Propriétés/Effets

Code ATC
C02KX01
Mécanisme d'action
Le bosentan est un antagoniste mixte des récepteurs de l'endothéline (ERA) présentant une affinité pour les deux récepteurs ETA et ETB. Le bosentan diminue les résistances vasculaires pulmonaires et systémiques, et augmente ainsi le débit cardiaque sans accélérer la fréquence cardiaque.
L'endothéline (ET-1), une neuro-hormone décrite comme un des plus puissants vasoconstricteurs connus, est également impliquée dans les phénomènes de fibrose ainsi que dans l'hypertrophie et remodelage cardiaque, la prolifération cellulaire, et la réponse inflammatoire. Ces effets sont liés à la fixation de l'endothéline aux récepteurs ETA et ETB situés sur l'endothélium et sur les cellules vasomusculaires lisses. Les concentrations d'ET-1 dans les tissus et dans le plasma sont augmentées dans un certain nombre de pathologies cardio-vasculaires telles que l'hypertension artérielle pulmonaire, l'insuffisance cardiaque aiguë ou chronique, l'ischémie myocardique, l'hypertension artérielle systémique et l'athérosclérose, ainsi que dans des collagénoses comme la sclérodermie, suggérant un rôle pathogène de l'ET-1 dans ces affections. En l'absence d'antagoniste des récepteurs de l'endothéline, les concentrations d'ET-1 sont fortement corrélées à la sévérité et au pronostic de l'hypertension artérielle pulmonaire et de l'insuffisance cardiaque.
Le bosentan agit par compétition avec la liaison de l'endothéline aux récepteurs ETA et ETB, avec une affinité pour les récepteurs ETA (Ki = 4,1-43 nM) légèrement plus élevée que pour les récepteurs ETB (Ki = 38-730 nM). Le bosentan est un antagoniste spécifique des récepteurs ET et ne se lie pas à d'autres récepteurs.
Pharmacodynamique
Dans les modèles animaux d'hypertension pulmonaire, l'administration orale chronique du bosentan induit une diminution des résistances vasculaires pulmonaires et une régression de l'hypertrophie vasculaire pulmonaire et ventriculaire droite. Dans un modèle animal de fibrose pulmonaire, le bosentan a réduit le dépôt de collagène dans les poumons.
Efficacité clinique
Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
Deux études contrôlées contre placebo, multicentriques, randomisées en double aveugle ont été réalisées chez 32 patients (étude AC-052-351) et 213 patients (BREATHE-1) atteints d'HTAP de classe fonctionnelle III-IV de l'OMS (hypertension pulmonaire primitive ou hypertension pulmonaire secondaire associée principalement à une sclérodermie). Après 4 semaines de traitement par Tracleer 62,5 mg deux fois par jour, la posologie d'entretien étudiée dans ces études était de 125 mg deux fois par jour dans l'étude AC-052-351 et de 125 et 250 mg deux fois par jour dans l'étude BREATHE-1.
Tracleer était administré en plus des traitements habituels incluant des anticoagulants, des vasodilatateurs (p.ex. des inhibiteurs calciques), des diurétiques, de l'oxygène et de la digoxine. Les patients traités par époprosténol étaient exclus. Dans le groupe contrôle, les patients recevaient leur traitement habituel associé au placebo.
Le critère principal de chaque essai était la modification de la distance de marche de 6 minutes après 12 semaines pour la première étude et après 16 semaines pour la deuxième étude. Les deux études ont montré une augmentation significative de la distance parcourue au cours du test de marche sous Tracleer. Les augmentations de la distance de marche, mesurées à l'atteinte du critère principal de l'étude respective et corrigées par rapport au placebo, ont été de 76 mètres (p= 0,02; test t) et de 44 mètres (p= 0,0002; test de Mann-Whitney U) respectivement. La différence entre les deux groupes, 125 mg deux fois par jour et 250 mg deux fois par jour, n'a pas été statistiquement significative mais il existe une tendance à une plus grande amélioration de la capacité d'effort dans le groupe recevant 250 mg deux fois par jour.
