Composition

Principes actifs
Tobramycine.
Excipients
Natrii chloridum, natrii hydroxidum (pour ajustement du pH), acidum sulfuricum (pour ajustement du pH), aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pour 5 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement à long terme des patients âgés de 6 ans ou plus atteints de fibrose kystique (FK) et présentant une infection pulmonaire chronique due à Pseudomonas aeruginosa.

Posologie/Mode d’emploi

TOBI est prévu uniquement pour une administration par inhalation et ne doit pas être administré par voie parentérale.
Le traitement doit être instauré par un médecin qui a l'habitude de traiter des cas de mucoviscidose. Il est essentiel d'utiliser uniquement le nébuliseur recommandé pour l'administration.
Posologie usuelle
La dose recommandée chez l'adulte et l'enfant à partir de 6 ans est d'une ampoule deux fois par jour pendant 28 jours. Il faut s'assurer que l'intervalle entre les doses soit le plus proche possible de 12 heures et qu'il ne soit pas inférieur à 6 heures. Après 28 jours de traitement par TOBI, un intervalle sans TOBI doit être observé pendant les 28 jours suivants. Il est conseillé de maintenir des cycles de 28 jours de traitement actif suivis de 28 jours sans TOBI.
Le dosage n'a pas à être ajusté en fonction du poids. Tous les patients doivent recevoir une ampoule de TOBI (300 mg de tobramycine) deux fois par jour.

Les essais cliniques contrôlés de 6 mois dans le cadre desquels le programme de doses de TOBI ci-dessus mentionné a été utilisé ont montré que l'amélioration de la fonction pulmonaire était maintenue au-delà des valeurs initiales pendant les périodes de 28 jours sans traitement.
Le traitement par TOBI doit être poursuivi de manière cyclique aussi longtemps que le médecin considère qu'il existe un bénéfice clinique pour le patient. En cas de détérioration évidente de l'état du patient, on envisagera un traitement anti-pseudomonal additionnel.
L'efficacité et la tolérance ont été étudiées dans le cadre d'essais cliniques contrôlés et ouverts d'une durée maximum de 96 semaines (12 cycles). La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients de moins de 6 ans, les patients dont le VEMS (volume expiratoire forcé en 1 seconde) est <25% ou >75% de la valeur prédite et chez le patient présentant une infection due à Burkholderia cepacia.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n'a été menée avec des patients présentant des troubles de la fonction hépatique. La tobramycine n'étant pratiquement pas métabolisée, une insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d'effet sur l'exposition à la tobramycine.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La tobramycine est essentiellement éliminée dans les urines sous forme inchangée; il faut s'attendre à ce que la fonction rénale ait une influence sur l'exposition à la tobramycine. Aucun patient présentant une créatininémie ≥2 mg/dl et une azotémie (BUN) ≥40 mg/dl n'a été inclus dans les études cliniques et il n'existe aucune donnée permettant de recommander ou non une adaptation posologique de TOBI chez ces patients (voir aussi «Mises en garde et précautions», «Néphrotoxicité»).
Patients âgés (≥65 ans)
Dans cette population, les données disponibles sont insuffisantes pour recommander ou non une adaptation posologique. La fonction rénale doit être prise en compte lors de l'utilisation de TOBI chez des patients âgés (voir «Mises en garde et précautions», «Néphrotoxicité»).
Enfants de moins de 6 ans
L'utilisation de TOBI Podhaler n'est pas indiquée dans ce groupe d'âge. Aucune étude n'a été menée sur des patients de moins de 6 ans.
Groupe de patients particuliers
Patients ayant reçu une transplantation d'organe
Aucune donnée fiable n'est disponible concernant l'utilisation de TOBI chez des patients ayant reçu une transplantation d'organe.
Mode d'administration
Le contenu de l'ampoule de TOBI doit être versé dans le nébuliseur et inhalé. Il est conseillé d'utiliser un nébuliseur PARI LC PLUS® équipé d'un compresseur approprié. La dose recommandée s'administre en 15 minutes environ. Les compresseurs appropriés sont ceux qui, fixés sur un nébuliseur PARI LC PLUS®, fournissent un débit de 4-6 l/min et/ou une contre-pression de 110-217 kPa. Les recommandations du fabricant concernant la maintenance et l'utilisation du nébuliseur et du compresseur doivent être suivies.
TOBI ne doit pas être ni dilué ni mélangé avec de la dornase alfa (Pulmozyme) ni avec aucun autre médicament dans le nébuliseur. L'administration de TOBI mélangé à d'autres médicaments n'a fait l'objet d'aucune étude et est donc déconseillée.
Pour inhaler TOBI, le patient doit être assis ou debout, se tenir droit et respirer normalement à travers l'embouchure du nébuliseur. Une pince sur le nez peut aider le patient à respirer par la bouche. Après l'inhalation, il doit se rincer la bouche.
Le patient doit continuer son traitement de kinésithérapie respiratoire standard. L'usage de bronchodilatateurs appropriés doit être poursuivi tant que cela apparaît nécessaire au niveau clinique. Lorsqu'un patient reçoit plusieurs traitements respiratoires différents, il est recommandé d'observer l'ordre suivant: bronchodilatateur, kinésithérapie respiratoire, autres médicaments en inhalation, puis enfin TOBI.
Dose quotidienne maximale tolérée
La dose quotidienne maximale tolérée pour TOBI n'a pas été établie.

