Interactions

Le sirolimus est un substrat du CYP3A4 et de la glycoprotéine P. Par conséquent, l'absorption du sirolimus et l'élimination consécutive de la quantité absorbée par voie systémique peuvent être influencées par les substances agissant sur ces protéines. Aucune autre étude sur les interactions n'a été menée hormis celles décrites ci-dessous.
Ciclosporine (substrat et inhibiteur du CYP3A4 et de la gp-P)
L'administration de doses uniques ou multiples de sirolimus n'a pas eu d'influence nette sur la pharmacocinétique de la ciclosporine en solution buvable. Chez les sujets sains, une dose unique de sirolimus n'a pas influencé la pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) si elle était prise en même temps que la ciclosporine ou à quatre heures d'intervalle. Après administration réitérée pendant six mois à des patients ayant subi une greffe de rein, la clairance de la ciclosporine administrée par voie orale était toutefois diminuée. Des doses légèrement plus faibles de ciclosporine étaient nécessaires pour atteindre les concentrations visées. Le taux et le degré d'absorption du sirolimus ont été significativement augmentés par la ciclosporine. L'administration de sirolimus solution buvable de façon concomitante (5 mg), 2 h (5 mg) et 4 h (10 mg) après la ciclosporine (300 mg) a entraîné l'augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) du sirolimus approximativement de 183%, 141% et 80% respectivement. L'effet de la ciclosporine s'est traduit également par une augmentation de la Cmax et du tmax du sirolimus. Lorsque le sirolimus était administré 2 h avant la ciclosporine (CsA), la Cmax et l'ASC du sirolimus n'étaient pas modifiées. Il est recommandé de prendre le sirolimus 4 h après la ciclosporine (microémulsion) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les interactions entre la ciclosporine et le sirolimus n'ont pas encore été étudiées chez les enfants.
Le taux et le degré d'absorption du sirolimus sous forme de comprimés enrobés de Rapamune ont été influencés de façon significative par la ciclosporine. Chez les sujets sains, l'administration de ciclosporine en microémulsion 4 h avant l'administration de Rapamune a entraîné une augmentation des taux de sirolimus d'un facteur 1.3 pour l'ASC et la Cmax, alors que le tmax de sirolimus a été réduit de 30%. L'administration d'une dose unique de Rapamune n'a pas influencé la pharmacocinétique de la ciclosporine en microémulsion. Sur la base de la conception de larges études de phase III, il est recommandé de prendre Rapamune 4 h après l'administration de ciclosporine (microémulsion).
Cannabidiol (inhibiteur de la gp-P)
Certains rapports font état de concentrations sanguines augmentées associées à une toxicité accrue du sirolimus lors d'une utilisation concomitante avec du cannabidiol. La prudence est de rigueur en cas d'administration simultanée de cannabidiol et de Rapamune. Les concentrations sanguines de sirolimus doivent être étroitement surveillées et les événements indésirables suggérant une toxicité du sirolimus doivent faire l'objet d'une attention particulière (voir «Posologie/Mode d'emploi – Surveillance des concentrations sanguines thérapeutiques»).
Diltiazem (substrat et inhibiteur du CYP3A4 et de la gp-P)
L'administration simultanée par voie orale de 10 mg de sirolimus en solution buvable et de 120 mg de diltiazem a eu une influence significative sur la biodisponibilité du sirolimus. Les valeurs Cmax, tmax et ASC du sirolimus étaient augmentées d'un facteur 1.4, 1.3 et 1.6. Le sirolimus n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du diltiazem ou de ses métabolites, le désacétyldiltiazem et le desméthyldiltiazem. En cas d'administration de diltiazem, il convient de surveiller le taux de sirolimus dans le sang et il peut être nécessaire d'ajuster la posologie.
Kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la gp-P)
L'administration répétée de kétoconazole a eu une influence significative sur le taux et le degré d'absorption du sirolimus et sur l'exposition à ce dernier, ainsi que sur les valeurs Cmax, tmax et ASC du sirolimus, qui présentaient une augmentation de 332%, 38% et 990%. La co-administration de Rapamune et de kétoconazole n'est pas recommandée.
Voriconazole (inhibiteur du CYP3A4)
Il a été rapporté que la co-administration d'une dose unique de 2 mg de sirolimus et de doses répétées de voriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 h pendant 1 jour, puis 100 mg toutes les 12 h pendant 8 jours) chez des sujets sains a entraîné une augmentation moyenne des Cmax et ASC du sirolimus respectivement par des facteurs de 7 et 11. La co-administration de sirolimus et de voriconazole n'est pas recommandée.
