Composition

Principes actifs
Rifabutinum.
Excipients
Cellulosum microcristallinum, natrii laurilsulfas, magnesii stearas, silica colloidalis hydrica, gelatina, titanii dioxidum (E 171), ferrum oxydatum rubrum (E 172).
Teneur en sodium par gélule: 0.96 mg.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélule.
1 gélule contient 150 mg de rifabutine.

Indications/Possibilités d’emploi

-Traitement préventif des infections à Mycobacterium avium intracellulare complex (MAC) chez les sujets sidéens ayant un taux de CD4 ≤200/µl.
-Traitement curatif des infections à Mycobacterium avium intracellulare complex (MAC) en association à deux autres substances (généralement éthambutol et clofazimine) chez les sujets VIH positifs.
-Traitement curatif des cas nouvellement diagnostiqués de tuberculose pulmonaire causés par M. tuberculosis.
Conformément aux critères généralement acceptés pour le traitement des infections à mycobactéries, Mycobutin doit toujours être administré en association à d'autres médicaments antimycobactériens n'appartenant pas au groupe des rifamycines.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Mycobutin est administré en une seule prise quotidienne, quelle que soit l'heure et indépendamment de la nourriture. Le médecin décidera du moment de la prise.
Adultes
Traitement préventif en monothérapie
Prévention des infections à Mycobacterium avium (MAC) chez les sujets VIH positifs ayant un taux de CD4 ≤200/µl: 300 mg (= 2 gélules) par jour.
Traitement curatif des infections à Mycobacterium avium intracellulare complex (MAC)
600 mg (= 4 gélules) jusqu'à négativation des cultures (450 mg pour un poids corporel inférieur à 50 kg). La poursuite du traitement après l'obtention de cultures négatives n'est pas justifiée.
Traitement curatif en association
-Dans le traitement curatif des infections à Mycobacterium avium intracellulare complex (MAC), la dose de Mycobutin ne doit pas dépasser 300 mg par jour (= 2 gélules) si Mycobutin est associé à la clarithromycine (antibiotique macrolide) (voir "Mises en garde et précautions" ).
-Cas nouvellement diagnostiqué de tuberculose pulmonaire: 150 mg (1 gélule) durant 6 mois.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les insuffisants rénaux, la Cmax et l'ASC sont augmentées, la demivie d'élimination est prolongée, alors que la clairance rénale diminue et que l'élimination reste inchangée. Un ajustement de la posologie s'impose chez ces patients.
Si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, la dose journalière doit être réduite de moitié.
Patients âgés
Il n'existe aucune recommandation concernant la nécessité d'un ajustement posologique.
Par rapport aux patients plus jeunes, le nombre de patients de plus de 65 ans inclus dans les études cliniques n'était pas suffisant pour mettre en évidence des différences de réponse au traitement.
Chez le patient âgé, on veillera par conséquent à choisir la posologie avec soin et à commencer le traitement à doses réduites. Il importe de se rappeler que les fonctions hépatique, rénale et cardiaque sont très souvent altérées chez le sujet âgé, qu'il peut aussi souffrir d'autres affections et prendre d'autres traitements.
Enfants et adolescents (moins de 18 ans)
On ne dispose pas de données cliniques suffisantes en pédiatrie.

Contre-indications

Mycobutin est contreindiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la rifabutine en particulier, aux rifamycines en général ou à l'un des excipients.
L'administration concomitante du ritonavir en tant qu'anti-rétroviral (600 mg deux fois par jour) et de la rifabutine est contreindiquée en raison de l'augmentation des concentrations sériques de la rifabutine (concentration de la rifabutine augmentée d'un facteur 4 et celle de son métabolite 25-Odésacétylrifabutine augmentée d'un facteur 35) et des risques d'effets indésirables, y compris les arthralgies, l'uvéite et la leucopénie (voir "Mises en garde et précautions" ).
Pour les recommandations posologiques lors de l'utilisation de saquinavir renforcé par le ritonavir et de la rifabutine, voir "Interactions" .
L'administration concomitante de rilpivirine/emtricitabine/ténofovir alafénamide et de rifabutine est contreindiquée (voir "Interactions" ).
L'administration concomitante d'elvitégravir, de cobicistat, d'emtricitabine et de ténofovir alafénamide et de rifabutine est contreindiquée (voir "Interactions" ).
L'administration concomitante de rilpivirine sous forme de suspension injectable à libération prolongée et de rifabutine est contreindiquée (voir "Interactions" ).
L'administration concomitante de sofosbuvir en association avec le velpatasvir et le voxilaprévir et la rifabutine est contreindiquée (voir "Interactions" ).