Contre-indications

L'administration de TOBI est contre-indiquée chez les sujets présentant une hypersensibilité connue à un aminoglycoside.

Mises en garde et précautions

TOBI doit être administré avec précaution chez les patients présentant une anomalie rénale, auditive, vestibulaire ou neuromusculaire connue ou soupçonnée, ou avec une hémoptysie sévère active.
Bronchospasmes
L'inhalation de médicaments est susceptible de provoquer un bronchospasme. Cet effet a également été rapporté lors de l'administration de la tobramycine nébulisée. La première dose de TOBI doit être administrée sous surveillance avec pré-inhalation d'un bronchodilatateur si cela fait partie du traitement en cours du patient. Le volume expiratoire maximal (VEMS) sera mesuré avant et après la nébulisation. En cas d'apparition d'un bronchospasme induit par le traitement chez un patient ne recevant pas de bronchodilatateur, le test devra être répété à un autre moment en utilisant un bronchodilatateur. L'apparition d'un bronchospasme malgré l'utilisation d'un traitement spasmolytique peut être l'indicateur d'une réaction allergique. En cas de réaction allergique suspectée, le traitement par TOBI doit être interrompu. Tout bronchospasme doit faire l'objet d'un traitement médical approprié.
Troubles neuromusculaires
TOBI doit être utilisé avec précaution particulière chez les patients présentant des troubles neuromusculaires tels qu'une myasthénie sévère ou la maladie de Parkinson. Les aminoglycosides peuvent aggraver la faiblesse musculaire en raison de leur effet curarisant potentiel sur la fonction neuromusculaire.
Néphrotoxicité
Bien qu'on attribue une certaine néphrotoxicité aux traitements par aminoglycosides, les essais cliniques sur TOBI n'ont révélé aucun effet de ce type.
Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale connus ou suspectés et les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées. Les patients présentant des troubles rénaux graves, c. à d. chez qui la créatinine sérique est ≥2 mg/dl, n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.
Avant de commencer le traitement par TOBI il faut évaluer la fonction rénale. Les taux d'urée et de créatinine doivent ensuite être mesurés après 6 cycles complets de traitement par TOBI (180 jours de traitement par aminoglycosides en nébulisation). En cas d'apparition d'une néphrotoxicité, interrompre tout traitement par tobramycine jusqu'à ce que les concentrations sériques minimales descendent en dessous de 2 µg/ml. Le traitement par TOBI peut être repris sur décision médicale.
Les patients recevant un traitement parentéral concomitant par aminoglycosides doivent faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée conformément aux recommandations compte tenu d'un éventuel risque de toxicité cumulative. Un dosage de concentrations sériques doit être envisagé. Concernant la surveillance de la concentration sérique de tobramycine, voir ci-dessous («Examens de laboratoire»).
Ototoxicité
Des effets ototoxiques se manifestant sous forme d'une toxicité auditive et vestibulaire ont été rapportés en cas d'administration d'aminoglycosides. La toxicité vestibulaire peut prendre la forme de somnolence, ataxie ou étourdissements.
Les essais cliniques contrôlés sur TOBI n'ont révélé aucun cas d'ototoxicité, les patients n'ayant pas rapporté de perte auditive et les résultats des examens audiométriques étant restés normaux. Des essais ouverts et l'expérience après la mise sur le marché ont montré que certains patients présentant des antécédents de traitement prolongé préalable ou concomitant par aminoglycosides en i.v. ont présenté des pertes auditives; aucun lien de causalité n'a cependant pu être établi avec TOBI.
Le médecin doit prendre en compte les risques de toxicité vestibulaire et cochléaire induits par les aminoglycosides et mettre en œuvre une évaluation régulière de la fonction auditive pendant toute la durée du traitement par TOBI. Chez les patients plus exposés en raison d'un traitement systémique préalable et prolongé par aminoglycosides, il peut être nécessaire d'envisager un examen de l'audition avant de commencer le traitement par TOBI. L'apparition d'acouphènes est un signe d'alerte du fait qu'il peut s'agir d'un symptôme annonciateur d'une ototoxicité. Si un patient rapporte des acouphènes ou une perte auditive pendant le traitement par aminoglycosides, le médecin devra envisager de faire effectuer un examen de l'audition.
