Interactions

Le profil d'interaction d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose est complexe. Se référer à la rubrique «Interactions» pour une description des mécanismes d'interaction avérés et potentiels d'Aptivus.
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse: l'utilisation concomitante d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose et d'abacavir ou de zidovudine entraîne une réduction significative des concentrations plasmatiques de ces deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). L'administration concomitante de la zidovudine ou de l'abacavir avec Aptivus associé au ritonavir à faible dose n'est donc pas recommandée, sauf s'il n'existe pas d'autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse appropriés pour le traitement du patient (voir «Interactions»).
Inhibiteurs de la protéase: l'utilisation concomitante d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose et des inhibiteurs de la protéase amprénavir, atazanavir, lopinavir ou saquinavir (associés au ritonavir à faible dose) mène à une réduction significative des concentrations plasmatiques de ces inhibiteurs de la protéase (voir «Interactions»).
L'utilisation concomitante d'un inhibiteur de la protéase et d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose n'est pas recommandée. Les patients traités concomitamment par Aptivus et amprénavir, tous deux associés à du ritonavir à faible dose, peuvent présenter un risque plus important d'élévation des transaminases hépatiques de grade 3 et 4.
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase: Aptivus associé au ritonavir à faible dose augmente les concentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir «Interactions»). Cette combinaison n'est pas recommandée. L'utilisation d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, tels que la pravastatine, la fluvastatine ou la rosuvastatine, doit être envisagée.
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5): l'administration concomitante d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose et de vardénafil est contre-indiquée. Une prudence particulière est de mise lors de la prescription d'autres inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (sildénafil ou tadalafil) à des patients traités par l'Aptivus associé au ritonavir à faible dose. Il faut s'attendre à une augmentation importante des concentrations des inhibiteurs de la PDE5 et de leurs effets secondaires associés, notamment hypotension, troubles visuels et priapisme, en cas d'utilisation concomitante d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose et d'IPDE5. L'utilisation concomitante d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose et du tadalafil a entraîné une exposition plus importante au tadalafil après la première administration d'Aptivus/ritonavir et aucun changement relatif à l'exposition au tadalafil à l'état d'équilibre d'Aptivus/ritonavir. Lorsque le tadalafil est administré au cours des premiers jours du traitement par Aptivus/ritonavir, il convient d'administrer la dose de tadalafil la plus faible.
Après 7 à 10 jours de traitement par Aptivus/ritonavir, la dose de tadalafil peut être augmentée en fonction des besoins cliniques (voir «Interactions»).
Contraceptifs oraux et œstrogènes: l'administration concomitante d'Aptivus associé au ritonavir n'est pas recommandée en raison de la réduction des concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol. Des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires sont indiquées lorsque les contraceptifs oraux à base d'œstrogènes sont co-administrés avec Aptivus associé au ritonavir à faible dose (voir «Interactions»). Les patientes recevant un traitement hormonal substitutif à base d'œstrogènes doivent être suivies cliniquement sur des signes d'insuffisance œstrogénique. Les femmes utilisant des œstrogènes peuvent présenter un risque accru d'éruption cutanée non grave.
Analgésiques narcotiques: l'administration concomitante d'une dose unique de méthadone avec Aptivus associé au ritonavir à faible dose a entraîné une réduction d'env. 50% de la concentration de méthadone (ASC et Cmax). Dans un tel cas, les patients doivent faire l'objet d'un suivi attentif quant à un syndrome de sevrage aux opiacés. Une augmentation de la dose de méthadone peut s'imposer. Aptivus associé au ritonavir à faible dose peut provoquer une réduction des concentrations de la mépéridine et une augmentation des concentrations de son métabolite, la normépéridine. Une augmentation de la dose de la mépéridine et son utilisation au long cours avec Aptivus associé au ritonavir à faible dose ne sont pas recommandées, en raison de l'augmentation des concentrations de son métabolite, la normépéridine. L'action de la normépéridine sur le SNC est à la fois analgésique et stimulante (p.ex. convulsions).
Halofantrine, luméfantrine: l'administration concomitante d'halofantrine et de luméfantrine et d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose n'est pas recommandée en raison de leur profil métabolique et du risque inhérent d'apparition de torsades de pointes.
Anticonvulsivants: la prudence est de mise lors de la prescription de carbamazépine, de phénobarbital et de phénytoïne. La réduction des concentrations plasmatiques de tipranavir chez les patients prenant ces médicaments peut entraîner une réduction de l'efficacité d'Aptivus.
Disulfiram/métronidazole: les capsules molles d'Aptivus contiennent de l'alcool (7% d'éthanol, correspondant à 100 mg par capsule ou 200 mg par dose) qui peut induire des réactions de type disulfiram en cas d'administration concomitante avec le disulfiram ou d'autres médicaments pouvant déclencher ces réactions (p.ex. métronidazole).
Fluticasone: l'utilisation concomitante d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose et de la fluticasone ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu du traitement ne l'emporte sur le risque d'effet systémique des corticostéroïdes dont le syndrome de Cushing et l'insuffisance surrénalienne (voir «Interactions»).
