Interactions

La plupart des études d’interactions médicamenteuses sur le saquinavir ont été menées avec Invirase ou avec les capsules en gélatine molle de saquinavir, dans les deux cas sans adjonction de ritonavir. Un nombre limité d’études ont été menées avec Invirase boosté par le ritonavir et avec les capsules en gélatine molle de saquinavir boosté par le ritonavir.
Les observations issues des études d’interactions menées sur le saquinavir non boosté ne sont peut-être pas représentatives des effets du traitement par saquinavir boosté par le ritonavir. En outre, les résultats obtenus avec le saquinavir en capsules de gélatine molle ne permettent pas de prévoir les effets d’Invirase, et réciproquement.
Le métabolisme hépatique est la principale voie d’élimination du saquinavir. Des études in vitro ont montré que le saquinavir est métabolisé par le cytochrome P450, l’isoenzyme spécifique CYP3A4 étant responsable de plus de 90% du métabolisme hépatique. En outre, le saquinavir est un substrat de la glycoprotéine p (P-gp). De ce fait, des médicaments interagissant avec le CYP3A4 et/ou la P-gp peuvent influer sur la pharmacocinétique du saquinavir. Inversement, le saquinavir pourrait influer sur la pharmacocinétique d’autres médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 ou de la P-gp.
Le ritonavir peut influer sur la pharmacocinétique d’autres médicaments car il s’agit d’un puissant inhibiteur du CYP3A4, du CYP2D6 et de la P-gp. De ce fait, en cas d’administration conjointe de saquinavir et de ritonavir, il est recommandé de prendre en compte les effets potentiels du ritonavir sur d’autres médicaments, et de considérer par exemple les contre-indications du flécaïnide et de la propafénone (voir l’information scientifique de Norvir®). En outre, des effets inducteurs sur le CYP3A4 et la glycoprotéine p peuvent apparaître lors d’utilisation à long terme de ritonavir, notamment en fonction de certains autres éléments d’un traitement associé.
Sur la base d’observations montrant un allongement dose-dépendant des intervalles QT et PR chez des volontaires sains ayant reçu Invirase boosté par le ritonavir (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions, troubles de la conduction cardiaque» et «Propriétés/Effets, effets sur l’électrocardiogramme»), on peut s’attendre à une potentialisation des effets sur la prolongation des intervalles QT et PR avec les catégories de médicaments suivantes: antiarythmiques de la classe IA ou de la classe III, neuroleptiques, antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs de la PDE-5, certains antibiotiques, certains antihistaminiques et autres (voir plus loin pour les médicaments isolés). Cet effet peut entrainer un risque plus élevé d’arythmies ventriculaires, en particulier de torsades de pointe. Ainsi, dans la mesure où des options thérapeutiques alternatives existent, il faudrait éviter d’administrer ces substances actives simultanément à Invirase boosté par le ritonavir. Les médicaments qui non seulement interagissent au niveau pharmacocinétique avec Invirase boosté par le ritonavir, mais qui, de plus, agissent également sur l’allongement des intervalles QT et PR sont strictement contre-indiqués. La prescription simultanée d’Invirase boosté par le ritonavir et d’autres médicaments connus pour prolonger les intervalles QT et PR est déconseillée et ne devrait se faire, avec prudence, que si elle est considérée comme indispensable.

Antirétroviraux
Saquinavir boosté par le ritonavir: l’effet d’une dose unique de 400 mg de didanosine sur la pharmacocinétique du saquinavir a été étudié chez 8 sujets en bonne santé qui ont reçu, tous les jours pendant deux semaines, 1600 mg de saquinavir sous forme de capsules de gélatine molle et 100 mg de ritonavir. La didanosine a diminué l’AUC et la Cdu saquinavir de respectivement env. 30% et 25%; elle n’a en revanche eu aucun effet notable sur la Cdu saquinavir. La signification clinique de ces modifications reste inconnue.
Saquinavir: les interactions entre le saquinavir utilisé sans ritonavir et la didanosine n’ont pas été étudiées.

Ténofovir
Saquinavir boosté par le ritonavir: l’administration simultanée de fumarate de ténofovir disoproxil et d’Invirase/ritonavir (1000 mg/100 mg) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au saquinavir. Chez 18 patients infectés par le VIH, ayant reçu deux fois par jour Invirase/ritonavir (1000 mg/100 mg) et une fois par jour du fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg), l’AUC et la Cdu saquinavir ont été respectivement 1% et 7% inférieures à celles observées lors d’un traitement par le saquinavir boosté par le ritonavir seul. Aucune adaptation de la posologie d’Invirase n’est nécessaire lorsqu’Invirase boosté par le ritonavir est administré en association avec le fumarate de ténofovir disoproxil.