Mises en garde et précautions

Les patients doivent être informés du fait que l'urine et les sécrétions cutanées et corporelles peuvent être colorées en rouge. Une coloration rouge durable des lentilles de contact souples est également possible.
Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère, mais Mycobutin doit être utilisé avec prudence en cas d'insuffisance hépatique sévère.
En cas d'insuffisance rénale avec clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, la dose journalière sera réduite de moitié.
Une réduction de la posologie est également indiquée si Mycobutin est pris en association avec certains autres médicaments (voir "Interactions" ).
La rifabutine peut altérer l'efficacité clinique de la posologie standard de l'itraconazole employé dans les infections mycosiques sévères chez les patients infectés par le VIH (voir "Interactions" ).
Il est recommandé de surveiller régulièrement les leucocytes, les plaquettes et les enzymes hépatiques au cours du traitement par Mycobutin.
Une contraception orale pouvant s'avérer insuffisante au cours d'un traitement par Mycobutin, l'utilisation de moyens de contraception non hormonaux doit être envisagée.
Des cas d'uvéite ont été fréquemment signalés en cas d'administration concomitante de Mycobutin (450 à 600 mg/jour) et de clarithromycine et/ou de fluconazole. En cas d'association de ces substances, la dose de rifabutine ne doit pas dépasser 300 mg/jour (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Une surveillance régulière du patient sera de mise durant ce traitement.
La rifabutine est un inducteur du CYP450 3A. L'administration concomitante de médicaments antirétroviraux comme le bictégravir, la rilpivirine par voie orale ou la doravirine et les médicaments contre le virus de l'hépatite C (VHC) n'est donc pas recommandée, car la diminution attendue de la concentration plasmatique des médicaments antirétroviraux et anti-VHC peut entraîner une perte de l'effet virologique et le développement éventuel d'une résistance (voir "Interactions" ). Pour plus d'informations, consultez l'information professionnelle la plus récente du produit ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché du médicament antirétroviral en question.
Des diarrhées associées à Clostridium difficile (CDAD) ont été observées avec quasiment tous les principes actifs antibactériens, y compris la rifabutine. Leur sévérité peut aller de diarrhées légères jusqu'à une colite d'issue fatale. Le traitement par des agents antibactériens modifie la flore colique normale, ce qui entraîne un envahissement par C. difficile.
Le C. difficile produit les toxines A et B qui contribuent à la pathogenèse de la CDAD. Les souches de C. difficile hyperproductrices de toxines sont à l'origine d'une morbidité et d'une mortalité accrues, car ces infections peuvent être résistantes aux traitements antimicrobiens, ce qui dans certaines circonstances nécessite une colectomie. Une CDAD doit être envisagée chez tous les patients présentant une diarrhée postantibiotique. Il faut procéder à un recueil soigneux de l'anamnèse car des cas de CDAD ont été décrits plus de deux mois après le traitement antibiotique.
En cas de forte diarrhée, les inhibiteurs du péristaltisme sont contreindiqués.
En cas de prise concomitante de ritonavir destinée à améliorer la pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de la protéase (par ex.: saquinavir), il convient de porter attention aux mises en garde et précautions particulières présentées dans les informations professionnelles de chacun de ces médicaments.
En raison d'une diminution de l'exposition systémique au posaconazole et d'une augmentation de l'exposition systémique à la rifabutine, la prise concomitante des deux produits doit être évitée, sauf si le bénéfice est plus important que le risque. En cas d'association, le patient doit être surveillé afin d'observer les effets indésirables provoqués par la prise de rifabutine.
Des réactions indésirables cutanées graves (SCARs, severe cutaneous adverse reactions) telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (TEN), la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP), y compris mortelles, ont été rapportées lors de l'utilisation de médicaments antituberculeux (voir "Effets indésirables" ). Les patients qui développent une éruption cutanée doivent être surveillés de près et le(s) médicament(s) suspect(s) doit/doivent être arrêté(s) si les lésions progressent. L'identification du médicament spécifique est difficile car plusieurs médicaments antituberculeux sont prescrits simultanément en association. En particulier, en cas de DRESS, une SCAR multisystémique potentiellement mortelle, le délai jusqu'à l'apparition des premiers symptômes peut être prolongé. En ce qui concerne la DRESS, il s'agit d'un diagnostic clinique et le tableau clinique reste la base de la prise de décision. L'arrêt rapide du médicament suspecté est essentiel en raison de la mortalité du syndrome et de l'atteinte viscérale (par exemple, foie, moelle osseuse ou rein).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .

Interactions

La rifabutine induisant le système du cytochrome P 450 3A, elle peut modifier la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par les enzymes de ce sous-groupe. La posologie de ces médicaments devra être éventuellement augmentée lorsqu'ils sont associés à Mycobutin. Une contraception orale pouvant s'avérer insuffisante au cours d'un traitement par Mycobutin, l'utilisation de moyens de contraception non hormonaux devra être envisagée. Les données cinétiques suggèrent que l'induction enzymatique par la rifabutine est entière en l'espace de 5 jours et qu'elle est indépendante de la dose quand celle-ci se situe dans la fourchette de 300 à 600 mg.
De la même manière, Mycobutin peut réduire l'efficacité des médicaments suivants: analgésiques, anticoagulants, corticostéroïdes, cyclosporines, digitaliques (à l'exception de la digoxine), dapsone, antidiabétiques oraux, contraceptifs oraux, analgésiques narcotiques, phénytoïne, quinidine, itraconazole, clarithromycine et saquinavir. Étant donné les processus métaboliques susmentionnés, aucune interaction significative n'est à redouter avec l'éthambutol, la théophylline, les sulfamides, le pyrazinamide et la zalcitabine (DDC).
Le tableau ci-dessous résume les résultats et l'importance des interactions médicamenteuses liées à la rifabutine.