L'amélioration de la distance de marche avec Tracleer est apparue dès la quatrième semaine de traitement, s'est confirmée à la huitième semaine et s'est maintenue jusqu'à la 28e semaine de traitement en double aveugle pour un sous-groupe de patients.
Une analyse rétrospective de la réponse au traitement basée sur les modifications de la distance de marche, de la classe fonctionnelle OMS, et de la dyspnée a été réalisée sur les 95 patients recevant Tracleer 125 mg deux fois par jour dans les études randomisées contre placebo. Cette analyse a montré qu'à la huitième semaine, 66 patients étaient améliorés, 22 patients étaient stabilisés et l'état de 7 patients s'était détérioré. Parmi les 22 patients stables à la huitième semaine, 6 patients se sont améliorés entre la douzième et seizième semaine et 4 ont vu leur état se détériorer par rapport à l'évaluation faite avant la mise en route du traitement. Parmi les 7 patients qui se sont détériorés à la huitième semaine, 3 se sont améliorés entre la douzième et seizième semaine et 4 ont vu leur état se détériorer par rapport à leur état initial.
Les paramètres hémodynamiques ont été évalués seulement dans la première étude. Le traitement par Tracleer a entraîné une amélioration significative de l'index cardiaque associée à une réduction significative de la pression artérielle pulmonaire, des résistances vasculaires pulmonaires et de la pression moyenne de l'oreillette droite.
Une réduction des symptômes d'HTAP et une amélioration de la capacité d'effort physique ont été observées chez les patients traités par Tracleer. Une amélioration des scores d'intensité de la dyspnée pendant les tests de marche a été observée chez ces mêmes patients. Dans l'étude clinique BREATHE-1, 92% des 213 patients étaient initialement classés dans la classe fonctionnelle III de l'OMS et 8% dans la classe IV. Le traitement par Tracleer a conduit à une amélioration de la classe fonctionnelle chez 42,4% des patients (30,4% dans le groupe placebo). Le changement global de la classe fonctionnelle au cours des deux études a été significativement meilleur pour les patients traités par Tracleer que pour les patients ayant reçu le placebo. Le traitement par Tracleer a réduit significativement la fréquence des aggravations cliniques à 28 semaines, comparé au groupe placebo (10,7% versus 37,1%; p= 0,0015).
Dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo (EARLY), 185 patients atteints d'HTAP symptomatique modérée de classe fonctionnelle II (test de marche de 6 minutes au début de l'étude de 443 m) ont reçu 62,5 mg de bosentan deux fois par jour pendant 4 semaines, puis 125 mg deux fois par jour (n=93), ou un placebo (n=92) pendant 6 mois. Les patients ne recevaient aucun traitement spécifique (n=156) ou ils étaient traités par une dose stable de sildénafil (n=29). Les critères d'évaluation co-primaires étaient les modifications de la RVP (résistance vasculaire pulmonaire) et du test de marche de 6 minutes par rapport au placebo pendant la durée de 6 mois. Le délai d'aggravation clinique (composée de: décès, hospitalisation pour complications liées à l'HTAP ou aggravation symptomatique de l'HTAP), l'index de dyspnée de Borg, le changement de la classe fonctionnelle de l'OMS et de l'hémodynamique ont été les critères d'évaluation secondaires. Après 6 mois de traitement, la RVP avait diminué de 22,6% par rapport au placebo (p <0,0001). L'amélioration du test de marche de 6 minutes du groupe bosentan a été de 13,8 m par rapport au groupe placebo (p = 0,0758). Étant donné le faible nombre de patients, il n'a pas été possible de montrer une significativité concernant la modification de la RVP dans les sous-groupes HTAP secondaire associée à une infection à VIH, cardiopathies congénitales, connectivites ou association thérapeutique avec le sildénafil.