Les patients recevant un traitement parentéral concomitant par aminoglycosides doivent faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée conformément aux recommandations compte tenu du risque éventuel de toxicité cumulative.
Concernant la surveillance de la concentration sérique de tobramycine, voir ci-dessous («Examens de laboratoire»).
Risque d'ototoxicité lié aux variantes d'ADN mitochondrial
Des cas d'ototoxicité avec les aminoglycosides ont été observés chez des patients présentant certaines variantes dans le gène de l'ARNr 12S codé mitochondrialement (MT-RNR1), notamment la variante m.1555A>G. Certains patients ont présenté une ototoxicité, même lorsque les taux sériques d'aminoglycosides se situaient dans la fourchette recommandée. Les variantes de l'ADN mitochondrial varient en fonction de la population, mais sont estimées à environ 1-2% et la proportion de porteurs de variantes susceptibles de développer une ototoxicité ainsi que la gravité de cette ototoxicité sont inconnues. En cas d'ototoxicité connue due aux aminoglycosides dans les antécédents de la mère ou à une variante connue de l'ADN mitochondrial chez le patient, il convient d'envisager d'autres traitements que les aminoglycosides, à moins que le risque accru de perte auditive permanente ne soit compensé par la gravité de l'infection et le manque de traitements alternatifs sûrs et efficaces.
Traitement antibiotique associé
La concentration sérique de tobramycine doit être surveillée chez les patients recevant simultanément un aminoglycoside parentéral (ou d'autres médicaments pouvant influencer l'excrétion rénale). De tels patients doivent faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée tenant compte du risque de toxicité cumulative (voir ci-dessous «Examens de laboratoire»).
Examens de laboratoire - Concentrations sériques
Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chez les patients présentant des troubles connus ou suspectés de la fonction auditive ou rénale. En cas de survenue d'une ototoxicité ou d'une néphrotoxicité au cours d'un traitement par TOBI, le traitement par la tobramycine doit être interrompu jusqu'à ce que la concentration sérique soit inférieure à 2 μg/ml.
Chez les patients présentant une fonction rénale normale et traités par TOBI, les concentrations sériques de tobramycine atteignent env. 1 μg/ml une heure après l'administration de la dose.
Pour doser la concentration sérique de tobramycine, le sang doit être prélevé par ponction veineuse et non par piqûre au bout du doigt. Une contamination de la peau du doigt par la tobramycine peut être à l'origine de concentrations sériques faussement élevées de ce médicament. Le lavage des mains avant la prise de sang ne permet pas d'éviter complètement cette contamination.
Hémoptysie
L'inhalation de solutions nébulisées est susceptible d'induire un réflexe de toux. Un traitement par TOBI chez les patients présentant une hémoptysie sévère active ne doit être entrepris que si le médecin estime que le bénéfice du traitement est supérieur au risque de déclenchement de nouvelles hémorragies.
Résistance microbiologique
Au cours des essais cliniques, chez certains patients traités par TOBI, la concentration minimale inhibitrice (CMI) des prélèvements de Pseudomonas aeruginosa contrôlés a été augmentée. Il existe un risque théorique que les patients traités avec de la tobramycine par nébulisation puissent développer des isolats de Pseudomonas aeruginosa résistants à la tobramycine par voie intraveineuse (voir «Propriétés/Effets»).
Passage à un autre médicament
La prudence est de mise en cas de changement de traitement par une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l'objet d'une surveillance adaptée.