Médicaments utilisés  Effets sur la         Effets sur le         Commentaires
 simultanément        rifabutine            médicament utilisé    
                                            simultanément         
Médicaments antivira
ux
Atazanavir/ritonavir  Rifabutine: ASC ↑     Pas de modification   Une réduction de la dose de
                      48%. Cmax ↑ 149%.     significative de la   rifabutine de 75% (pour atteindre
                      25-O-désacetyl-rifab  cinétique.            150 mg par jour) est recommandée.
                      utine: ASC ↑ 990%.                          Une surveillance renforcée des
                      Cmax ↑ 677%.                                effets indésirables, y compris de
                                                                  la neutropénie et de l'uvéite,
                                                                  s'impose.
Bictégravir           Absence de données.   ASC ↓ 38%. Cmin ↓     L'utilisation concomitante de
                                            56%. Cmax ↓ 20%.      bictégravir/emtricitabine/ténofovi
                                            Les interactions      r alafénamide et de rifabutine
                                            avec le ténofovir     n'est pas recommandée.
                                            alafénamide n'ont     
                                            pas été étudiées.     
                                            L'utilisation         
                                            concomitante de       
                                            rifabutine peut       
                                            réduire les concentr  
                                            ations plasmatiques   
                                            de ténofovir alaféna  
                                            mide.                 
Darunavir/ritonavir   Pas de modification   Darunavir: ASC ↑      Une réduction de la dose de
                      significative de la   57%. Cmax ↑ 42%.      rifabutine de 75% (pour atteindre
                      cinétique de la       Ritonavir: ASC ↑      150 mg par jour) est recommandée.
                      rifabutine. 25-O-dés  66%. Cmax ↑ 68%.      Une surveillance renforcée des
                      acetyl-rifabutine:                          effets indésirables s'impose.
                      ASC ↑ 881%. Cmax ↑                          
                      377%.                                       
Delavirdine           La comparaison avec   Clairance après       Une étude a été réalisée auprès
                      des données historiq  administration        de patients infectés par le
                      ues montre une        orale 5 fois plus     VIH-1. La rifabutine n'est pas
                      augmentation de       élevée, entraînant    recommandée chez les patients
                      l'ASC de la rifabuti  une diminution        traités par 400 mg de mésilate de
                      ne d'au moins 100%.   significative de la   delavirdine toutes les 8 heures.
                                            concentration         
                                            plasmatique moyenne   
                                            (18±15 à 1.0±0.7      
                                            µM).                  
Didanosine            Pas de modifications  Pas de modifications  
                       significatives de     significatives de    
                      la cinétique.         la cinétique à        
                                            "l'état d'équilibre"  
                                             .                    
Dolutégravir          Absence de données.   Pas de modification   
                                            significative de la   
                                            cinétique du dolutég  
                                            ravir à "l'état       
                                            d'équilibre" .        
Doravirine            Absence de données.   ASC ↓ 50%. C24 ↓      Si une utilisation concomitante
                                            68%. Cmax pas         est nécessaire, une augmentation
                                            d'effet.              de la posologie de la doravirine
                                                                  doit être effectuée conformément
                                                                  à l'information professionnelle
                                                                  du produit.
Elvitégravir/         Pas de modification   Pas de modification   L'administration concomitante de
cobicistat            significative de la   de l'elvitégravir à   rifabutine et d'elvitégravir/cobic
                      cinétique de la       l'exception de ↓      istat est contre-indiquée en
                      rifabutine. 25-O-dés  Ctrough 67% de        raison de la diminution attendue
                      acetyl-rifabutine:    l'elvitégravir. Pas   de l'exposition à l'elvitégravir
                      ASC ↑ 6.3 fois.       de modification de    (voir "Contre-indications" ).
                      Cmax ↑ 4.8 fois.      l'exposition au       
                                            cobicistat.           
Étravirine            Pas de modification   ASC ↓ 37%. Cmax ↓     Un ajustement de la posologie de
                      significative de la   37%. Cmin ↓ 35%.      la rifabutine n'est pas
                      cinétique de la                             nécessaire si l'étravirine n'est
                      rifabutine.                                 pas co-administrée avec un
                                                                  inhibiteur de protéases "boosté"
                                                                  (tel que le ritonavir). Aucune
                                                                  étude d'interaction n'a été menée
                                                                  sur l'étravirine co-administrée
                                                                  avec un inhibiteur de protéases
                                                                  "boosté" . Il convient de
                                                                  respecter l'information
                                                                  professionnelle de la préparation
                                                                  à base d'étravirine.
Fosamprénavir/        ASC ↑ 64% (principe   ASC ↑ 35%. Cmax ↑     En cas d'association au
Ritonavir             actif et métabolites  36%. Cmin pas         fosamprénavir, il est recommandé
                       actifs).             d'effet.              de diminuer la dose de la
                                                                  rifabutine d'au moins 75% (pour
                                                                  atteindre 150 mg tous les deux
                                                                  jours ou trois fois par semaine).
                                                                  La sécurité et l'efficacité de
                                                                  cette association n'ont pas été
                                                                  confirmées chez les patients
                                                                  atteints de tuberculose et
                                                                  infectés par le VIH.
Indinavir             ASC ↑ 173%. Cmax. ↑   ASC ↓ 34%. Cmax ↓     En cas d'association de
                      134%.                 25%.                  rifabutine et d'indinavir, il est
                                                                  recommandé de diminuer la
                                                                  posologie de la rifabutine de 50%
                                                                  de la dose habituelle de 300
                                                                  mg/jour et d'augmenter la
                                                                  posologie de l'indinavir pour
                                                                  atteindre 1'000 mg toutes les 8
                                                                  heures.
Lopinavir/ Ritonavir  ASC ↑ 5.7 fois.       Aucune modification   Il est recommandé de diminuer la