Sous bosentan, l'aggravation clinique a été significativement retardée par rapport au placebo (réduction du risque relatif de 77,3%, p = 0,0114). Le bosentan a réduit l'incidence d'une aggravation d'au moins 1 classe fonctionnelle (3,4% bosentan vs 13,2% placebo, p=0,0285) et a amélioré l'hémodynamique (mPAP, RPT, indice cardiaque et SVO2; p <0,05).
Dans une étude prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (BREATHE-5), menée dans l'HTAP de la classe III de l'OMS due à une cardiopathie congénitale et un syndrome d'Eisenmenger, Tracleer (n=37) ou le placebo (n=17) ont été administrés pendant 16 semaines selon le même schéma thérapeutique que dans les études pivots. L'objectif primaire était de montrer que Tracleer n'aggrave pas l'hypoxémie. Au bout de 16 semaines, Tracleer a amélioré la saturation en oxygène de 1% (IC 95% - 0,7: 2,8%) par rapport au placebo. Ceci montre que le bosentan n'aggrave pas l'hypoxémie. Le traitement par Tracleer a entraîné une réduction significative de la résistance vasculaire pulmonaire et une amélioration des performances physiques. Au bout de 16 semaines, l'augmentation corrigée par rapport au placebo de la distance parcourue au cours du test de marche de 6 minutes a été de 53 mètres (p=0,0079).
Les patients atteints d'HTAP associée à une infection à VIH n'ont pas été inclus dans les études pivots (étude AC-052-351 et BREATHE-1). Dans une étude multicentrique, ouverte, non comparative (BREATHE-4), 16 patients atteints d'HTAP (classe III et IV de l'OMS) associée à une infection à VIH ont été traités par le même schéma thérapeutique que dans les études pivots. Au bout de 16 semaines, des améliorations significatives de la tolérance à l'effort physique et de l'hémodynamique cardio-pulmonaire ont été constatées par rapport aux valeurs initiales. La classe fonctionnelle de l'OMS s'est améliorée chez 14 patients. La majorité des patients (15/16) recevait un traitement antirétroviral stable par des inhibiteurs nucléosidiques ou non nucléosidiques de la transcriptase inverse plus un inhibiteur de la protéase, le traitement combiné le plus souvent utilisé. Pendant l'étude, Tracleer n'a pas eu d'effet manifeste sur les paramètres de contrôle de l'infection à VIH, tels que le nombre de cellules CD4 et les titres d'ARN VIH-1.
Des données à long terme sur l'HTAP de classe fonctionnelle OMS II ont été établies à partir des 173 patients qui ont été traités par le bosentan durant l'étude contrôlée EARLY et/ou dans l'extension en ouvert de cette étude. La durée moyenne du traitement par le bosentan était de 3,6 ans ± 1,8 ans (jusqu'à 6,1 ans). 73% des patients ont été traités au minimum pendant 3 ans et 62% ont été traités au moins pendant 4 ans. Durant la phase d'extension en ouvert, les patients pouvaient recevoir également d'autres traitements contre l'HTAP, selon la nécessité. Une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou héréditaire avait été diagnostiquée chez la majorité des patients (61%). La capacité à l'effort (distance de marche à 6 minutes) a été maintenue pendant le traitement par bosentan (l'évolution moyenne par rapport à la valeur mesurée initialement était de 3,7 m). Globalement, 78% des patients se sont maintenus en classe fonctionnelle OMS II. Les taux de survie estimés selon la méthode de Kaplan-Meier étaient de 90% et 85% respectivement après 3 et 4 ans de traitement par le bosentan. Sur ces mêmes périodes, 88% et 79% des patients respectivement n'ont pas présenté d'aggravation de leur HTAP (définie comme tout décès, transplantation pulmonaire, septostomie atriale ou mise en place d'un traitement par prostanoïdes par voie i.v. ou s.c.).