Vérapamil (inhibiteur du CYP3A4)
L'administration de doses répétées de vérapamil et de sirolimus solution buvable a modifié de façon significative le taux et le degré d'absorption des deux médicaments. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus dans le sang total ont été multipliés par respectivement 2.3, 1.1 et 2.2. Les Cmax et ASC du S-(-) vérapamil dans le plasma ont été multipliées par 1.5 et le tmax a diminué de 24%. Les concentrations sanguines de sirolimus doivent être surveillées et des diminutions appropriées des posologies des deux médicaments doivent être considérées.
Érythromycine (inhibiteur du CYP3A4)
L'administration répétée d'érythromycine et de sirolimus solution buvable a augmenté de façon significative le taux et le degré d'absorption des deux médicaments. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus dans le sang total ont été multipliés par respectivement 4.4, 1.4 et 4.2. Les Cmax, tmax et ASC de l'érythromycine dans le plasma ont été multipliés par respectivement 1.6, 1.3 et 1.7. Les concentrations sanguines de sirolimus doivent être surveillées et des diminutions appropriées des posologies des deux médicaments doivent être considérées.
Glibenclamide
Le glibenclamide n'a pas influencé la pharmacocinétique du sirolimus. Une seule dose de 10 mg de sirolimus en solution buvable n'a pas influencé l'étendue de l'absorption d'une dose unique de 5 mg de glibenclamide. La rapidité de l'absorption est toutefois modifiée, les valeurs tmax et Cmax ont augmenté de respectivement 10% et 20%. Le sirolimus n'a pas influencé l'effet hypoglycémiant du glibenclamide.
Contraceptifs oraux
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre des doses uniques de sirolimus et 0.3 mg de norgestrel/0.03 mg d'éthinylestradiol. Bien que les résultats d'une étude d'interaction à dose unique avec un contraceptif oral suggèrent l'absence d'interaction pharmacocinétique, on ne peut exclure la possibilité de modifications pharmacocinétiques pouvant affecter l'efficacité de la contraception orale lors d'un traitement prolongé par Rapamune.
Rifampicine (inducteur puissant du CYP3A4 et de la gp-P)
Un prétraitement avec plusieurs doses de rifampicine, à raison de 600 mg par jour pendant 14 jours, a diminué les concentrations de sirolimus dans le sang après administration d'une seule dose de 10 mg en solution buvable. La rifampicine a augmenté la clairance du sirolimus d'environ 5.5 fois et diminue les valeurs ASC et Cmax d'environ 82% et 71%. La co-administration de sirolimus et de rifampicine n'est pas recommandée.
Hypolipémiants (inhibiteurs de la HMG-CoA réductase)
Aucune donnée sur les interactions avec ces substances n'est disponible (voir «Mises en garde et précautions»).
Lors d'études conduites sur des sujets sains, aucune interaction cliniquement significative n'a été mise en évidence entre Rapamune et les médicaments suivants: aciclovir, atorvastatine, digoxine, nifédipine, prednisolone et triméthoprime/sulfaméthoxazole. Les résultats d'autres études sur les interactions médicamenteuses conduites auprès de sujets sains sont énumérés ci-dessous.
Autres interactions
Le sirolimus est en grande partie métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 dans la paroi intestinale et le foie. Le sirolimus est aussi un substrat de la glycoprotéine P (gp-P), pompe servant à l'excrétion de plusieurs médicaments, localisée dans l'intestin grêle. Par conséquent la résorption du sirolimus et l'élimination consécutive de la quantité absorbée par voie systémique peuvent être influencées par les médicaments agissant sur ces protéines. Les inhibiteurs du CYP3A4 et de la gp-P peuvent augmenter les taux de sirolimus; les inducteurs du CYP3A4 et de la gp-P peuvent abaisser les taux de sirolimus.
La co-administration de sirolimus et d'inducteurs (p.ex. rifampicine, rifabutine) ou d'inhibiteurs (p.ex. kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine, bocéprévir et télaprévir) puissants du CYP3A4 n'est pas conseillée.
Concernant l'administration concomitante de sirolimus et d'IEC, voir «Mises en garde et précautions» dans le paragraphe «Angiœdèmes».

* Ce tableau n'est pas exhaustif.