                      Cmax ↑ 3.4 fois.      significative de la   posologie de la rifabutine d'au
                      (principe actif et    cinétique du lopinav  moins 75% de la dose habituelle
                      métabolites actifs)   ir.                   de 300 mg/jour (c.-à-d. posologie
                                                                  maximale de 150 mg tous les deux
                                                                  jours ou trois fois par semaine).
                                                                  Il convient de contrôler les
                                                                  éventuels effets indésirables
                                                                  plus fréquemment. Une nouvelle
                                                                  diminution de la posologie peut
                                                                  être nécessaire.
Saquinavir/Ritonavir  Effets de l'associat  Effets de la rifabut  En cas de prise concomitante de
                      ion saquinavir/riton  ine (150 mg tous      ritonavir, une diminution de la
                      avir 1'000/100 mg     les 3 jours) sur      posologie de la rifabutine, pour
                      deux fois par jour    l'association         atteindre 150 mg quatre fois par
                      sur la rifabutine     saquinavir/ritonavir  semaine, peut être indiquée pour
                      (150 mg tous les 4     1'000/100 mg deux    améliorer la pharmacocinétique du
                      jours): Rifabutine    fois par jour:        saquinavir. En cas d'utilisation
                      (rifabutine et        Saquinavir: ASC ↓     concomitante avec le saquinavir,
                      25-O-désacétyl        13%. Cmax ↓ 15%.      les recommandations particulières
                      rifabutine): ASC ↑    Fraction active du    doivent être consultées dans les
                      60%. Cmax ↑ 111%.     ritonavir: aucun      informations professionnelles de
                      Rifabutine: ASC       effet.                chaque médicament, y compris
                      aucun effet. Cmax ↑                         celles concernant la posologie.
                      68%.                                        Chez les patients traités par la
                                                                  rifabutine (150 mg tous les 4
                                                                  jours) et le saquinavir renforcé
                                                                  par du ritonavir (1'000/100 mg
                                                                  deux fois par jour), il est
                                                                  recommandé de surveiller la
                                                                  neutropénie et les enzymes
                                                                  hépatiques. En ce qui concerne
                                                                  l'uvéite, les patients doivent
                                                                  être attentivement surveillés. En
                                                                  cas de suspicion d'uvéite, il
                                                                  convient de faire appel à un
                                                                  ophtalmologue.
Rilpivirine           Pas de modification   ASC ↓ 42%. Cmin ↓     Si l'utilisation concomitante de
                      significative de la   48%. Cmax ↓ 31%.      rifabutine et rilpivirine est
                      cinétique.            Les interactions      nécessaire, la posologie de
                                            avec le ténofovir     rilpivirine doit être augmentée,
                                            alafénamide n'ont     comme indiqué dans l'information
                                            pas été étudiées.     professionnelle du médicament
                                            L'utilisation         contenant de la rilpivirine.
                                            concomitante de       L'utilisation concomitante de
                                            rifabutine peut       rifabutine et de rilpivirine/emtri
                                            réduire les concentr  citabine/ténofovir alafénamide
                                            ations plasmatiques   est contre-indiquée (voir
                                            de ténofovir alaféna  "Contre-indications" ).
                                            mide.                 L'administration concomitante de
                                                                  rifabutine avec cabotégravir/rilpi
                                                                  virine sous forme de suspension
                                                                  injectable à libération prolongée
                                                                  est contre-indiquée (voir
                                                                  "Contre-indications" ).
Ritonavir             ASC ↑ 4 fois. Cmax    Absence de données.   En présence de ritonavir, le
                      ↑ 2.5 fois.                                 risque d'effets secondaires, y
                                                                  compris d'uvéite, peut être
                                                                  augmenté. S'il est nécessaire de
                                                                  recourir à un inhibiteur de la
                                                                  protéase chez un patient sous
                                                                  rifabutine, on choisira un autre
                                                                  médicament que le ritonavir (voir
                                                                  "Mises en garde et précautions" ).
Nelfinavir            Cmax ↑ 146%. ASC ↑    Cmax ↓ 25%. ASC ↓     
                      207%                  32%.                  
Ténofovir alafénamid  Absence de données.   Absence de données.   L'utilisation concomitante de
e                                                                 ténofovir alafénamide et de
                                                                  rifabutine n'est pas recommandée.
                                                                  Les interactions avec le
                                                                  ténofovir alafénamide n'ont pas
                                                                  été étudiées. Il est attendu que
                                                                  l'utilisation concomitante de
                                                                  rifabutine diminue les
                                                                  concentrations plasmatiques de
                                                                  ténofovir alafénamide.
Tipranavir/ Ritonavi  ASC ↑ 2.9 fois.       Aucune modification   Il est recommandé de contrôler
r                     Cmax ↑ 1.7 fois.      significative de la   étroitement le taux de la
                                            cinétique du tiprana  substance active, la rifabutine.
                                            vir.                  
Zidovudine            Pas de modifications  Cmax ↓ ~ 32%. ASC ↓   Une grande étude clinique
                       significatives de    ~ 32%.                contrôlée a montré que ces
                      la cinétique.                               modifications n'étaient pas
                                                                  cliniquement pertinentes.
Anti-VHC
Sofosbuvir            Absence de données.   Cmax ↓ 36%. ASC ↓     L'administration concomitante de
                                            24%.                  rifabutine et de sofosbuvir en
                                                                  association avec le velpatasvir
                                                                  et le voxilaprévir est
                                                                  contre-indiquée (voir
                                                                  "Contre-indications" ).
Antifongiques
Fluconazole           ASC ↑ 82%.            Pas de modifications  Les patients recevant