Dans l'étude d'extension en ouvert (étude BREATHE-5), 26 patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle OMS III associée à une cardiopathie congénitale avec syndrome d'Eisenmenger ont continué à recevoir du bosentan pendant une période complémentaire de 24 semaines (moyenne 24,4 ± 2,0 semaines). L'effet du bosentan démontré lors de la phase de traitement en double aveugle a été généralement maintenu durant la période de traitement complémentaire (durée du traitement totale de 40 semaines).
Sécurité et efficacité pour les patients pédiatriques
Enfants et adolescents atteints d'hypertension artérielle pulmonaire
Une étude a été menée chez des enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire. Cet essai, en ouvert et non contrôlé, a été mené chez 19 enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire (étude AC-052-356, BREATHE-3 incluant 10 patients avec hypertension artérielle pulmonaire primitive, et 9 patients avec hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale). L'étude était essentiellement conçue comme une étude pharmacocinétique (voir «Pharmacocinétique»). Les patients étaient répartis en 3 groupes selon leur poids corporel et recevaient une dose déterminée en fonction de leur poids corporel (voir «Utilisation chez les enfants et adolescents») pendant 12 semaines. A l'inclusion dans l'étude, la moitié des patients dans chacun des groupes étaient traités par époprosténol intraveineux. La dose d'époprosténol n'a pas été modifiée pendant toute la durée de l'étude. L'âge des patients était compris entre 3 et 15 ans. Au moment de leur inclusion, les patients étaient soit en classe fonctionnelle OMS II (n= 15 patients, 79%) soit en classe fonctionnelle OMS III (n= 4 patients, 21%).
Les paramètres hémodynamiques ont été mesurés chez 17 patients. Comparé aux données de base, l'augmentation moyenne de l'index cardiaque était de 0,5 l/min/m², la diminution moyenne de la pression artérielle pulmonaire moyenne était de 8 mmHg, et la diminution moyenne de la résistance vasculaire pulmonaire était de 389 dyn·sec·cm-5. L'amélioration de ces paramètres hémodynamiques par rapport aux valeurs à l'inclusion étaient du même ordre de grandeur avec ou sans administration concomitante d'époprosténol. Les résultats des tests à l'effort à 12 semaines étaient extrêmement variables et aucune des variations par rapport aux valeurs à l'inclusion n'a été significative.
FUTURE-1/-2
Une étude en ouvert, non contrôlée (FUTURE-1), a été menée chez 36 patients âgés de 2 à 11 ans qui ont été traités par le bosentan en comprimés dispersibles. Les patients étaient atteints d'HTAP idiopathique (31 patients [86%]) ou familiale (5 patients [14%]) et étaient à l'inclusion en classe fonctionnelle OMS II (n = 23 patients, 64%) ou III (n = 13 patients, 36%). Les patients ont reçu une dose initiale de bosentan de 2 mg/kg deux fois par jour pendant 4 semaines, puis une dose d'entretien de 4 mg/kg deux fois par jour. L'exposition médiane au traitement de l'étude a été de 13,1 semaines (intervalle: de 8,4 à 21,1 semaines). 33 patients ont poursuivi le traitement par le bosentan en comprimés dispersibles à la dose de 4 mg/kg deux fois par jour dans l'étude d'extension non contrôlée FUTURE-2 pendant une durée médiane totale de traitement de 2,3 ans (de 0,2 à 5,0 ans). À l'inclusion dans l'étude FUTURE-1, 9 patients prenaient de l'époprosténol. Un traitement spécifique de l'HTAP a été instauré chez 9 patients au cours de l'étude. L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier de l'absence de survenue d'événement d'aggravation de l'HTAP (décès, transplantation pulmonaire ou hospitalisation pour aggravation de l'HTAP) était de 78,9% à 2 ans. L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier de la survie globale était de 91,2% à 2 ans.
