les insuffisants rénaux (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Il existe une corrélation linéaire entre la clairance corporelle totale du ganciclovir et la clairance de la créatinine. Chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, les clairances systémiques moyennes ont été respectivement de 2,1, 1,0 et 0,3 ml/min/kg. La demi-vie d’élimination est augmentée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. La demi-vie d’élimination était environ 10 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi, Instructions spéciales pour la posologie, Insuffisants rénaux»).
Transplantés hépatiques
La pharmacocinétique du valganciclovir chez des transplantés hépatiques stables a été étudiée dans le cadre d’une étude ouverte menée en quatre étapes avec permutation (n=28). La biodisponibilité absolue du ganciclovir issu du valganciclovir après administration d’une dose unique de 900 mg prise avec de la nourriture était de 60% environ, ce qui correspond aux valeurs estimées chez d’autres populations de patients. L’AUC0–24 du ganciclovir était comparable à celle obtenue chez des transplantés hépatiques ayant reçu 5 mg/kg de ganciclovir par voie intraveineuse.
Patients dialysés
Les concentrations plasmatiques du ganciclovir sont réduites d’environ 50% pendant une séance d’hémodialyse de 4 heures (voir «Surdosage»).
Lors d’hémodialyse intermittente, les valeurs estimées de la clairance du ganciclovir étaient comprises entre 42 et 92 ml/min, soit une demi-vie intradialytique de 3,3 à 4,5 heures. En cas de dialyse au long cours, les valeurs estimées de la clairance du ganciclovir étaient plus basses (entre 4,0 et 29,6 ml/min), une élimination plus importante du produit ayant cependant été observée au cours de l’intervalle posologique. Lors d’hémodialyse intermittente, la proportion de ganciclovir éliminée en une séance de dialyse était de 50 à 63%.
Insuffisants hépatiques
Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée chez des patients présentant une altération de la fonction hépatique et traités par le ganciclovir. Aucune donnée de pharmacocinétique de population n’a non plus été enregistrée chez de tels patients. Une altération de la fonction hépatique ne devrait pas influencer la pharmacocinétique du ganciclovir, car le ganciclovir est éliminé par voie rénale (voir «Pharmacocinétique, Élimination»).
Nouveau-nés
La pharmacocinétique du ganciclovir a été étudiée chez 27 nouveau-nés âgés de 2 à 49 jours à qui avaient été administrés 4 mg/kg (n=14) ou 6 mg/kg (n=13) par voie intraveineuse. La Cmax moyenne était de respectivement 5,5 ± 6 µg/ml et 7,0 ± 1,6 µg/ml chez les nouveau-nés ayant reçu la faible dose et chez ceux ayant reçu la dose plus élevée. Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre (0,7 l/kg) et la clairance systémique moyenne (3,15 ± 0,47 ml/min/kg après administration de 4 mg/kg et 3,55 ± 0,35 ml/min/kg après administration de 6 mg/kg) ont été comparables à celles obtenues chez l’adulte présentant une fonction rénale normale.
Enfants
La pharmacocinétique du ganciclovir a également été étudiée chez 10 enfants avec fonction rénale normale âgés de 9 mois à 12 ans. Les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir étaient identiques après administration unique et après administration réitérée (toutes les 12 heures) de doses intraveineuses (5 mg/kg). L’exposition, définie comme l’AUC¥ moyenne aux jours 1 et 14, était de respectivement 19,4 ± 7,1 et 24,1 ± 14,6 µg × h/ml; les valeurs de Cmax correspondantes étaient de respectivement 7,59 ± 3,21 (jour 1) et 8,31 ± 4,9 µg/ml (jour 14). Ces valeurs sont comparables à celles observées chez l'adulte. Après administration d’une dose unique au jour 1 et à l’issue de la période d’administration de doses répétées (jour 14), le volume de distribution à l'état d’équilibre était de 0,68 ± 0,20 l/kg. Dans cette étude, la clairance systémique était de respectivement 4,66 ± 1,72 (jour 1) et 4,86 ± 2,96 ml/min/kg (jour 14). La clairance rénale moyenne correspondante (0-12h) étaient de respectivement 3,49 ± 2,40 (jour 1) et 3,49 ± 1,19 ml/min/kg (jour 14). La demi-vie moyenne correspondante était de respectivement 2,49 ± 0,57 (jour 1) et 2,22 ± 0,76 heures (jour 14). Dans cette étude, la pharmacocinétique du ganciclovir a été comparable avec celle observée chez le nouveau-né et l’adulte.
Patients âgés
Aucune étude sur la pharmacocinétique du ganciclovir n’a été menée chez des patients de plus de 65 ans. Toutefois, comme le ganciclovir est essentiellement éliminé par voie rénale et que la clairance rénale diminue avec l’âge, une réduction de la clairance corporelle totale du ganciclovir et un allongement de la demi-vie d’élimination du ganciclovir sont probables chez les patients âgés (voir «Posologie/Mode d’emploi, Instructions spéciales pour la posologie, Patients âgés»).

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