Posologie/Mode d’emploi

Informations générales
Le traitement doit être conduit et surveillé par un médecin expérimenté en médecine transplantatoire.
Adultes et adolescents à partir de 13 ans:
Traitement initial en associant la ciclosporine et les corticoïdes (pendant les 2 à 3 mois après la transplantation): les patients subissant une transplantation pour la première fois doivent recevoir le plus tôt possible après l'intervention une dose initiale de 6 mg de Rapamune, suivie d'une dose de 2 mg une fois par jour.
La posologie de Rapamune doit ensuite être adaptée individuellement afin d'obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total comprises entre 4 et 12 ng/ml (dosage chromatographique; voir «Suivi des concentrations thérapeutiques»).
Le traitement par Rapamune doit être optimisé par un traitement concomitant par stéroïdes et ciclosporine en microémulsion qui sera diminué progressivement. Les concentrations résiduelles limites conseillées de ciclosporine durant les 2 à 3 premiers mois après la transplantation sont de 150 à 400 ng/ml (dosage monoclonal ou méthode équivalente).
Pour minimiser les variations de l'exposition au sirolimus, Rapamune doit toujours être pris de la même manière, soit avec le repas, soit en dehors des repas (voir aussi «Pharmacocinétique»). Le jus de pamplemousse diminue le métabolisme de Rapamune induit par le CYP3A4, et ne doit pas être pris en même temps que le médicament ou utilisé pour diluer ce dernier.
Pour minimiser l'interaction pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) sur Rapamune (solution buvable ou comprimés), il est recommandé d'administrer Rapamune (solution buvable ou comprimés enrobés) et la ciclosporine (microémulsion) à environ 4 h d'intervalle. En d'autres termes, Rapamune doit être pris 4 h après la ciclosporine.
Traitement d'entretien
La ciclosporine doit être progressivement supprimée sur une période de 4 à 8 semaines et la posologie de Rapamune doit être ajustée afin d'obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total comprises entre 12 et 20 ng/ml (dosage chromatographique; voir «Suivi des concentrations thérapeutiques»).
Rapamune doit être associé à des corticostéroïdes. Chez les patients pour lesquels l'arrêt de la ciclosporine est un échec ou ne peut être envisagé, l'association de ciclosporine et de Rapamune ne doit pas être poursuivie au-delà de 3 mois après la transplantation. Chez ces patients, Rapamune doit être arrêté et un autre protocole immunosuppresseur doit être instauré quand cela est cliniquement nécessaire.
La ciclosporine inhibe le métabolisme du sirolimus, et par conséquent, les concentrations de sirolimus vont diminuer lorsque la ciclosporine sera arrêtée à moins que la posologie du sirolimus ne soit augmentée. En règle générale, en l'absence de ciclosporine, la dose de sirolimus doit être quadruplée par rapport à la dose habituelle de sirolimus associé à la ciclosporine, ceci en raison de la suppression de l'interaction pharmacocinétique ainsi que du besoin accru en immunosuppression dans le cadre de la monothérapie de sirolimus. Chacun de ces facteurs (suppression de l'interaction pharmacocinétique et besoin accru en sirolimus) entraîne un doublement de la dose nécessaire de sirolimus.
Le rythme avec lequel la posologie de sirolimus est augmentée doit correspondre au rythme de diminution de la ciclosporine.
Si des ajustements supplémentaires de la posologie sont nécessaires pendant le traitement d'entretien (après l'arrêt de la ciclosporine), chez la plupart des patients ces ajustements peuvent être basés sur le simple rapport:
nouvelle posologie de Rapamune = posologie actuelle x (concentration visée/concentration actuelle).
Une dose initiale doit être envisagée en plus d'une nouvelle posologie d'entretien lorsqu'il est nécessaire d'augmenter considérablement les concentrations résiduelles de sirolimus: dose initiale de Rapamune = 3x (nouvelle posologie d'entretien – posologie d'entretien actuelle). La posologie quotidienne maximale administrée de Rapamune ne doit pas dépasser 40 mg. Si une posologie journalière estimée excède 40 mg en raison de l'ajout d'une dose initiale, la dose initiale doit être administrée sur 2 jours. Les concentrations résiduelles de sirolimus doivent être surveillées au moins 3 à 4 jours après une dose initiale.
En raison de l'atteinte retardée de l'état d'équilibre due à l'allongement de la demi-vie, le suivi des concentrations thérapeutiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère doit être effectué tous les 5 à 7 jours jusqu'à ce que trois valeurs consécutives des taux résiduels aient montré des concentrations stables de sirolimus après une adaptation posologique ou après une dose initiale.