Zalcitabine et/ou zidovudine
Saquinavir boosté par le ritonavir: les interactions entre Invirase boosté par le ritonavir, d’une part, et la zalcitabine et/ou la zidovudine, d’autre part, n’ont pas été étudiées.
Saquinavir: l’administration concomitante d’Invirase d’une part, de zalcitabine et/ou de zidovudine d’autre part, a été étudiée chez l’adulte. Les données pharmacocinétiques montrent que l’absorption, la distribution et l’élimination de chaque médicament ne sont pas modifiées lors d’administration simultanée.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTI)
Saquinavir boosté par le ritonavir: les interactions entre Invirase boosté par le ritonavir et la délavirdine n’ont pas été étudiées.
Saquinavir: l’administration concomitante de délavirdine et d’Invirase s’est traduite par une augmentation de 348% de l’AUC plasmatique du saquinavir. A l’heure actuelle, on ne dispose que de peu de données sur l’innocuité et d’aucune donnée sur l’efficacité de cette association. Lors d’une petite étude d’orientation, 13% des participants traités par une association de délavirdine et de saquinavir ont présenté au cours des premières semaines de traitement une augmentation des taux d’enzymes hépatiques (de degrés 3 et 4 chez 6%). Chez les patients recevant cette association, il convient de surveiller étroitement l’apparition éventuelle de modifications hépatocytaires.

Efavirenz
Saquinavir boosté par le ritonavir: lors d’une étude menée chez 24 sujets en bonne santé recevant 1600 mg de saquinavir sous forme de capsules de gélatine molle, 200 mg de ritonavir ainsi que 600 mg d’éfavirenz une fois par jour, il a été constaté une baisse de l’AUC et de la Cdu saquinavir de respectivement 18,9% et 9%, mais aucune modification de la Clorsque l’éfavirenz a été adjoint à saquinavir boosté par le ritonavir. Ces modifications ne sont probablement pas significatives sur le plan clinique. Deux autres études cliniques non comparatives ont évalué les effets de l’administration d’éfavirenz en association soit avec 1000 mg d’Invirase et 100 mg de ritonavir deux fois par jour (n= 32), soit avec 1200 mg de saquinavir sous forme de capsules de gélatine molle et 100 mg de ritonavir une fois par jour (n= 35) chez des patients infectés par le VIH. Lors de la comparaison historique de ces deux études, il n’a été observé aucune altération cliniquement significative des concentrations de saquinavir ou d’éfavirenz.
Saquinavir: l’administration concomitante d’éfavirenz (600 mg) et de capsules en gélatine molle de saquinavir (1200 mg trois fois par jour) à 12 sujets a réduit l’AUC du saquinavir de 62% et la Cde 50%. Les concentrations d’éfavirenz ont elles aussi légèrement baissé (de 12% environ); cela n’a toutefois pas été considéré comme cliniquement significatif. Sur la base de ces résultats, le saquinavir ne devrait pas être administré avec l’éfavirenz sans adjonction de ritonavir.

Névirapine
Saquinavir boosté par le ritonavir: les interactions entre Invirase boosté par le ritonavir et la névirapine n’ont pas été étudiées.
Saquinavir: l’administration concomitante de névirapine et d’Invirase a entraîné une baisse de 24% de l’AUC plasmatique du saquinavir. L’AUC de la névirapine n’a pas été modifiée. Cette diminution n’est pas considérée comme cliniquement significative et aucune adaptation de la dose d’Invirase ou de névirapine n’est recommandée.

Antiprotéases (AP)
Après administration unique ou réitérée de saquinavir à des volontaires, la pharmacocinétique du ritonavir n’a pas été modifiée.
Le ritonavir inhibe nettement le métabolisme du saquinavir, dont il augmente fortement les concentrations plasmatiques.
L’AUCet la Cà l’état d’équilibre de 10 patients ayant reçu 600 mg d’Invirase trois fois par jour ont été respectivement de 2596 ng × h/ml et 197 ng/ml. Chez des patients infectés par le VIH, l’administration d’Invirase ou de saquinavir en capsules de gélatine molle en association avec le ritonavir aux posologies de respectivement 1000 et 100 mg deux fois par jour a entraîné en l’espace de 24 heures une exposition systémique au saquinavir qui s’est avérée semblable ou plus importante que celle enregistrée avec 1200 mg de saquinavir administré trois fois par jour sous forme de capsules de gélatine molle (voir «Pharmacocinétique»). Chez 24 patients, l’administration, deux fois par jour, de 1000 mg d’Invirase en association avec 100 mg de ritonavir s’est traduite, à l’état d’équilibre, par les valeurs suivantes: 29’214 ng × h/ml (AUC), 2623 ng/ml (C) et 371 ng/ml (C).
Lors d’administration combinée, des doses de ritonavir ou de saquinavir supérieures à 400 mg deux fois par jour ont entraîné une augmentation du taux de réactions indésirables.

Fosamprénavir
Saquinavir boosté par le ritonavir: l’administration simultanée de fosamprénavir avec Invirase/ritonavir (1000 mg/100 mg) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au saquinavir. Chez 18 patients infectés par le VIH, ayant reçu deux fois par jour Invirase/ritonavir (1000 mg/100 mg) et du fosamprénavir (700 mg), l’AUC et la Cdu saquinavir étaient respectivement 15% et 9% inférieures à celles observées lors d’un traitement par le saquinavir boosté par le ritonavir seul. La Cdu saquinavir est restée supérieure au seuil d’efficacité thérapeutique (baisse de 24%, passant de 508 à 386 ng/ml). Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire lorsque Invirase boosté par le ritonavir est administré en association avec le fosamprénavir.