                                             significatives des   simultanément de la rifabutine et
                                            concentrations        du fluconazole doivent être
                                            plasmatiques à        attentivement surveillés (voir
                                            "l'état d'équilibre"  "Mises en garde et précautions" ).
Itraconazole          Absence de données.   ASC ↓ 70%. Cmax ↓     Un rapport de cas suggère une
                                            jusqu'à 75% - voir    interaction pharmacocinétique
                                            "Mises en garde et    avec l'itraconazole, entraînant
                                            précautions" .        une augmentation du taux
                                                                  plasmatique de rifabutine et
                                                                  constituant un risque
                                                                  d'apparition d'uvéites.
Posaconazole          Cmax ↑ 31%. ASC ↑     Cmax ↓ 43%. ASC ↓     Voir "Mises en garde et
                      72%.                  49%.                  précautions" .
Voriconazole          Cmax ↑ 195%. ASC ↑    Prise concomitante    L'utilisation concomitante du
                      331%. (voriconazole   de rifabutine (300    voriconazole et de la rifabutine
                      administré à raison   mg une fois par       est à éviter, à moins que le
                      de 400 mg deux fois   jour) avec: Voricona  bénéfice thérapeutique prévale
                      par jour).            zole 200 mg 2x/jour   sur le risque possible. Lorsque
                                            *: Cmax ↓ 69%. ASC    la prise concomitante de
                                            ↓ 78%. Voriconazole   rifabutine et de voriconazole est
                                            350 mg 2x/jour *:     justifiée, la dose d'entretien du
                                            Cmax ↓ 4%. ASC ↓      voriconazole peut être augmentée
                                            32%. Voriconazole     pour atteindre 5 mg/kg par voie
                                            400 mg 2x/jour *:     i.v. deux fois par jour, ou
                                            Cmax ↑ 104%. ASC ↑    augmentée par voie orale de 200 à
                                            87%. *comparé à la    350 mg deux fois par jour (de 100
                                            monothérapie par      mg à 200 mg par voie orale deux
                                            200 mg de voriconazo  fois par jour chez les patients
                                            le 2x/jour            de moins de 40 kg) (voir
                                                                  "Posologie/Mode d'emploi;
                                                                  ajustement posologique" Lorsque
                                                                  la rifabutine est associée au
                                                                  voriconazole, il est recommandé
                                                                  de surveiller étroitement la
                                                                  formule sanguine ainsi que les
                                                                  effets indésirables de la
                                                                  rifabutine (par ex.: uvéite).
Anti-PCP (Pneumocyst
is carinii pneumonia
)
Dapsone               Absence de données.   ASC ↓ ~ 27-40%.       Une étude a été réalisée chez des
                                                                  patients infectés par le VIH (
                                                                  "acétyleurs" lents et rapides).
Sulfaméthoxazole-tri  Pas de modification   ASC ↓ ~ 15-20%.       Dans une autre étude, on avait:
méthoprime            significative de la                         diminution de 14% de l'ASC et de
                      Cmax et de l'ASC.                           6% de la Cmax pour le
                                                                  triméthoprime (pas le
                                                                  sulfaméthoxazole), mais ces
                                                                  modifications n'ont pas été
                                                                  jugées cliniquement pertinentes.
Anti-MAC (Mycobacter
ium avium intracellu
lare complex)
Azithromycine         Aucune interaction    Aucune interaction    Aucune modification de la
                      pharmacocinétique     pharmacocinétique     posologie n'est nécessaire.
                      significative.        significative.        
Clarithromycine       ASC ↑ ~ 77%.          ASC ↓ ~ 50%.          L'étude a été réalisée auprès de
                                                                  patients infectés par le VIH. La
                                                                  posologie de la rifabutine devra
                                                                  être ajustée en cas d'administrati
                                                                  on concomitante de clarithromycine
                                                                   (voir "Posologie/Mode d'emploi"
                                                                  et "Mises en garde et
                                                                  précautions" ).
Tuberculostatiques
Éthambutol            Absence de données.   Pas de modification   
                                            significative de      
                                            l'ASC ou de la Cmax.  
Isoniazide            Absence de données.   Pas de modifications  
                                             de la pharmacocinét  
                                            ique.                 
Pyrazinamide          Pas de modification   Pas de modification   Aucun ajustement posologique
                      significative de      significative de      nécessaire.
                      l'ASC ni de la Cmax.  l'ASC ni de la Cmax.  
Bédaquiline           Absence de données.   Aucune modification   En cas d'administration
                                            significative de la   concomitante des médicaments, les
                                            cinétique de la       patients doivent faire l'objet
                                            bédaquiline. M2 ↑     d'une surveillance des effets
                                            1.4 fois. Métabolite  indésirables en lien avec
                                             M3 de la bédaquilin  l'administration de bédaquiline.
                                            e ↑ environ 3 fois.   
Contraceptifs oraux
Éthinylestradiol/nor  Absence de données.   Éthinylestradiol:     Il faut informer les patients
éthindrone                                  Cmax ↓ 20%. ASC ↓     qu'ils doivent également utiliser
                                            35%. Noréthindrone:   des méthodes de contraception non
                                            Cmax ↓ 32%. ASC ↓     hormonales.
                                            46%.                  
Autres
Méthadone             Absence de données.   Pas d'effet signific  Pas d'effet apparent de la
                                            atif.                 rifabutine sur les pics de
                                                                  concentration de la méthadone ou
                                                                  sur son effet systémique, d'après
                                                                  l'ASC. La cinétique de la
                                                                  rifabutine n'a pas été étudiée.
Tacrolimus            Absence de données.   Absence de données.   Des auteurs font état d'une
                                                                  baisse du taux plasmatique du
                                                                  tacrolimus sous rifabutine.
Théophylline          Absence de données.   Pas de modification   
                                            significative de      
                                            l'ASC ou de la Cmax   
                                            par rapport à la      
                                            situation initiale.   