Interactions

Les essais cliniques sur des patients en même temps sous TOBI et sous dornase alfa, β-agonistes, corticostéroïdes par inhalation et/ou autres antibiotiques anti-pseudomonas par voie orale ou parentérale, ont montré que le profil des effets indésirables était similaire à celui de la population totale de l'étude.
L'administration concomitante et/ou successive de TOBI et d'autres médicaments présentant un potentiel neurotoxique, néphrotoxique ou ototoxique n'est pas recommandée. Certains diurétiques peuvent augmenter la toxicité des aminoglycosides en modifiant les concentrations sériques et tissulaires d'antibiotiques. TOBI ne doit pas être administré simultanément à l'acide éthacrynique, au furosémide, à l'urée ou au mannitol intraveineux.
Les autres médicaments pour lesquels une augmentation de la toxicité potentielle des aminoglycosides administrés par voie parentérale a été rapportée, sont:
·Amphotéricine B, céfalotine, cyclosporine, tacrolimus, polymyxines (risque de néphrotoxicité accrue).
·Dérivés du platine (risque d'augmentation de la néphrotoxicité et de l'ototoxicité).
·Anticholinestérases, toxine botulinique (effets neuromusculaires).
TOBI ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données appropriées concernant l'emploi de la tobramycine en inhalation chez la femme enceinte. Aucun effet tératogène n'a été rapporté au cours d'essais sur l'animal (voir «Données précliniques»).
Les aminoglycosides peuvent être néfastes pour le fœtus (p.ex. surdité congénitale irréversible).
TOBI ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf en cas d'absolue nécessité.
Les patientes utilisant TOBI pendant la grossesse ou qui débutent une grossesse pendant l'utilisation de TOBI doivent être informées des risques éventuels pour le fœtus.
Allaitement
La tobramycine est excrétée dans le lait maternel. On ne sait pas si l'administration de TOBI provoque des concentrations sériques suffisamment élevées pour que la tobramycine soit détectable dans le lait maternel. En raison du potentiel d'ototoxicité et de néphrotoxicité de la tobramycine chez le nourrisson, il faudra prendre une décision si interrompre soit l'allaitement, que le traitement par TOBI.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Sur la base des effets indésirables rapportés après administration du médicament, TOBI peut être considéré comme n'ayant probablement aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Dans les études contrôlées par placebo, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥10%) étaient les suivants, indépendamment de leur rapport avec le médicament étudié (incidence sous TOBI versus placebo).