Indinavir
Saquinavir boosté par le ritonavir: l’administration de faibles doses de ritonavir augmente la concentration d’indinavir, ce qui peut entraîner une néphrolithiase.
Saquinavir: l’administration simultanée d’indinavir (800 mg trois fois par jour) et d’une dose unique de saquinavir (600 mg d’Invirase, 800 mg d’Invirase ou 1200 mg de saquinavir sous forme de capsules de gélatine molle) a multiplié par respectivement 6,0, 7,2 et 4,6 l’AUCdu saquinavir. L’AUC de l’indinavir a été multipliée par 1,2–1,4 sur huit heures. A l’heure actuelle, on ne dispose d’aucune donnée concernant l’innocuité et l’efficacité de cette association, et il n’est pas possible d’émettre de recommandations posologiques. Aucune dose appropriée n’a été déterminée pour une telle association.

Lopinavir
Saquinavir boosté par le ritonavir: les paramètres pharmacocinétiques du saquinavir, du ritonavir et du lopinavir ont été étudiés dans une étude réalisée chez des patients infectés par le VIH. Les patients ont reçu soit des capsules de gélatine molle de saquinavir/ritonavir (1000 mg/100 mg) deux fois par jour en association avec 2 ou 3 NRTI (n= 32) soit des capsules de gélatine molle de saquinavir deux fois par jour (1000 mg) et l’association fixe de lopinavir/ritonavir à une dose de 400 mg/100 mg deux fois par jour (n= 45). Le lopinavir n’a pas modifié la pharmacocinétique du saquinavir boosté par le ritonavir. L’exposition au ritonavir a été significativement plus faible que celle observée chez les patients ayant reçu du lopinavir, mais l’efficacité en tant qu’agent booster n’a pas été modifiée. La concentration de lopinavir ne semble pas être influencée lors d’une association de lopinavir/ritonavir et de saquinavir, comparativement aux données historiques sur le traitement par lopinavir/ritonavir seul. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire lorsqu’Invirase boosté par le ritonavir est administré en association avec le lopinavir.
Lopinavir/ritonavir doit être employé avec précaution car une potentialisation au niveau de la prolongation des intervalles QT ou PR est possible (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions, troubles de la conduction cardiaque»).

Nelfinavir
Saquinavir boosté par le ritonavir: lors d’administrations répétées d’Invirase boosté par le ritonavir (1000 mg de saquinavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour), la pharmacocinétique à l’état d’équilibre du nelfinavir (1250 mg deux fois par jour) a été étudiée chez 12 patients infectés par le VIH. L’AUCet la Cdu nelfinavir n’ont pas été influencées. L’AUCet la Cdu métabolite M8 du nelfinavir ont été multipliées par 2,25. Le profil de sécurité du nelfinavir n’a cependant pas été influencé. Lors de doses multiples de nelfinavir (1250 mg deux fois par jour), la pharmacocinétique d’Invirase boosté par le ritonavir (1000 mg de saquinavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour) n’a pas été modifiée à l’état d’équilibre chez 12 patients infectés par le VIH.

Tipranavir
Dans une étude clinique menée avec une association d’antiprotéases «double boosting» chez des adultes VIH positifs prétraités à plusieurs reprises, le tipranavir associé à une faible dose de ritonavir a entraîné une diminution de la Cdu saquinavir de 78%. L’administration simultanée de tipranavir – associé à une faible dose de ritonavir – et de saquinavir/ritonavir n’est donc pas recommandée car la signification clinique de cette diminution n’a pas été déterminée. Si cette association est tout de même considérée comme nécessaire, il faut absolument surveiller les concentrations plasmatiques du saquinavir.

Inhibiteurs de la fusion du VIH
Saquinavir boosté par le ritonavir: dans le cadre d’une étude menée chez 12 patients infectés par le VIH, l’enfuvirtide a été administré pendant quatre jours en association avec respectivement 1000 mg et 100 mg de saquinavir (capsules de gélatine molle) et de ritonavir deux fois par jour. L’association saquinavir boosté par le ritonavir a augmenté l’AUCde l’enfuvirtide de 14%, la Cde 7% et la Cde 26%. Le saquinavir boosté par le ritonavir a en outre augmenté de respectivement 37%, 34% et 38% l’AUC, la Cet la Cdu principal métabolite de l’enfuvirtide. L’effet de l’enfuvirtide sur le saquinavir boosté par le ritonavir n’a pas été étudié.
Saquinavir: les interactions entre le saquinavir utilisé sans ritonavir et l’enfuvirtide n’ont pas été étudiées.