 
La rifampicine, une substance de même structure que la rifabutine, provoque une réduction de la concentration plasmatique de certains médicaments. Bien que la rifabutine induise plus faiblement les enzymes, un effet sur ces substances est également à prévoir.
Les inhibiteurs de la protéase du VIH agissent comme des substrats ou des inhibiteurs du métabolisme contrôlé par le CYP450 3A4. Des études pharmacocinétiques sur l'administration simultanée de ritonavir et de rifabutine ont montré une augmentation des taux plasmatiques de la rifabutine et de son métabolite, la 25-Odésacétylrifabutine, d'environ 4 fois, respectivement 35 fois, avec des effets secondaires prévisibles, tels qu'arthralgies, uvéites et leucopénies. Par conséquent, l'administration concomitante de rifabutine et de ritonavir est contreindiquée.
Afin d'éviter une interaction éventuelle avec les antiacides, ces médicaments doivent être pris 3 heures au moins après Mycobutin.
Malabsorption: la modification du pH gastrique due à la progression de l'affection à VIH est à mettre en relation avec la malabsorption de quelques médicaments utilisés dans le traitement des patients VIH positifs (par ex. rifampicine, isoniazide). Les concentrations sériques des médicaments chez des patients atteints du SIDA à différents stades de la maladie (sur la base du taux de CD4+) montrent que l'absorption de la rifabutine n'est pas influencée par la progression de l'infection à VIH.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les études sur la reproduction n'ont pas révélé de risques pour le fœtus, mais l'on ne dispose d'aucune étude contrôlée portant sur la femme enceinte. Par conséquent, le médicament ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf en cas de nécessité avérée.
Allaitement
Il est déconseillé d'allaiter en cours de traitement par Mycobutin.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Par ses effets secondaires, ce médicament peut affecter l'aptitude à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La tolérance aux traitements combinés comportant Mycobutin a été étudiée chez des patients VIH négatifs et VIH positifs présentant une tuberculose pulmonaire ou des infections atypiques à mycobactéries. La durée du traitement a été de 6 à 12 mois ou davantage, les doses quotidiennes variant entre 150 et 600 mg.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés en relation avec le traitement par la rifabutine, ainsi que dans le cadre de notifications après la mise sur le marché. Les effets indésirables marqués d'une étoile (*) ont été identifiés après la mise sur le marché.
Les fréquences citées correspondent aux incidences suivantes:
"très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (≥1/100 à <1/10), "occasionnels" (≥1/1'000 à <1/100), "rares" (≥1/10'000 à <1/1'000), "très rares" (<1/10'000), "fréquence inconnue" (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie, leucopénie (10.2%).
Fréquents: thrombocytopénie, anémie, éosinophilie.
Occasionnels: hémolyse.
Fréquence inconnue: pancytopénie*, agranulocytose*, lymphopénie*, granulocytopénie*.
La fréquence et la gravité des réactions hématologiques peuvent augmenter lorsque la rifabutine est associée à l'isoniazide.
Affections du système immunitaire
Fréquents: fièvre, réactions d'hypersensibilité, choc.
Occasionnels: symptômes pseudogrippaux.
Fréquence inconnue: prurit*, choc anaphylactique*.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, insomnie.
Affections oculaires
Rares: des cas d'uvéite réversible, légère à grave, ont été rapportés. Le risque est minime si Mycobutin est administré en monothérapie à raison de 300 mg pour prévenir des infections à Mycobacterium avium complex (MAC), mais il s'accroît en cas d'association à la clarithromycine (voir aussi "Mises en garde et précautions" et "Posologie/Mode d'emploi" ). La possibilité que le fluconazole et les spécialités apparentées accroissent le risque de développer une uvéite n'a pour le moment pas été confirmée. Aucun cas d'uvéite n'a été observé chez les patients traités par Mycobutin (150 à 600 mg par jour) en association avec d'autres tuberculostatiques.
Très rares: lors de contrôles ophtalmiques de routine, des dépôts sur la cornée ont été constatés chez quelques patients VIH positifs qui avaient pris Mycobutin dans le cadre d'un traitement combiné destiné à prévenir les infections à MAC. Les dépôts étaient de petite taille, quasiment transparents, asymptomatiques, situés au centre ou en périphérie et n'ont provoqué aucune altération de la vision.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rares: bronchospasme.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées, vomissements, douleurs abdominales, anorexie, diarrhée, brûlures d'estomac, éructations, flatulences, mauvais goût dans la bouche, intolérance gastro-intestinale.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation des enzymes hépatiques.
Occasionnels: jaunisse.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: rash cutané.
Occasionnels: colorations cutanées.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: douleurs dans les muscles.
Occasionnels: douleurs articulaires, myosite.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: couleur anormale de l'urine.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: faiblesse, douleurs thoraciques, douleurs.
Occasionnels: oppression thoracique avec dyspnée.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
SCARs liées aux médicaments antituberculeux
La prise de médicaments antituberculeux peut entraîner la survenue de réactions avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ainsi que d'autres SCARs, telles que le SJS, le TEN et l'AGEP (voir "Mises en garde et précautions" ).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Effectuer un lavage d'estomac et instaurer un traitement diurétique. Un traitement de soutien et un traitement symptomatique sont indiqués. Des uvéites peuvent se former après administration de doses journalières supérieures à 1'000 mg de rifabutine sur une période prolongée.