Au cours des essais cliniques contrôlés, les dysphonies et les acouphènes étaient les seuls effets indésirables nettement plus fréquents chez les patients traités par TOBI que chez les patients du groupe de contrôle (respectivement 13% des patients sous TOBI contre 7% sous placebo et 3% sous TOBI contre 0% sous placebo). Ces épisodes d'acouphènes étaient passagers et ont disparu sans qu'il soit nécessaire d'interrompre le traitement par TOBI. Chez ces patients, ils n'ont pas entraîné de perte auditive permanente comme l'ont révélé les tests par audiogramme. Les risques d'acouphènes n'ont pas augmenté au fur et à mesure des cycles d'exposition à TOBI. Le nombre de patients ayant rapporté des effets indésirables vestibulaires comme p.ex. des vertiges était similaire dans les groupes TOBI et placebo. Dans le cadre de l'expérience postmarketing, des patients ayant reçu TOBI ont rapporté une perte auditive. Certaines notifications concernaient des patients traités antérieurement ou simultanément par des aminoglycosides systémiques. Les patients avec perte auditive ont souvent rapporté des acouphènes.
L'apparition d'acouphènes est un signe d'alerte du fait qu'il peut s'agir d'un symptôme annonciateur d'une toxicité cochléaire et tout patient présentant ce symptôme doit faire l'objet d'une surveillance étroite afin d'évaluer une perte de l'audition dans la gamme des hautes fréquences.
Les effets indésirables suivants ont également été observés.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare: hypersensibilité.
Affections du système nerveux
Rare: dysgueusie.
Affections gastro-intestinales
Rare: ulcère buccal.
Tableau récapitulatif des effets médicamenteux indésirables rapportés lors des études cliniques
Le tableau suivant compare l'incidence des effets médicamenteux indésirables rapportés par les patients ayant reçu TOBI ou un placebo, lorsque leur incidence était ≥2%, lorsqu'ils étaient plus fréquents dans le bras TOBI et considérés comme en lien avec le médicament chez ≥1% des patients.
Les effets médicamenteux indésirables enregistrés dans les études cliniques sont présentés en respectant les classes d'organes selon le schéma MedDRA. Dans chaque classe d'organe, les effets médicamenteux indésirables sont classés par ordre de fréquence décroissant. Dans chaque classe de fréquence, les effets médicamenteux indésirables sont ensuite classés par ordre de gravité décroissant. De plus, pour chaque effet médicamenteux indésirable la catégorie de fréquence est définie selon les critères suivants (convention CIOMS III): très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000, y compris les cas isolés).

Dans les deux études avec extension en ouvert, l'augmentation de la durée d'exposition à TOBI semblait entrainer une incidence plus élevée d'épisodes de toux avec expectorations et un nombre plus grand de péjorations des test de fonction pulmonaire alors que l'incidence de la dysphonie avait, elle, tendance à diminuer. Dans l'ensemble, avec l'exposition croissante au médicament, l'incidence des effets médicamenteux indésirables a diminué dans les classes d'organes selon le schema MedDRA: affections respiratoires, thoraciques et médiastinales, affections gastro-intestinales, troubles généraux et anomalies au site d'administration.
Effets indésirables après commercialisation
Effets médicamenteux indésirables selon notifications spontanées et cas tirés de la littérature (fréquence inconnue)
Les effets indésirables suivants sont tirés d'expériences avec TOBI après la mise sur le marché d'après des notifications spontanées et des cas tirés de la littérature. Étant donné que ces effets ont été signalés pour une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'évaluer de manière fiable leur fréquence. C'est pourquoi celle-ci est considérée comme inconnue. Les effets indésirables sont classés par discipline médicale selon la terminologie MedDRA. Dans chaque discipline médicale, les EIM sont rangés par ordre décroissant de gravité.
Affections du système nerveux
Aphonie.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Perte auditive.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Bronchospasme, douleur oropharyngée, augmentation des crachats, douleurs à la poitrine.
Affections gastro-intestinales
Perte d'appétit.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Prurit, urticaire, éruption cutanée.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'administration par inhalation entraîne une faible biodisponibilité systémique de la tobramycine. Les symptômes d'un surdosage par aérosol peuvent prendre la forme d'un enrouement prononcé.
Il est peu probable que la prise accidentelle de capsules de TOBI entraîne des manifestations toxiques, car la tobramycine n'est que faiblement absorbée dans un tractus gastro-intestinal intact.
En cas d'administration accidentelle de TOBI par voie intraveineuse (i.v.), les signes et symptômes d'un surdosage parentéral de tobramycine possibles sont entre autres: somnolence, acouphènes, vertiges, perte de l'acuité auditive, détresse respiratoire et/ou blocage neuromusculaire et altération de la fonction rénale.
Une toxicité aiguë nécessite l'arrêt immédiat du médicament et l'évaluation de la fonction rénale par rapport au début du traitement (baseline). La détermination des concentrations sériques de tobramycine peut être utile pour la surveillance en cas de surdosage. En cas de surdosage, il faut tenir compte des interactions médicamenteuses possibles susceptibles de modifier l'élimination du médicament.
L'hémodialyse peut être utile pour éliminer la tobramycine de l'organisme.