Autres médicaments
Les concentrations de ces produits peuvent augmenter sensiblement lors d’administration concomitante d’Invirase boosté par le ritonavir. Ces antiarythmiques sont contre-indiqués en association avec Invirase boosté par le ritonavir en raison de la possibilité d’arythmies cardiaques potentiellement mortelles (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions, troubles de la conduction cardiaque»).

Anticoagulants
Les concentrations de la warfarine peuvent être affectées. Il est recommandé de procéder, particulièrement en début de traitement, à une surveillance étroite de l’INR (international normalized ratio) en cas d’administration conjointe de la warfarine et d’Invirase boosté par le ritonavir.

Anticonvulsivants
Les anticonvulsivants sont des inducteurs de l’isoenzyme CYP3A4 et de la glycoprotéine p, et peuvent diminuer les concentrations du saquinavir en cas d’administration d’Invirase sans ritonavir. Les interactions entre Invirase boosté par le ritonavir et ces produits n’ont pas été étudiées. Des concentrations infrathérapeutiques de saquinavir peuvent entraîner un risque de développement plus rapide de résistances et un risque d’échec thérapeutique. Il convient de privilégier les antiépileptiques ne présentant pas d’effet inducteur sur le CYP3A4 et la glycoprotéine p (p.ex. la gabapentine).

Antidépresseurs
Invirase boosté par le ritonavir peut accroître les concentrations des antidépresseurs tricycliques. La surveillance des concentrations thérapeutiques des antidépresseurs tricycliques et la recherche de signes indiquant une toxicité (cardiotoxicité, p.ex.) sont recommandées en cas d’administration d’Invirase boosté par le ritonavir.

Néfazodone
Cet inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 peut accroître les concentrations de saquinavir. En cas d’administration concomitante de néfazodone et de saquinavir, une surveillance du patient à la recherche d’effets toxiques est recommandée.

Trazodone
L’administration simultanée de trazodone et d’Invirase boosté par le ritonavir peut conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées de trazodone. Des effets indésirables comme des nausées, des vertiges, de l’hypotension ou des syncopes ont été observés lors de traitement simultané par la trazodone et le ritonavir.
Le trazodone est contre-indiqué en combinaison avec Invirase boosté par le ritonavir en raison de la survenue possible d’arythmies cardiaques potentiellement mortelles (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions, troubles de la conduction cardiaque»).

Antihistaminiques
Lors de l’administration concomitante de terfénadine (60 mg deux fois par jour) et de saquinavir en capsules de gélatine molle (1200 mg trois fois par jour) à 12 sujets sains, l’AUC de la terfénadine à l’état d’équilibre et la Cont été respectivement 4,6 et 3,4 fois supérieures aux valeurs enregistrées avec la terfénadine seule. L’AUC et la Cdu métabolite acide actif de la terfénadine ont été respectivement multipliées par 2,2 et 1,9. Chez certains patients, l’augmentation des concentrations de la substance mère a été associée à des modifications de la repolarisation cardiaque (intervalle QTc).
L’administration concomitante d’Invirase boosté par le ritonavir et de terfénadine est contre-indiquée. En raison de la probabilité d’interactions similaires, Invirase boosté par le ritonavir ne doit pas non plus être administrée en même temps que l’astémizole (voir «Contre-indications»).

Anti-infectieux
Saquinavir boosté par le ritonavir: les interactions entre Invirase boosté par le ritonavir et la clarithromycine n’ont pas été étudiées.
Saquinavir: lors de l’administration concomitante de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et de saquinavir en capsules de gélatine molle (1200 mg trois fois par jour) à 12 sujets sains, l’AUC et la Cdu saquinavir à l’état d’équilibre ont été 2,8 fois plus élevées que celles enregistrées avec le saquinavir seul. L’AUC et la Cde la clarithromycine étaient 1,4 fois plus élevées que celles obtenues avec la clarithromycine seule. Aucune adaptation posologique n’est recommandée lorsque ces deux médicaments sont administrés conjointement aux doses étudiées sur une période limitée.

Erythromycine
Saquinavir boosté par le ritonavir: les interactions entre l’association Invirase boosté par le ritonavir et l’érythromycine n’ont pas été étudiées. L’érythromycine devrait être prescrite avec prudence en association avec Invirase boosté par le ritonavir en raison de la possible potentialisation de l’effet de la prolongation des intervalles QT et PR (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions, troubles de la conduction cardiaque»).
Saquinavir: l’administration conjointe d’érythromycine (250 mg quatre fois par jour) et de saquinavir en capsules de gélatine molle (1200 mg trois fois par jour) à 22 patients infectés par le VIH s’est traduite par une AUC et une Cdu saquinavir qui se sont révélées, à l’état d’équilibre, supérieures de respectivement 99% et 106% aux valeurs enregistrées avec les capsules de saquinavir en gélatine molle administrées seules.

Antibiotiques de la classe des streptogramines (par exemple quinupristine/ dalfopristine)
Ces inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4 peuvent accroître les concentrations de saquinavir après administration d’Invirase boosté par le ritonavir. En cas d’administration concomitante de ces substances et de saquinavir, une surveillance du patient à la recherche d’effets toxiques est recommandée.