FUTURE-3
Dans une étude en ouvert réalisée avec le bosentan en comprimés dispersibles, 64 patients atteints d'HTAP âgés de 3 mois à 11 ans ont été randomisés pour recevoir soit 2 mg/kg de bosentan deux fois par jour (n=33) soit 2 mg/kg de bosentan trois fois par jour (n=31). Sur le plan étiologique, il s'agissait d'une HTAP idiopathique (46%), d'une HTAP héréditaire (3%), d'une HTAP associée (38%) et d'une HTAP-CC en association avec des shunts systémico-pulmonaires (13%). Au début du traitement de l'étude, les patients étaient en classe fonctionnelle OMS I (n = 19 patients, 29%), II (n = 27 patients, 42%) ou III (n = 18 patients, 28%). L'exposition médiane au traitement de l'étude a été de 24,1 (intervalle: de 6,0 à 26,4) semaines dans le groupe traité deux fois par jour et de 24,3 (intervalle: de 0,4 à 28,7) semaines dans le groupe traité trois fois par jour.
À l'inclusion dans l'étude, moins de la moitié des patients inclus (45,3% = 29/64) recevaient le bosentan seul. 40,6% (26/64) ont reçu le bosentan seul pendant les 24 semaines du traitement de l'étude, sans connaître d'aggravation de l'HTAP. L'analyse de la population entière des patients inclus (64 patients) a montré que la plupart d'entre eux étaient au moins restés stables (c.-à-d. sans aggravation) pendant la période de traitement, lorsque la classification fonctionnelle de l'OMS non spécifique de l'enfant a été utilisée (97% avec le traitement deux fois par jour, 100% avec le traitement trois fois par jour), ainsi que lors de l'évaluation de l'impression clinique globale par le médecin (94% avec le traitement deux fois par jour, 93% avec le traitement trois fois par jour). L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier de l'absence de survenue d'événement d'aggravation de l'HTAP (décès, transplantation pulmonaire ou hospitalisation pour aggravation de l'HTAP) après 24 semaines était de 96,9% dans le groupe traité deux fois par jour et de 96,7% dans le groupe traité trois fois par jour.
Il n'y a eu aucune preuve d'un bénéfice clinique de la dose de 2 mg/kg trois fois par jour par rapport à la dose de 2 mg/kg deux fois par jour.
Étude réalisée chez des nouveau-nés atteints d'HTAPPN
FUTURE-4
Il s'agissait d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, réalisée chez des nouveau-nés nés avant terme ou à terme (âge gestationnel de 36 à 42 semaines) atteints d'HTAPPN. Les patients présentant une réponse non optimale au monoxyde d'azote inhalé (NOi) malgré au moins 4 heures de traitement continu étaient traités par le bosentan en comprimés dispersibles à la dose de 2 mg/kg deux fois par jour (n = 13) ou par un placebo (n = 8) en traitement adjuvant pendant jusqu'à 14 jours par une sonde nasogastrique.
L'âge médian lors de la première dose était de 1,4 jour (intervalle: 0,6–5,6 jours) avec l'administration de bosentan et de 1,7 jours (intervalle: 0,6–5,9 jours) avec l'administration de placebo. L'index médian d'oxygénation à l'inclusion était de 18,3 (intervalle: 5,9–44,3) chez les patients traités par le bosentan et de 13,2 (intervalle: 7,1–39,4) chez les patients du groupe placebo. La dose médiane de NOi à l'instauration du traitement de l'étude était de 20 ppm dans les deux groupes. L'exposition médiane au traitement de l'étude était de 4,5 jours (intervalle: 0,5–10,0 jours) dans le groupe bosentan et de 4,0 jours (intervalle: 2,5–6,5 jours) dans le groupe placebo.
Les résultats n'ont pas montré de bénéfice supplémentaire du bosentan dans cette population. La médiane de la durée jusqu'au sevrage complet du NOi était de 3,7 jours (intervalle de confiance à 95% [IC] 1,17, 6,95) dans le groupe bosentan et de 2,9 jours (IC à 95% 1,26, 4,23) dans le groupe placebo (valeur de p dans le test du log-rank révélant une différence entre les groupes: 0,3407).
