Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de Glivec a été évaluée suite à une dose unique comprises entre 25 et 1000 mg et au moment où les concentrations plasmatiques ont atteint un état d'équilibre.
L'augmentation de l'AUC moyenne de l'imatinib est linéaire et proportionnelle à la dose administrée à des doses orales allant de 25 à 1000 mg. Lors d'administrations répétées en prise quotidienne unique, son accumulation, à l'état d'équilibre, est augmentée d'un facteur de 1,5 à 2,5.
Une analyse de pharmacocinétique de population n'a pas révélée d'influence du sexe sur les paramètres cinétiques de l'imatinib et chez l'adulte la dépendance du poids corporel est négligeable.

Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne des capsules est de 98%. Le coefficient de variation pour l'AUC plasmatique de l'imatinib est de 40-60% après administration orale. Suite à l'administration au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la Cmax et prolongation de 1,5 h de tmax), avec une légère diminution de l'AUC (7,4%) comparé à une prise à jeun.

Distribution
La fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, principalement à l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides et dans une très faible mesure aux lipoprotéines. La distribution systémique est caractérisée par un volume de distribution de 4,9 l/kg de poids corporel. La proportion liée aux érythrocytes est faible. La distribution dans les tissus est uniquement documentée par des études précliniques; une forte concentration a été retrouvée dans les surrénales et les organes génitaux et une faible concentration dans le système nerveux central.

Métabolisme
Chez l'homme, le principal métabolite circulant est le dérivé pipérazine N-déméthylé qui présente in vitro une activité similaire à l'imatinib. L'AUC plasmatique de ce métabolite est de 16% celle de l'imatinib. L'imatinib est un substrat de CYP3A4 et un inhibiteur du CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 et du CYP2P19; il peut par conséquent avoir une influence sur le métabolisme de médicament administrés simultanément (cf. «Interactions»).

Élimination
La demi-vie d'élimination de l'imatinib est de 18 h et celle de son métabolite actif de 40 h. Environ 81% de la dose est éliminée au bout de 7 jours dans les fèces (68% de la dose) et dans les urines (13% de la dose). La forme inchangée représente 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites. Les proportions d'imatinib et de son métabolite actif ne sont pas égale dans les fèces et les urines.

Cinétique chez des groupes de patients spécifiques
Chez des patients atteints de GIST, l'exposition à l'état d'équilibre était 1,5 fois supérieure à celle observée à la même dose (400 mg/d) chez des patients atteints de LMC. Sur la base d'une analyse préliminaire de pharmacocinétique de population de patients atteints de GIST, 3 variables (albumine, taux de globules blancs et bilirubine) qui présentaient une relation statistiquement significative avec la pharmacocinétique de l'imatinib ont été identifiées. À des taux diminués d'albumine comme à des taux élevés de leucocytes était associée une diminution de la clairance (CL/f). Toutefois, ces effets ne sont pas suffisamment importants pour justifier un ajustement de la posologie.

Pédiatrie
Chez les enfants et les adolescents l'administration de doses de 260 et 340 mg/m² a conduit à des concentrations plasmatiques équivalentes à celles obtenues aux doses de 400 mg resp. 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'AUC(0-24) au jour 8 et au jour 1 pour une dose de 340 mg/m² a révélé une accumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennes itératives.

Insuffisance rénale et hépatique
Des études spécifiques en cas d'insuffisance hépatique et rénale n'ont pas été effectuées. De ce fait Glivec devrait être utilisé avec prudence chez ce groupe de patients. En se basant sur la faible proportion d'élimination rénale on ne devrait pas rencontrer de problèmes lors d'insuffisance rénale.