Antifongiques
Saquinavir boosté par le ritonavir: lors de l’administration concomitante de 200 mg/jour de kétoconazole et d’Invirase boosté par le ritonavir (1000 mg de saquinavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour) à 20 volontaires sains, la Cet l’AUCdu saquinavir et du ritonavir à l’état d’équilibre n’ont pas été modifiées. La pharmacocinétique du kétoconazole à l’état d’équilibre a été la suivante: la Ca augmenté de 45% (intervalle de confiance à 90%: de 32% à 59%) et l’AUC de 168% (intervalle de confiance à 90%: de 146% à 193%). Il faut tenir compte de ces résultats lorsque l’on administre conjointement du kétoconazole et du saquinavir boosté par le ritonavir. Des doses élevées de kétoconazole (>200 mg/jour) sont donc déconseillées.
Saquinavir: l’administration simultanée de kétoconazole (200 mg deux fois par jour) et d’Invirase a accru de 1,6 fois la concentration plasmatique de saquinavir, sans en prolonger la demi-vie d’élimination ni en modifier la vitesse d’absorption. La pharmacocinétique du kétoconazole n’a pas été altérée par l’administration concomitante de saquinavir à raison de 600 mg trois fois par jour. Lorsque les deux médicaments sont administrés conjointement aux posologies étudiées, aucun ajustement de leur dose n’est requis pour des raisons de tolérance.

Itraconazole
Saquinavir boosté par le ritonavir: les interactions entre l’association Invirase boosté par le ritonavir et l’itraconazole n’ont pas été étudiées.
Saquinavir: comme le kétoconazole, l’itraconazole est un inhibiteur relativement puissant de l’isoenzyme CYP3A4; une interaction d’ordre de grandeur similaire est par conséquent possible. En cas d’administration concomitante d’itraconazole et de saquinavir, une surveillance du patient à la recherche d’effets toxiques est recommandée.

Fluconazole/Miconazole
Le fluconazole et le miconazole, qui inhibent tous deux le CYP3A4, peuvent augmenter la concentration plasmatique de saquinavir. Dans le cadre d’une petite étude (5 patients), l’administration répétée de 200 mg de fluconazole a entraîné une augmentation de 50% de l’AUC du saquinavir (3× 1200 mg) utilisé sans ritonavir, et une augmentation de la Cde 56%. Les interactions entre le saquinavir boosté par le ritonavir et le fluconazole/miconazole n’ont pas été étudiées.

Antimycobactériens
Saquinavir boosté par le ritonavir: l’administration concomitante de rifabutine à des doses thérapeutiques et d’Invirase boosté par le ritonavir (1000 mg/100 mg) n’a pas été étudiée. L’administration de rifabutine en même temps que saquinavir boosté par le ritonavir est contre-indiquée, car la rifabutine est un inducteur puissant du CYP3A4 et de la glycoprotéine p.
Saquinavir: la rifabutine réduit la concentration plasmatique de saquinavir de 40%. La rifabutine et Invirase ne doivent pas être administrés simultanément (voir «Contre-indications»).

Rifampicine
Saquinavir boosté par le ritonavir: dans une étude randomisée ouverte de phase I avec administration de doses répétées à laquelle ont participé 28 sujets sains, une toxicité hépatocellulaire sévère est survenue chez 11 des 17 participants (65%) traités par l’association d’une dose journalière unique de 600 mg de rifampicine et de deux doses journalières de 1000 mg d’Invirase associés à 100 mg de ritonavir durant les 28 jours qu’a duré l’étude (voir «Effets indésirables»). La rifampicine ne doit donc pas être administrée aux patients recevant Invirase boosté par le ritonavir dans le cadre d’un traitement antirétroviral (voir «Contre-indications»).
Saquinavir: il a été prouvé que la rifampicine (600 mg une fois par jour) réduit de 80% la concentration plasmatique de saquinavir. Etant donné que cela pourrait entraîner des concentrations infrathérapeutiques de saquinavir, la rifampicine ne doit pas être utilisée en même temps que le saquinavir (voir «Contre-indications»).

Benzodiazépines
Les concentrations de ces sédatifs/hypnotiques peuvent augmenter fortement lors d’administration conjointe d’Invirase boosté par le ritonavir. Compte tenu du risque de dépression respiratoire, ces substances ne doivent pas être administrées en même temps que le saquinavir et le ritonavir (voir «Contre-indications»).