Propriétés/Effets

Code ATC
J01GB01
Mécanisme d'action
La tobramycine est un antibiotique de la famille des aminoglycosides produit à partir du Streptomyces tenebrarius. Elle agit principalement en bloquant la synthèse des protéines, ce qui entraîne une modification de la perméabilité de la membrane cellulaire, la rupture progressive de l'enveloppe cellulaire et enfin la mort de la cellule.
In vitro, la tobramycine est efficace contre une gamme importante de microorganismes gram-négatifs, y compris P. aeruginosa. Elle possède une action bactéricide à des concentrations égales ou légèrement supérieures à la concentration inhibitrice.
TOBI a été spécialement développé pour une administration par inhalation. Après inhalation, la concentration de tobramycine est élevée dans les voies respiratoires supérieures.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Deux essais cliniques (essai 1 et essai 2) dont les protocoles étaient identiques, tous les deux en double aveugle, randomisés et contrôlés par placebo, ont été réalisés pendant 24 semaines dans un total de 69 cliniques de la mucoviscidose aux Etats-Unis. Ils incluaient des patients atteints de mucoviscidose avec des infections dues à Pseudomonas aeruginosa. Les patients âgés de moins de 6 ans avec des taux initiaux de créatinine >2 mg/dl et des patients chez qui Burkholderia cepacia avait été isolé des expectorations avaient été exclus. Chez tous les patients, les valeurs initiales calculées du VEMS se situaient dans la gamme de 25%-75%. Dans le cadre de ces essais, 258 patients en ambulatoire ont reçu un traitement par TOBI au moyen du nébuliseur à main réutilisable PARI LC PLUS® et du compresseur DeVilBiss Pulmo-Aide.
Les patients ont reçu soit du TOBI soit du placebo (solution salée contenant 1,25 mg de quinine en tant qu'aromatisant) en même temps que le traitement standard de la mucoviscidose, tel qu'un traitement oral et parentéral anti-pseudomonas, des agonistes β2, de l'acide cromoglicinique, des stéroïdes par inhalation et d'autres moyens de libérer les voies aériennes. Par ailleurs, près de 77% des patients ont reçu concomitamment de la dornase alfa (Pulmozyme®). Lors de ces essais, TOBI a été administré en trois cycles. Chaque cycle comprenait la prise de TOBI 300 mg deux fois par jour (ou du placebo) pendant 28 jours, suivi d'une période de 28 jours sans traitement.
Au cours des deux essais, la fonction pulmonaire des patients sous TOBI s'était nettement améliorée. L'amélioration dans le groupe sous TOBI de l'essai 1 s'est manifestée sous forme d'une augmentation moyenne du VEMS d'environ 11% par rapport aux valeurs initiales (à la semaine 0) pendant 24 semaines alors qu'il n'y avait pas d'amélioration comparable en moyenne dans le groupe sous placebo. Dans le cadre de l'essai 2, l'augmentation moyenne était de 7% chez les patients sous TOBI comparé à une diminution moyenne d'environ 1% dans le groupe sous placebo.
Dans les deux essais, le traitement par TOBI s'est traduit par une réduction importante du nombre d'UFC (unités formant des colonies) de P. aeruginosa dans les expectorations pendant la durée du traitement. La densité bactérienne dans les expectorations est revenue aux valeurs initiales pendant les périodes sans traitement. Elle devient de moins en moins prononcée au cours de chaque cycle de traitement consécutif.
Les patients sous traitement par TOBI furent hospitalisés pendant 5,1 jours en moyenne comparé aux 8,1 jours dans le cas des patients sous placebo. Les patients sous TOBI nécessitaient une antibiothérapie anti-pseudomonas de 9,6 jours en moyenne comparé à 14,1 jours pour les patients sous placebo. Pendant le traitement de 6 mois, 40% des patients sous TOBI et 53% des patients sous placebo avaient reçu des antibiotiques anti-pseudomonas parentéraux.
Limites de sensibilité
Un seul échantillon d'expectorations d'un patient atteint de mucoviscidose peut contenir une gamme importante de différents morphotypes de Pseudomonas aeruginosa et chaque morphotype peut présenter in vitro une sensibilité différente à la tobramycine. Au cours de deux essais cliniques, un traitement de 6 mois par TOBI n'avait eu aucun effet sur la sensibilité de la majorité des souches de P. aeruginosa étudiées. Toutefois, chez certains patients, on a observé une augmentation des concentrations minimales inhibitrices (CMI). L'importance clinique de cet effet n'a pas encore été élucidée.
Les limites de sensibilité standard pour l'administration parentérale de tobramycine ne conviennent pas pour l'administration par inhalation du médicament. Il n'existe pas de corrélation directe entre la sensibilité in vitro et la réponse clinique au traitement par TOBI. Les expectorations des patients atteints de mucoviscidose présentent une action inhibitrice sur l'activité biologique locale des aminoglycosides nébulisés. De ce fait, les concentrations de tobramycine dans les expectorations doivent être 10 et 25 fois supérieures aux CMI (concentrations minimales inhibitrices) pour permettre le blocage de la croissance de P. aeruginosa ou l'activité bactéricide. Au cours des essais cliniques contrôlés, 97% des patients recevant TOBI présentaient des concentrations de tobramycine égales à 10 fois la CMI des cultures de P. aeruginosa; 95% des patients recevant TOBI présentaient des concentrations 25 fois la CMI la plus élevée. Même chez les patients dont les souches cultivées présentaient des valeurs de CMI supérieures à la limite de sensibilité parentérale, un bénéfice clinique a été noté dans certaines circonstances.
Sensibilité
En l'absence de limites de sensibilité conventionnelles pour l'administration par nébulisation, il faut être prudent lors de la définition de la sensibilité ou de l'insensibilité de l'organisme à la tobramycine par nébulisation.
Au cours d'essais cliniques avec TOBI, la plupart des patients présentant au départ une CMI pour la tobramycine <128 µg/ml sur prélèvements de P. aeruginosa ont vu leur fonction pulmonaire s'améliorer suite au traitement. Les patients présentant au départ des CMI ≥128 µg/ml sur les prélèvements de P. aeruginosa étaient moins susceptibles de répondre au traitement.
Sur la base de données in vitro et d'expériences cliniques, on s'attend à ce que les organismes associés à des infections pulmonaires dans le cadre de la mucoviscidose répondent de la façon ci-après à un traitement à TOBI.

