Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Etudes de toxicité après application cutanée
Diverses études de sécurité précliniques, effectuées sur plusieurs espèces animales avec le pimécrolimus sous forme de crème, n'ont montré ni irritation, photosensibilisation ou sensibilisation de la peau, ni toxicité locale ou systémique.
Etudes de toxicité après administration orale
Dans une étude de toxicité par voie orale réalisée chez le singe pendant 39 semaines, on a noté un trouble lymphoprolifératif lié à l'immunosuppression et dose dépendant, en relation avec le lymphocryptovirus ainsi que d'autres infections opportunistes, pour des doses allant de 15–120 mg/kg/j. La dose de 15 mg/kg/j correspond à une AUC(0–24 h) moyenne de 1193 ng • h/ml (soit 31 fois l'exposition maximale observée chez les patients pédiatriques dans les études cliniques). On ne peut exclure avec une certitude absolue tout risque pour l'être humain, car l'on ignore le potentiel d'immunosuppression locale lié à une utilisation au long cours de pimécrolimus en crème. A 45 mg/kg/j, ce trouble lymphoprolifératif était lié à la mortalité, à la diminution de la prise d'aliments, à la réduction du poids et à des modifications anatomopathologiques, conséquences de l'immunosuppression liée à la substance.
Dans le groupe de dose de 120 mg/kg/j, une régression partielle à complète des observations a été notée après l'arrêt du traitement.
Les données limitées de cette étude montrent des concentrations plus élevées de pimécrolimus dans certains tissus que dans le sang. Ceci correspond aux observations faites chez les rongeurs et aux caractéristiques physico-chimiques connues du pimécrolimus.
Mutagénicité
Une série de tests de génotoxicité in vitro et in vivo, dont les tests d'Ames, du lymphome murin L5178Y, d'aberration chromosomique sur les cellules V79 du hamster chinois ainsi que le test du micronucléus murin, n'ont donné aucune indication de pouvoir mutagène ou clastogène du principe actif étudié.
Carcinogénicité à long terme
Dans une étude de carcinogénicité cutanée chez le rat, effectuée sur 2 ans avec Elidel 1% crème, aucun effet carcinogène cutané ou systémique n'a été observé, même aux doses les plus élevées possible de 10 mg/kg/j ou 110 mg/m²/j. La dose maximale correspond à une AUC(0–24 h) moyenne de 125 ng • h/ml, ce qui correspond à 3,3 fois l'exposition maximale observée chez l'enfant dans les études cliniques.
Dans une étude de carcinogénicité cutanée durant 104 semaines et réalisée chez la souris avec le pimécrolimus dans une solution d'éthanol, aucune augmentation de l'incidence de néoplasies de la peau ou d'autres organes n'a été observée à des doses allant jusqu'à la dose maximale de 200 µg/souris ou 12 mg/m²/j.
Dans une étude semblable de 52 semaines réalisée chez la souris pour étudier la carcinogénicité du pimécrolimus dans une solution d'éthanol, aucune augmentation de l'incidence des néoplasies n'a été observée. Dans les ganglions lymphatiques mésentériques, la concentration de pimécrolimus était de deux à six fois plus élevée que dans le sang. La concentration dans les ganglions lymphatiques de drainage principaux n'a pas été recherchée dans cette étude.
Chez la souris, une augmentation de l'incidence des affections lymphoprolifératives a été observée après l'utilisation à long terme par voie topique de pimécrolimus dans une solution d'éthanol, qui conduit à une exposition systémique élevée. La même observation a été faite sous d'autres inhibiteurs de la calcineurine, aussi bien dans les études chez l'animal que chez l'être humain après administration systémique à long terme.
Dans une étude de photocarcinogénicité cutanée chez la souris glabre comparant Elidel 1% crème avec l'excipient, aucun effet photocarcinogène n'est apparu chez les animaux traités jusqu'à des doses maximales de 10 mg/kg/j ou 30 mg/m²/j. Par rapport aux contrôles non traités, le traitement des animaux par l'excipient a conduit à une réduction du temps de latence de 30% jusqu'à la survenue de tumeurs cutanées.
Dans une étude de carcinogénicité par voie orale chez la souris à la dose de 45 mg/kg/j ou 135 mg/m²/j, ce qui correspond à une AUC(0–24 h) moyenne de 9821 ng • h/ml et équivaut au minimum à 258 fois l'exposition maximale observée chez l'enfant dans les études cliniques, une augmentation de 13% de l'incidence des lymphomes accompagnés de signes d'immunosuppression a été observée par rapport aux animaux de contrôle. Aucune augmentation de l'incidence des lymphomes ni d'effets perceptibles sur le système immunitaire n'ont été observés avec 15 mg/kg/j ou 45 mg/m²/j, ce qui correspond à une AUC(0–24 h) moyenne de 5059 ng • h/ml ou 133 fois l'exposition maximale observée chez l'enfant dans les études cliniques. Dans une étude de carcinogénicité par voie orale chez le rat, aucun pouvoir carcinogène n'a été observé à la dose de 10 mg/kg/j ou 110 mg/m²/j, dépassant la dose maximale tolérée, et qui correspond à une AUC(0–24 h) de 1550 ng • h/ml ou à 41 fois l'exposition maximale observée chez l'enfant dans les études cliniques.
Toxicité sur la reproduction
Les études chez l'animal avec application cutanée du produit ne montrent pas d'effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire et fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal. À des doses nettement toxiques, les études chez l'animal après administration systémique ont montré une toxicité du pimécrolimus sur la reproduction, en particulier un retard de l'ossification ou une ossification incomplète.
Des études de toxicité de la reproduction par voie cutanée n'ont montré aucune toxicité maternelle ou fœtale à des doses allant jusqu'au maximum possible de 10 mg/kg/j ou 110 mg/m²/j chez le rat et de 10 mg/kg/j ou 36 mg/m²/j chez le lapin. L'AUC(0–24 h) moyenne correspondante était de 24,8 ng • h/ml chez le lapin; chez le rat, l'AUC n'a pas pu être calculée.
Certains effets indésirables n'ont pas été observés au cours des essais cliniques, mais dans les études sur l'animal à des expositions du principe actif nettement supérieures à celles utilisées chez l'être humain. En conséquence, leur pertinence clinique devrait être négligeable. Il s'agit des effets suivants: faible toxicité maternelle, altérations du cycle de rut, fausse couche après nidation et diminution de la taille de la portée dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat à des doses orales allant jusqu'à 45 mg/kg/j ou 490 mg/m²/j, ce qui correspond à une AUC(0–24 h) moyenne extrapolée de 1448 ng • h/ml et équivaut au minimum à 63 fois l'exposition maximale observée chez le patient adulte.
Aucune influence sur les fonctions de la reproduction n'a été observée à la dose de 10 mg/kg/j ou 110 mg/m²/j, ce qui correspond à une AUC(0–24 h) moyenne extrapolée de 465 ng • h/ml et équivaut au minimum à 20 fois l'exposition maximale observée chez le patient adulte. Dans une étude de reproduction par voie orale chez le lapin, des effets embryotoxiques ont été observés, tels qu'ossification incomplète ou retardée, associés à une toxicité maternelle, à des concentrations sanguines de pimécrolimus 40 fois plus élevées et une AUC(0–24 h) 21 fois supérieure aux valeurs les plus élevées observées dans les études cliniques après application topique chez les patients atopiques.
L'excrétion dans le lait après application topique n'a pas été étudiée chez l'animal.