Midazolam
Saquinavir boosté par le ritonavir: L’administration simultanée d’une dose orale unique de 7,5 mg de midazolam à 16 volontaires sains qui avaient déjà été traités dans le cadre d’une étude en crossover par Invirase/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour pendant deux semaines, a multiplié la Cdu midazolam par 4,3 et l’AUC par 12,4. Invirase/ritonavir a prolongé la demi-vie d’élimination du midazolam pris par voie orale de 4,7 à 14,9 heures. C’est pourquoi l’administration simultanée d’Invirase/ritonavir et de midazolam oral est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). La prudence est de rigueur en cas d’administration simultanée d’Invirase et de midazolam parentéral. Il n’existe aucune donnée sur l’administration simultanée de saquinavir boosté par le ritonavir et de midazolam intraveineux. Lors de l’association de saquinavir avec du midazolam intraveineux (0,05 mg/kg), le saquinavir a diminué l’élimination du midazolam de 56% et a allongé sa demi-vie d’élimination de 4,1 à 9,5 heures; toutefois, seule la sensation subjective d’action médicamenteuse a été renforcée. Des études effectuées avec d’autres modulateurs du CYP3A et du midazolam intraveineux ont montré des taux plasmatiques de midazolam éventuellement 3 à 4 fois plus élevés. L’administration concomitante d’Invirase et de midazolam parentéral devrait se faire en unité de soins intensifs (USI) ou dans un environnement similaire garantissant une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Il faut envisager un ajustement de la dose, surtout si plusieurs doses de midazolam sont administrées.

Antagonistes du calcium
Les concentrations de ces antagonistes du calcium peuvent augmenter fortement lors d’administration d’Invirase boosté par le ritonavir. La prudence est de rigueur et une surveillance clinique étroite du patient est recommandée. Les interactions sont susceptibles d’entraîner une hypotension symptomatique.

Corticoïdes
La dexaméthasone est un inducteur de l’isoenzyme CYP3A4 et peut abaisser les concentrations de saquinavir. La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par ces substances, car le saquinavir peut s’avérer moins efficace chez de tels patients.
Les interactions entre Invirase boosté par le ritonavir et la dexaméthasone n’ont pas été étudiées. Il est possible que le métabolisme de la dexaméthasone soit entravé par l’association saquinavir boosté par le ritonavir, ce qui peut entraîner l’apparition du syndrome de Cushing.

Fluticasone et budésonide
Une exposition systémique à la fluticasone et au budésonide a été rapportée lors d’administration concomitante de l’un des ces produits par inhalation orale ou application intranasale et de ritonavir à faible dose. La littérature fait état de plusieurs cas de syndrome de Cushing liés à cette interaction.

Glucosides digitaliques
L’administration simultanée d’une dose orale unique de 0,5 mg de digoxine à 16 volontaires sains qui avaient déjà été traités dans le cadre d’une étude en crossover par Invirase/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour pendant deux semaines, a augmenté la Cde la digoxine de 27% et l’AUCde 49%. La prudence est de mise lors de l’administration simultanée d’Invirase/ritonavir et de digoxine. Il faut réduire la dose de digoxine et surveiller la concentration sérique (voir «Mises en garde et précautions»).

Dérivés de l’ergotamine
L’administration d’Invirase boosté par le ritonavir et de dérivés de l’ergotamine est contre-indiquée en raison d’un risque d’ergotisme aigu (voir «Contre-indications»).

Procinétiques
L’administration conjointe de cisapride et d’Invirase boosté par le ritonavir peut entraîner une augmentation de l’exposition au cisapride (AUC) associée à une prolongation de l’intervalle QTc. C’est pourquoi le cisapride est contre-indiqué chez les patients traités par Invirase boosté par le ritonavir en raison de la survenue possible d’arythmies cardiaques potentiellement mortelles (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions, troubles de la conduction cardiaque»).

Antagonistes des récepteurs H2 de l’histamine
Saquinavir boosté par le ritonavir: les interactions entre l’association Invirase boosté par le ritonavir et la ranitidine n’ont pas été étudiées.
Saquinavir: lors de l’administration concomitante de saquinavir et de ranitidine avec de la nourriture, on a enregistré – par rapport à l’administration du seul saquinavir avec des aliments – une augmentation de la disponibilité systémique du saquinavir. Cela a entraîné une multiplication par 1,7 de l’AUC du saquinavir. L’ampleur de cette augmentation n’est pas considérée comme cliniquement significative. Aucun ajustement de la dose de saquinavir n’est donc recommandé.

Inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase
Le métabolisme de l’atorvastatine est faiblement dépendant du CYP3A4. En cas d’administration conjointe avec Invirase boosté par le ritonavir, la dose d’atorvastatine doit être la plus faible possible et le patient doit être attentivement suivi afin que l’on puisse déceler des signes ou symptômes de myopathie (faiblesse musculaire, douleurs musculaires, augmentation de la concentration plasmatique de la créatine kinase).
Des doses d’atorvastatine supérieures à 20 mg/jour sont contre-indiquées (voir «Contre-indications»).

Pravastatine, fluvastatine
Ces produits n’étant pas métabolisés par l’isoenzyme CYP3A4, des interactions ne sont pas attendues avec les antiprotéases, y compris avec le ritonavir. Lorsqu’un traitement par un inhibiteur de la HMG-CoA réductase est indiqué, il est recommandé de recourir à la pravastatine ou à la fluvastatine.