Les essais cliniques avec TOBI ont mis en évidence un accroissement léger mais significatif des concentrations minimales inhibitrices de tobramycine, amikacine et gentamicine sur les prélèvements de P. aeruginosa testés. Chaque 6 mois de traitement supplémentaire avait mis en évidence une augmentation supplémentaire des CMI requises similaire à celle observée pendant les essais contrôlés de 6 mois. Le principal mécanisme de résistance aux aminoglycosides constaté sur les échantillons de P. aeruginosa prélevés sur des patients atteints de mucoviscidose et souffrant d'infection chronique est l'imperméabilité. Il a également été démontré que les échantillons de P. aeruginosa prélevés sur des patients atteints de mucoviscidose présentaient un type de résistance aux aminoglycosides dû à l'adaptabilité de la molécule qui se caractérise par un retour à la sensibilité après l'arrêt de l'antibiotique.
Informations complémentaires
Il n'existe aucune preuve que le risque d'infection par B. cepacia, S. maltophilia ou A. xylosoxidans soit supérieur chez les patients recevant un traitement de 18 mois au maximum par TOBI que chez les patients qui n'étaient pas sous TOBI. Des souches d'Aspergillus spp. ont été détectées plus fréquemment chez les patients qui avaient été traités par TOBI que dans les groupes témoins mais les effets cliniques indésirables qui en résultent tels que l'apparition d'une aspergillose bronchopulmonaire allergique étaient rares et leur fréquence était identique à celle des groupes témoins.