Propriétés/Effets

Code ATC
J04AB04
Mécanisme d'action
Mycobutin (DCI: rifabutine) est un antibiotique semisynthétique de type ansamycine. Il est particulièrement actif sur les mycobactéries. M. tuberculosis, ainsi que des mycobactéries non tuberculeuses sont sensibles à Mycobutin.
In vitro, la rifabutine est très active contre les souches de laboratoire et les isolats cliniques de M. tuberculosis. Au cours des études in vitro réalisées jusqu'ici, on a pu constater qu'un tiers à la moitié des souches de M. tuberculosis résistantes à la rifampicine étaient sensibles à la rifabutine. On a montré que la rifabutine inhibait l'ARN polymérase (ADNdépendante) des souches sensibles d'organismes procaryotes (Escherichia coli et Bacillus subtilis), mais sans affecter l'enzyme correspondante chez les mammifères. La rifabutine inhibe l'incorporation de la thymidine dans l'ADN de M. tuberculosis résistant à la rifampicine, ce qui suggère que la rifabutine est également capable d'inhiber la synthèse de l'ADN. Ce mécanisme peut expliquer l'efficacité de la rifabutine contre les organismes résistants à la rifampicine.
Pharmacodynamique
Absence de données.
Efficacité clinique
L'activité in vivo de la rifabutine au cours d'infections à M. tuberculosis provoquées expérimentalement était dix fois supérieure à celle de la rifampicine. Ces résultats concordent bien avec les données obtenues in vitro.
La rifabutine s'est révélée active aussi bien in vitro qu'in vivo contre différentes espèces de mycobactéries non tuberculeuses (atypiques), y compris contre le M. avium intracellulare complex (MAC). In vivo également, la rifabutine s'est montrée efficace lors d'infections provoquées expérimentalement par ces souches sur des souris chez lesquelles on avait induit une déficience immunitaire.
CMI90 = concentration minimale inhibitrice inhibant 90% des souches de l'espèce bactérienne étudiée
La méthode de dilution a été choisie pour déterminer la CMI90.

Germes                                 CMI90 (μg/ml)
M. tuberculosis                        0.03-0.06
M. avium intracellulare complex (MAC)  1-2
M. xenopi                              0.5