Simvastatine, lovastatine
Le métabolisme de ces produits dépendant fortement de l’isoenzyme CYP3A4, leurs concentrations plasmatiques augmentent fortement en cas d’administration d’Invirase boosté par le ritonavir. L’augmentation de la concentration plasmatique de ces produits peut entraîner une rhabdomyolyse; leur administration conjointe avec Invirase boosté par le ritonavir est de ce fait contre-indiquée.

Immunosuppresseurs
Les concentrations de ces immunosuppresseurs peuvent augmenter lors d’administration concomitante d’Invirase boosté par le ritonavir. Les concentrations thérapeutiques des immunosuppresseurs doivent être étroitement surveillées lors d’administration d’Invirase boosté par le ritonavir.

Narco-analgésiques
L’administration simultanée de saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour et de 60–120 mg de méthadone une fois par jour à des patients VIH-négatifs, avec une dose d’entretien de méthadone, a entraîné une diminution de l’AUC de la méthadone de 19%.
Des manifestations de sevrage ne sont survenues chez aucun patient de cette étude. Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire lors de l’association de saquinavir boosté par le ritonavir et de méthadone.
Utiliser avec prudence car les effets sur la prolongation des intervalles QT et PR peuvent être potentialisés par Invirase boosté par le ritonavir (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions, troubles de la conduction cardiaque»).

Neuroleptiques
L’administration simultanée de pimozide et d’Invirase boosté par le ritonavir peut conduire à une élévation de l’exposition au pimozide (AUC) accompagnée d’une potentialisation de l’effet de prolongation des intervalles QT et PR (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions, troubles de la conduction cardiaque»). C’est pourquoi le pimozide est contre-indiqué chez les patients traités par Invirase boosté par le ritonavir (voir «Contre-indications»).

Clozapine
L’administration conjointe de clozapine et d’Invirase boosté par le ritonavir peut entraîner une augmentation de l’exposition à la clozapine (AUC). Il peut en résulter une sédation accrue et un coma à issue fatale. C’est pourquoi la clozapine est contre-indiquée chez les patients traités par Invirase boosté par le ritonavir (voir «Contre-indications»).

Contraceptifs oraux
La concentration d’éthinylestradiol peut diminuer lors d’administration concomitante d’Invirase boosté par le ritonavir. Dans une étude, le ritonavir a entraîné une baisse de respectivement 41% et 32% de l’AUC et de la Cde l’éthinylestradiol. Une contraception fiable n’est pas conséquent plus garantie. Des mesures contraceptives alternatives ou complémentaires doivent être prises chez les patientes sous contraceptifs oraux. Les méthodes à effet barrière (préservatifs) sont recommandées en raison de la réduction du risque de transmission du VIH.

Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5)
L’administration concomitante de saquinavir (capsules de gélatine molle) à l’état d’équilibre (1200 mg trois fois par jour) et de sildénafil (dose unique de 100 mg), substrat de l’isoenzyme CYP3A4, s’est traduite par une augmentation de la Cet de l’AUC du sildénafil de respectivement 140% et 210%, susceptible d’entraîner une augmentation des effets indésirables associés au sildénafil, tels qu’hypotension, troubles de la vision et priapisme (voir l’information scientifique du sildénafil). Le sildénafil n’influe pas sur la pharmacocinétique du saquinavir. Le ritonavir entraîne une multiplication par 11 de l’AUC du sildénafil (voir l’information scientifique de Norvir). En cas de traitement concomitant par Invirase boosté par le ritonavir, le sildénafil doit être administré avec prudence à une dose réduite n’excédant pas 25 mg toutes les 48 heures. En outre, une surveillance accrue des éventuels effets indésirables est indispensable (voir «Mises en garde et précautions»).

Tadalafil
Les concentrations de tadalafil peuvent augmenter lors d’administration concomitante d’Invirase boosté par le ritonavir. En cas de traitement concomitant par l’association Invirase boosté par le ritonavir, le tadalafil doit être administré avec prudence à une dose réduite n’excédant pas 10 mg toutes les 72 heures. En outre, une surveillance accrue des éventuels effets indésirables est indispensable.

Vardénafil
Les concentrations de vardénafil peuvent très fortement augmenter lors d’administration concomitante d’Invirase boosté par le ritonavir. C’est pourquoi le vardénafil est contre-indiqué chez les patients traités par Invirase boosté par le ritonavir (voir «Contre-indications»).

Inhibiteurs de la pompe à protons: Oméprazole
L’administration simultanée d’oméprazole (40 mg une fois par jour) et d’Invirase/ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) à 18 volontaires sains a entraîné des valeurs d’AUC et de Cpour le saquinavir à l’état d’équilibre, respectivement 82% (intervalle de confiance à 90%: de 44% à 131%) et 75% (intervalle de confiance à 90%: de 38% à 123%) supérieures à celles observées après l’administration d’Invirase boosté par le ritonavir seul. Les concentrations plasmatiques de ritonavir n’ont pas présenté de modifications significatives après l’utilisation de l’oméprazole. Il n’existe pas de données sur l’administration concomitante d’Invirase/ritonavir et d’autres inhibiteurs de la pompe à protons. En cas d’administration simultanée d’oméprazole ou d’autres inhibiteurs de la pompe à protons et d’Invirase boosté par le ritonavir, il est recommandé de surveiller le patient afin de déceler tout éventuel effet indésirable du saquinavir.