Pharmacocinétique

Absorption et distribution
Dans les essais cliniques réalisés avec le nébuliseur PARI LC PLUS® la biodisponibilité systémique de la tobramycine inhalée à été évaluée à environ 12% d'une dose de 300 mg. Cependant, cette valeur peut varier en raison des différences interindividuelles de l'état de la maladie (c.-à-d., pathologie et anatomie endobronchiale, effets de fixation des expectorations, concentrations ioniques locales). Après l'administration de TOBI, des concentrations élevées de tobramycine ont été atteintes dans les expectorations (en moyenne 1237 µg/g), ce qui indique un passage efficace de la tobramycine dans les voies respiratoires. La liaison de la tobramycine aux protéines sériques est minime.
Concentrations dans les expectorations: 10 minutes après l'inhalation de la première dose de 300 mg de TOBI, la concentration moyenne de tobramycine dans les expectorations était de 1237 µg/g (gamme: 35 à 7414 µg/g).
La tobramycine ne s'accumule pas dans les expectorations; au bout de 20 semaines de traitement par TOBI, la concentration moyenne de tobramycine dans les expectorations 10 minutes après l'inhalation était de 1154 µg/g (gamme: 39 à 8085 µg/g). Une forte variabilité des concentrations de tobramycine dans les expectorations a été observée. Deux heures après l'inhalation, les concentrations avaient diminué, passant à environ 14% des taux de tobramycine relevés 10 minutes après l'inhalation.
Concentrations sériques: La concentration sérique moyenne de tobramycine 1 heure après l'inhalation d'une dose unique de 300 mg de TOBI chez les patients atteints de mucoviscidose était de 0,95 µg/ml. Au bout de 20 semaines de traitement par TOBI, la concentration moyenne sérique de tobramycine 1 heure après l'administration était de 1,05 µg/ml.
Métabolisme
La tobramycine n'est pratiquement pas métabolisée; elle est principalement éliminée dans les urines sous forme inchangée.
Élimination
L'élimination de la tobramycine administrée par inhalation n'a fait l'objet d'aucune étude. Suite à une administration i.v., la tobramycine est éliminée principalement par filtration glomérulaire. Chez les patients atteints de mucoviscidose, la demi-vie terminale apparente de la tobramycine sérique est d'environ 3 heures après l'inhalation d'une dose unique de 300 mg de TOBI. Moins de 10% de tobramycine se lient aux protéines plasmatiques. Il est probable que, suite à l'administration de TOBI, la tobramycine non absorbée soit éliminée principalement dans les expectorations ou avalée.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de toxicité de reproduction ont révélé que les principaux risques pour l'être humain sont une néphrotoxicité et une ototoxicité.
Toxicologie sur la reproduction
Des doses de 100 μg/kg par jour, administrées à des rats par voie s.c. durant l'organogenèse et le développement fœtal précoce, n'ont pas eu d'influence sur le développement fœtal et la survie. Des doses quotidiennes de 20 ou 40 μg/kg n'ont pas provoqué de lésion tératogène chez les lapins.

Remarques particulières

Incompatibilités
TOBI ne doit pas être dilué ou mélangé avec d'autres médicaments dans le nébuliseur.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C), dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Hors du réfrigérateur, ou si la réfrigération est impossible, les poches de TOBI (ouvertes ou non) peuvent être conservées jusqu'à 25 °C pendant 28 jours au maximum.
Exposées à une lumière intense, les ampoules TOBI qui sont normalement légèrement jaunes, sont susceptibles de foncer avec le temps. Ce changement de couleur n'implique pas de variation au niveau de la puissance, de l'efficacité ou de la sécurité du produit.
Le contenu de l'ampoule doit être utilisé immédiatement après ouverture. Tout excès de solution doit être éliminé, TOBI ne contenant aucun agent conservateur.

Numéro d’autorisation

55699 (Swissmedic).

Présentation

TOBI est conditionné dans des ampoules unidoses en polyéthylène de basse densité de 5 ml. La quantité nécessaire pour une semaine, soit 14 ampoules, est emballée dans un plateau en plastique scellé sous film métallisé.
Le carton d'emballage contient 4 de ces poches métallisées (56 ampoules unidoses à 5 ml). [A]

Titulaire de l’autorisation

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Juillet 2023.
Version 102 F