Pharmacocinétique

Absorption
La rifabutine est rapidement résorbée après administration orale. Les pics plasmatiques sont atteints 2 à 4 heures après administration. Ils restent supérieurs à la concentration minimale inhibitrice contre M. tuberculosis durant près de 30 heures après administration.
Après administration de 300, 450 et 600 mg de rifabutine à des volontaires sains, une relation linéaire entre les paramètres pharmacocinétiques et la dose administrée a pu être établie.
Ces doses ont permis d'obtenir des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de 0.4 à 0.7 μg/ml.
La prise simultanée de nourriture ralentit l'absorption et les pics plasmatiques sont ainsi atteints plus tardivement. L'ASC (aire sous la courbe concentration plasmatique-temps) n'est cependant pas modifiée. La biodisponibilité absolue calculée théoriquement avoisine 20% chez des sujets VIH positifs.
Distribution
Le volume de distribution est de 8 à 9 litres/kg chez les patients infectés par le VIH. Chez ces patients, la pharmacocinétique de la rifabutine ne diffère toutefois pas de celle observée chez les volontaires sains.
Jusqu'à 24 heures après administration par voie orale de 150 mg de rifabutine, les concentrations tissulaires pulmonaires étaient 5 à 10 fois supérieures aux concentrations plasmatiques correspondantes.
La pénétration intracellulaire de la rifabutine est très élevée, comme le montre le quotient concentration intracellulaire/concentration extracellulaire. Sur des cellules provenant de matériel clinique, ce quotient variait de 9 pour les neutrophiles à 15 pour les monocytes. Les mycobactéries se multipliant dans les phagocytes, il importe que la rifabutine ait une concentration intracellulaire élevée.
Chez les volontaires sains, les patients âgés, les patients présentant des maladies hépatiques liées à l'alcool et chez ceux qui souffrent d'une insuffisance rénale, la liaison aux protéines plasmatiques atteint 91 à 94%; elle est de 70% chez les patients infectés par le VIH.
Le passage éventuel de la rifabutine dans le lait maternel n'a pas été étudié.
Métabolisme
La rifabutine est fortement métabolisée. Environ 5 à 10% de la rifabutine administrée est excrétée dans l'urine sous forme inchangée; 2 à 3% de la dose est éliminée sous forme de 25-Odésacétylrifabutine et de 31-OHrifabutine. Ces deux métabolites conservent une activité antibactérienne. De petites quantités de glucuro- et sulfoconjugués de la rifabutine et de son métabolite 25-Odésacétyl ont également été mis en évidence, de même qu'une quantité relativement grande de métabolites polaires inconnus. Chez les patients infectés par le VIH, un quotient d'extraction hépatique de 0.16 a pu être calculé après administration i.v. et p.o. de rifabutine.
La faible importance du quotient d'extraction hépatique suggère un métabolisme extrahépatique important.
De la 31-OHrifabutine et de la 15-Odésacétylrifabutine ont été détectées dans le plasma. Leurs taux sériques sont bas par rapport à ceux de la rifabutine.
La rifabutine est métabolisée par le sous-groupe 3A du cytochrome P450 (CYP 3A). La rifabutine induisant cette enzyme, elle peut ainsi abaisser les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés également par les enzymes de ce sous-groupe. La rifabutine induit son propre métabolisme (phénomène d'auto-induction métabolique). Après 10 administrations répétées de 450 mg de rifabutine p.o., la concentration plasmatique maximale (Cmax) tout comme l'aire sous la courbe (ASC) se situaient significativement en dessous des valeurs escomptées.
L'administration simultanée de rifabutine et d'inhibiteurs du CYP450 3A peut provoquer une hausse significative des taux plasmatiques de rifabutine (voir "Interactions" ).
Élimination
L'élimination plasmatique de la rifabutine se déroule en deux phases: la première phase est rapide (demivie t1/2 d'environ 4 h), alors que la seconde phase d'élimination est plus lente (demivie t1/2 β de 35 à 40 h).
Après administration de 14Crifabutine, 53% de la dose ont été éliminés en 5 jours par voie rénale et 29% ont été éliminés en 4 jours dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
La cinétique de Mycobutin (300 mg) a été étudiée chez 18 patients présentant une insuffisance rénale plus ou moins sévère. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), l'ASC a augmenté d'environ 71% en comparaison des patients présentant une clairance comprise entre 61 et 74 ml/min. L'ASC a augmenté de près de 41% chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 61 ml/min). Une réduction de la dose de rifabutine est recommandée si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/minute (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Patients âgés
La cinétique à l'état d'équilibre est plus variable chez les patients âgés (>70 ans) que chez les volontaires jeunes.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de Mycobutin n'a pas été étudiée chez les personnes de moins de 18 ans.

Données précliniques

Des études portant sur la carcinogénicité à long terme de la rifabutine ont été réalisées sur la souris et le rat. La rifabutine ne s'est pas montrée cancérigène chez la souris à des posologies allant jusqu'à 180 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 36 fois la posologie journalière recommandée chez l'homme. De même, la rifabutine ne s'est pas montrée cancérigène chez le rat à des posologies allant jusqu'à 60 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 12 fois la posologie journalière recommandée chez l'homme.
Le test de mutation bactérienne (test d'Ames) utilisant des souches sensibles et des souches résistantes à la rifabutine n'a pas révélé de propriétés mutagènes de la rifabutine. La rifabutine ne s'est pas montrée non plus mutagène sur Schizosaccharomyces pombe P1. Elle n'est pas génotoxique in vitro sur les cellules de la lignée V-79 de hamster chinois et sur les lymphocytes humains, ainsi qu'in vivo sur les cellules osseuses de la souris.
Des rats mâles, auxquels avaient été administrées des doses de 160 mg/kg, ce qui correspond à 32 fois la dose journalière recommandée chez l'être humain, ont présenté des troubles de la fertilité.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

52068 (Swissmedic).

Présentation

Emballages à 30 gélules. [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Mars 2025.
LLD V018