Autres substances
Saquinavir boosté par le ritonavir: les interactions entre Invirase boosté par le ritonavir et le jus de pamplemousse n’ont pas été étudiées.
Saquinavir: lors d’administration simultanée d’Invirase et de jus de pamplemousse en une seule fois à des sujets sains, l’exposition au saquinavir a augmenté de 50% pour un concentré normal de jus de pamplemousse et de 100% pour un double concentré. Cette augmentation n’est pas considérée comme cliniquement significative et aucune adaptation de la dose d’Invirase n’est recommandée.

Capsules d’ail
Saquinavir boosté par le ritonavir: les interactions entre l’association Invirase boosté par le ritonavir et les capsules d’ail n’ont pas été étudiées.
Saquinavir: l’administration concomitante de capsules d’ail (dose approximativement équivalente à l’absorption de deux gousses d’ail de 4 g par jour) et de saquinavir sous forme de capsules de gélatine molle (1200 mg trois fois par jour) à neuf sujets sains a réduit l’AUC du saquinavir de 51% et sa concentration moyenne huit heures après la prise de 49%. La concentration maximale moyenne a diminué de 54%. Par conséquent, les patients recevant Invirase boosté par le ritonavir ne doivent pas prendre de capsules d’ail pendant le traitement (voir «Contre-indications»).

Extraits d’Hypericum
Saquinavir boosté par le ritonavir: les interactions entre l’association Invirase boosté par le ritonavir et le millepertuis n’ont pas été étudiées.
Saquinavir: une étude menée chez des sujets sains a montré que la prise pendant deux semaines d’un produit standardisé à base de millepertuis abaissait significativement la concentration d’indinavir (diminution de 57% de l’AUC). Il est possible que la concentration plasmatique de saquinavir soit réduite lors de l’utilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( hypericum perforatum ). Cela est dû à l’induction par le millepertuis des enzymes responsables du métabolisme du médicament et/ou de protéines de transport. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent donc pas être utilisées en même temps qu’Invirase. Si un patient prend déjà du millepertuis, il convient qu’il arrête et que l’on procède à des contrôles de la charge virale et, si possible, de la concentration de saquinavir. La concentration de saquinavir peut augmenter lorsque le patient arrête de prendre du millepertuis; une adaptation de la posologie du saquinavir peut alors s’avérer nécessaire. L’effet inducteur du millepertuis peut persister deux semaines au moins après la fin du traitement (voir «Contre-indications»).

Autres inducteurs du CYP3A ou de la glycoprotéine p
Compte tenu du fait que le saquinavir est largement métabolisé par voie hépatique, l’administration simultanée de substances connues pour provoquer une induction des enzymes hépatiques (rifabutine, phénobarbital, phénytoïne, dexaméthasone, carbamazépine, par exemple) entraîne, selon les cas, une diminution des concentrations plasmatiques de saquinavir. La possibilité d’une perte d’effet d’Invirase doit donc être envisagée lorsque de tels médicaments sont utilisés conjointement.

Médicaments constituant des substrats du CYP3A4
Pendant la phase d’absorption du saquinavir, les fortes concentrations présystémiques du saquinavir peuvent réduire l’activité de l’isoenzyme CYP3A4. D’autres produits qui sont également des substrats du CYP3A4 (antagonistes du calcium, dapsone, disopyramide, quinine, amiodarone, quinidine, warfarine, tacrolimus, ciclosporine, dérivés de l’ergotamine, pimozide, carbamazépine, fentanyl, alfentanyl, alprazolam, triazolam, clindamycine et néfazodone, autres substrats mentionnés précédemment ou ci-après) peuvent voir leurs concentrations plasmatiques augmenter lorsqu’ils sont administrés en même temps que l’association Invirase boosté par le ritonavir; la survenue d’effets indésirables liés à l’administration de ces médicaments doit donc être particulièrement surveillée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4
Une augmentation de la concentration plasmatique de saquinavir pourrait également survenir en cas d’administration concomitante d’autres inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4. Il est donc recommandé de surveiller l’apparition d’éventuels effets toxiques du saquinavir.

Médicaments accélérant le transit gastro-intestinal
On ignore si des médicaments abrégeant la durée du séjour gastro-intestinal (métoclopramide, par exemple) peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de saquinavir.

Médicaments constituant des substrats de la glycoprotéine p
L’administration simultanée d’Invirase et de médicaments qui sont des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp), telle la digoxine ou l’azithromycine, peut modifier les concentrations plasmatiques des substances concernées. Il est donc recommandé de surveiller l’apparition d’éventuels effets toxiques ou d’une diminution des effets thérapeutiques. Les interactions entre Invirase boosté par le ritonavir et l’azithromycine n’ont pas été étudiées. Un contrôle étroit des taux d’ARN du VIH (échec thérapeutique) est recommandé.