Interactions

Gemfibrozil et d'autres fibrates, doses hypolipidémiantes (Â≥1 g/jour) de niacine (acide nicotinique): ces médicaments augmentent le risque de myopathie lorsqu'ils sont administrés en même temps que la simvastatine (voir sous «Mises en garde et précautions/Effets sur la musculature»). Il n'existe aucun indice suggérant que ces substances influencent la pharmacocinétique de la simvastatine.
Interactions CYP3A4: étant donné que la simvastatine n'exerce aucun effet inhibiteur sur le CYP3A4, aucune influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n'est attendue. Toutefois, la simvastatine est elle-même un substrat du CYP3A4. Des inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter le risque de myopathie par une hausse des taux plasmatiques de substances inhibitrices de la HMG-CoA-réductase durant le traitement à la simvastatine. Ceux-ci incluent la ciclosporine, l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH et la néfazodone. Le risque de rhabdomyolyse est renforcé lors de la prise simultanée de ces médicaments et de simvastatine (voir sous «Mises en garde et précautions/Effets sur la musculature»).
Le jus de grapefruit contient une ou plusieurs composantes qui inhibent le CYP3A4 et peut provoquer une hausse des taux plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. L'effet d'une quantité normale de grapefruit (1 verre à 250 ml par jour) est minime (augmentation de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase de 15%) et cliniquement non significatif. Des quantités plus importantes (plus de 1 litre) peuvent provoquer une hausse significative de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA réductase sous traitement à la simvastatine et devraient être évitées (voir sous «Précautions/Effets sur la musculature»).

Anticalciques
Les anticalciques vérapamil et diltiazem sont des inhibiteurs relativement faibles du CYP3A4 et augmentent les taux plasmatiques des substances inhibitrices de la HMG-CoA réductase sous traitement à la simvastatine (de respectivement 1,8 et 2,0 fois). Par contre, le risque de myopathie semble augmenter lors de l'administration simultanée de vérapamil, mais non de diltiazem et d'autres anticalciques (voir sous «Mises en garde et précautions/Effets sur la musculature»). Etant donné que l'emploi simultané d'anticalciques et de simvastatine dans le cadre d'études cliniques est significatif et qu'il est beaucoup plus fréquent qu'avec les médicaments mentionnés ci-dessous, il est possible de calculer l'incidence: 4 parmi 635 patients ayant pris le vérapamil en même temps que la simvastatine dans le cadre d'études cliniques ont développé une myopathie (0,63%). A titre de comparaison, une myopathie est apparue chez 2 parmi 2343 patients ayant pris le diltiazem en même temps que la simvastatine (0,085%) et chez 1 parmi 1046 patients (0,096%) sous amlodipine. Chez les patients
ayant pris la simvastatine sans ces trois anticalciques, l'incidence se montait à 13 parmi 21224 patients (0,061%).

Dérivés coumariniques
Au cours de 2 études cliniques - la première concernant des volontaires sains et l'autre des patients avec une hypercholestérolémie - la simvastatine (à une posologie de 20 à 40 mg/jour) a notablement augmenté l'effet anticoagulant des dérivés coumariniques: chez les volontaires sains, le temps de prothrombine (donné comme «International Normalized Ratio») a été allongé de 1,7 à 1,8 et chez les patients de 2,6 à 3,4. Chez les patients sous anticoagulants, le temps de prothrombine devrait être déterminé avant d'instituer un traitement par la simvastatine, et celui-ci devrait être fréquemment contrôlé au début du traitement pour s'assurer qu'aucune modification significative du temps de prothrombine n'apparaît.
Dès que des valeurs stables du TP ont été obtenues, les contrôles itératifs du TP chez les patients sous coumarines peuvent être à nouveau pratiqués aux intervalles habituels. En cas de modification de la posologie ou d'interruption du traitement par la simvastatine, la même procédure devrait être répétée. Chez les patients non soumis à un traitement anticoagulant, on n'a pas établi de relation entre le traitement par la simvastatine et des hémorragies ou des altérations du TP.

Autres traitements concomitants
Au cours des études cliniques, la simvastatine a été utilisé en même temps que des inhibiteurs de l'ECA, des bêta-bloquants, des antagonistes du calcium, des diurétiques et des médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) sans indice pour des interactions défavorables, cliniquement significatives.

Propranolol
Chez des volontaires sains, on n'a pas observé d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative lors de l'administration concomitante de doses uniques de simvastatine et propranolol.

Digoxine
L'administration simultanée de simvastatine et de digoxine à des volontaires sains a résulté en une légère élévation (moins de 0,3 ng/ml) des concentrations plasmatiques de digoxine (mesurées par test radio-immunologique), alors qu'une telle élévation n'a pas été observée pour le placebo.