Données à long terme
Taux de survie à long terme dans l'hypertension artérielle pulmonaire
Les taux de survie à long terme ont été établis pour tous les 235 patients traités par Tracleer ayant participé aux deux études principales contrôlées versus placebo (AC-052-351 et AC-052-352) ainsi qu'à leurs extensions respectives en ouvert (AC-052-353 et AC-052-354). La durée moyenne de la prise du bosentan s'est élevée à 1,9±0,7 années (minimum: 0,1 année; maximum: 3,3 ans), et les patients ont été observés sur une durée moyenne de 2,0±0,6 ans. La majorité des patients (72%) présentaient une hypertension artérielle pulmonaire primaire (HTAP primaire), de classe fonctionnelle III selon l'OMS pour 84% d'entre eux. Les taux de survie de la population entière traitée par Tracleer, calculés d'après la méthode de Kaplan-Meyer, s'élevaient à 93% après 1 année et à 84% après 2 ans de traitement. Les taux de survie se sont avérés être plus élevés pour le sous-groupe de patients atteints d'HTAP primaire (96% après 1 année et 89% après 2 ans).
Une comparaison avec les données des patients traités par l'époprosténol dans six centres de traitement spécialisés (n= 682) montrait que Tracleer améliore le taux de survie des patients atteints d'HATP au moins autant que l'époprosténol.
Informations complémentaires
Sclérodermie systémique avec ulcères digitaux évolutifs
Deux études randomisées, en double aveugle, multicentriques, contrôlées contre placebo ont été réalisées chez respectivement 122 (RAPIDS-1) et 190 (RAPIDS-2) patients adultes atteints de sclérodermie systémique et d'ulcères digitaux évolutifs (ayant aussi bien des ulcères digitaux existants que des antécédents d'ulcères digitaux dans l'année précédente). Dans l'étude RAPIDS-2, les patients ont présenté au moins un nouvel ulcère digital et dans les deux études, 85% des patients avaient au moins un ulcère digital lors de l'inclusion dans l'étude. Après 4 semaines de traitement par 62,5 mg 2× par jour, la dose d'entretien a été de 125 mg 2× par jour dans les deux études. Le traitement en double aveugle a duré respectivement 16 (RAPIDS-1) et 24 semaines (RAPIDS-2). Le traitement de fond de la sclérodermie systémique et des ulcères digitaux était autorisé si celui-ci restait constant au moins 1 mois avant et pendant la phase en double aveugle de l'étude.
Dans les deux études, le nombre de nouveaux ulcères digitaux survenus entre l'inclusion dans l'étude et la fin de l'étude a été un critère d'évaluation primaire.
Le traitement par Tracleer a entraîné moins de nouveaux ulcères digitaux pendant la durée du traitement comparativement au placebo. Dans l'étude RAPIDS-1, les patients traités par le bosentan ont développé en moyenne 1,4 nouveaux ulcères digitaux versus 2,7 dans le groupe placebo (p=0,0042), pendant les 16 semaines du traitement en double aveugle. Les valeurs correspondantes de l'étude RAPIDS-2 pendant les 24 semaines du traitement en double aveugle ont été respectivement de 1,9 et 2,7 nouveaux ulcères digitaux (p= 0,0351). Dans les deux études, les patients traités par le bosentan ont développé moins de nouveaux ulcères digitaux multiples que ceux du groupe placebo pendant l'étude et le délai a été plus long jusqu'à ce que le prochain ulcère digital ne se développe.
Tandis que l'action du bosentan sur la réduction du nombre de nouveaux ulcères digitaux a été indépendante du nombre initial d'ulcères digitaux, l'action a été plus prononcée chez les patients présentant des ulcères digitaux multiples.
L'action du bosentan quant à la guérison des ulcères digitaux a été un critère secondaire dans l'étude RAPIDS-1 et un critère coprimaire dans l'étude RAPIDS-2. Aucune action du bosentan n'a été observée dans les deux études.