Instructions posologiques particulières
Surveillance des concentrations sanguines thérapeutiques
Une surveillance des concentrations sanguines thérapeutiques est indispensable pour tous les patients (limites thérapeutiques lors du traitement initial avec la ciclosporine entre 4 et 12 ng/ml [valeurs obtenues par dosage chromatographique], pendant le traitement d'entretien sans ciclosporine entre 12 et 20 ng/ml [dosage chromatographique]).
Une surveillance particulièrement étroite est nécessaire chez les patients dont le métabolisme des médicaments est modifié, chez les patients de ≥13 ans dont le poids est ≤40 kg, chez les insuffisants hépatiques, lorsque le traitement avec des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine P est initié ou interrompu, ainsi que lors d'une modification posologique de la ciclosporine.
La modification du traitement par sirolimus ne doit pas être exclusivement fondée sur la surveillance thérapeutique de la concentration sanguine. Les signes et symptômes cliniques, les biopsies tissulaires et les paramètres biologiques doivent être étroitement surveillés.
La ciclosporine (microémulsion) influence la biodisponibilité du sirolimus (voir «Interactions»).
Les patients peuvent passer de la solution buvable à la formulation comprimé enrobé sur la base de 1 mg pour 1 mg. Il est toutefois recommandé de mesurer la concentration résiduelle en sirolimus 1 à 2 semaines après le changement de la formulation afin de vérifier qu'elle est toujours dans la fourchette recommandée.
Les concentrations résiduelles journalières limites conseillées pour le sirolimus reposent sur des méthodes chromatographiques.
Différentes méthodes de dosage ont été utilisées pour mesurer les concentrations de sirolimus dans le sang total. Actuellement en pratique clinique, les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total sont mesurées par des méthodes chromatographiques et immunologiques. Les valeurs des concentrations obtenues par ces différentes méthodes ne sont pas interchangeables. Toutes les concentrations de sirolimus rapportées dans cette information professionnelle ont été mesurées en utilisant des méthodes chromatographiques ou ont été converties en équivalents correspondant à la méthode chromatographique.
L'ajustement vers les limites visées doit être effectué en tenant compte du type de dosage utilisé alors pour mesurer les concentrations résiduelles du sirolimus. Dans la mesure où les résultats dépendent de la méthode de dosage et du laboratoire, et où les résultats peuvent varier au cours du temps, l'intervalle thérapeutique cible doit être ajusté sur la base d'une connaissance détaillée du dosage spécifiquement utilisé sur le site.
Les médecins doivent donc être tenus informés en permanence par les responsables du laboratoire de la précision de la méthode de dosage utilisée pour déterminer la concentration de sirolimus.
Patients noirs
Actuellement, les données d'efficacité et de tolérance sont trop limitées pour permettre des recommandations spécifiques quant à l'utilisation de Rapamune chez les receveurs noirs.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La clairance du sirolimus peut être diminuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»). En cas d'insuffisance hépatique sévère, il est recommandé de diminuer de moitié environ la dose d'entretien de Rapamune.
Il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total chez les patients insuffisants hépatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi – Surveillance des concentrations sanguines»). Il n'est pas nécessaire de modifier la dose initiale de Rapamune.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Le nombre de patients de 65 ans et plus ayant participé aux études cliniques avec Rapamune n'était pas suffisant pour déterminer si la réaction des patients âgés est différente de celle des patients jeunes. Les données concernant les concentrations résiduelles sanguines de sirolimus permettent de conclure qu'un ajustement de la posologie pour ce groupe d'âge n'est pas nécessaire.
Enfants et les adolescents
La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 13 ans n'ont pas été démontrées.
Lors d'une étude randomisée chez des patients âgés de ≤20 ans ayant un risque immunologique élevé (défini comme un épisode de rejet aigu ayant déjà eu lieu ou la présence d'un rejet chronique) et traités par Rapamune combiné à un inhibiteur de la calcineurine, on a observé une incidence numérique plus élevée d'échecs thérapeutiques au sens d'épisodes de rejets aigus et de perte du greffon en comparaison avec les patients sous traitement standard (avec un inhibiteur de la calcineurine, sans Rapamune). D'autre part, dans le groupe recevant Rapamune combiné à l'inhibiteur de la calcineurine, on a aussi constaté une diminution de la fonction rénale, des taux élevés de lipides sanguins ainsi que des valeurs élevées de tension artérielle.
Mode d'administration
(Voir aussi «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».)
Comprimés enrobés
Plusieurs comprimés enrobés de 0.5 mg ne doivent pas être utilisés en remplacement d'un comprimé enrobé de 1 mg ou d'autres dosages (voir aussi «Pharmacocinétique»).
Les comprimés enrobés ne doivent pas être écrasés, mâchés, ou partagés, car la biodisponibilité de ces situations n'a pas été investiguée.
Solution buvable
Ne pas utiliser d'autre liquide que de l'eau ou du jus d'orange pour la dilution.