Midazolam: lorsqu'Aptivus associé au ritonavir est administré avec le midazolam par voie parentérale, un suivi clinique étroit de l'apparition d'une dépression respiratoire et/ou d'une sédation prolongée doit être instauré et un ajustement de la dose envisagé (voir «Interactions»).
Trazodone: l'administration concomitante de trazodone et d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de trazodone. Des effets indésirables tels que nausées, vertigines, hypotension et syncope ont été observés au cours de cette étude suite à la co administration de trazodone et de ritonavir. L'association ne doit être utilisée qu'avec prudence et une réduction de la dose de trazodone doit être envisagée.
Colchicine: l'administration concomitante de colchicine et d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Salmétérol: l'administration concomitante de salmétérol et d'Aptivus/associéritonavir n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Mises en garde relatives aux excipients
Les capsules molles d'Aptivus contiennent 7% (v/v) d'éthanol. Il convient d'en tenir compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les groupes à haut risque comme les patients souffrant d'affections hépatiques ou d'épilepsie. L'éthanol pourrait être nocif pour les patients alcooliques.
La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l'objet d'une surveillance adaptée.
Interactions
Le profil d'interaction d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose est complexe et requiert une précaution particulière, notamment lors de l'association à d'autres principes actifs antirétroviraux. Le tipranavir associé au ritonavir peut modifier les concentrations plasmatiques d'autres médicaments et les autres médicaments peuvent influencer celles du tipranavir.
Les études d'interaction ont uniquement porté sur des adultes.
Profil métabolique du tipranavir
Le tipranavir est un substrat, inducteur et inhibiteur de l'iso-enzyme CYP3A du système du cytochrome P450. L'administration en association au ritonavir à la dose recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi») entraîne une inhibition de P450 CYP3A. L'administration concomitante d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose et de principes actifs principalement métabolisés par le CYP3A peut mener à une modification des concentrations plasmatiques du tipranavir ou de ces autres principes actifs, ce qui peut modifier leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables (voir tableau et détails des médicaments concernés ci-dessous). Les médicaments particulièrement contre-indiqués en raison de l'importance attendue des interactions avec le tipranavir et de leur potentiel d'effets secondaires graves sont décrits dans cette rubrique et listés parmi les contre-indications.
Une étude phénotypique a été conduite auprès de 16 volontaires sains pour mesurer l'influence de l'administration pendant 10 jours d'Aptivus capsules associé au ritonavir sur l'activité des cytochromes hépatiques CYP1A2 (caféine), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (oméprazole), CYP2D6 (dextrométhorphane) et sur l'activité des CYP3A4/5 intestinaux et hépatiques (midazolam) et la glycoprotéine P (P-gp) (digoxine). Cette étude a évalué les effets de 500 mg d'Aptivus associés à 200 mg de ritonavir administrés deux fois par jour sous forme de capsule, après la première administration et à l'état d'équilibre.
Il n'y a pas d'effet net sur le CYP2C9 ou sur la P-gp hépatique, ni après la première dose ni à l'état d'équilibre. Après la première dose, on n'a pas observé d'effet net sur le CYP1A2, mais une induction modérée à l'état d'équilibre. Une légère inhibition sur le CYP2C19 a été observée après la première administration et une induction modérée à l'état d'équilibre. Une forte inhibition de l'activité du CYP2D6 et des CYP3A4/5 hépatiques et intestinaux a été observée après la première administration ainsi qu'à l'état d'équilibre. L'activité de la P-gp intestinale était inhibée après la première administration, mais aucun effet net n'a toutefois été observé à l'état d'équilibre.
Des études sur des microsomes hépatiques humains indiquent que le tipranavir est un inhibiteur du CYP1A2, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2D6. Puisque le ritonavir est également un inhibiteur du CYP2D6, l'effet global de tipranavir/ritonavir consiste vraisemblablement en une inhibition du CYP2D6. Les données d'une étude préalable suggèrent que l'effet global in vivo du tipranavir/ritonavir sur le CYP1A2, le CYP2C9 et le CYP2C19 serait le suivant: un potentiel inducteur d'APTIVUS/ritonavir sur le CYP1A2 et dans une moindre mesure sur le CYP2C9 et la P-gp après un traitement de plusieurs jours. On ne sait pas si le tipranavir inhibe ou active les glucuronosyltransférases. Des études in vitro ont montré que le tipranavir est non seulement un substrat, mais aussi un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp).
Il est difficile de prédire l'effet net d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose sur la biodisponibilité orale et les concentrations plasmatiques des principes actifs qui sont à la fois substrat du CYP3A et de la P-gp. L'effet net varie en fonction de l'affinité relative pour le CYP3A et la P-gp des médicaments concomitants utilisés ainsi que de l'importance du premier passage intestinal et de l'efflux.
Aptivus est métabolisé par le CYP3A et est un substrat de la P-gp. L'administration concomitante d'Aptivus et de principes actfis inducteurs du CYP3A et/ou de la P-gp peut abaisser les concentrations du tipranavir et réduire son effet thérapeutique (voir la liste et les détails des principes actifs concernés ci-dessous). L'utilisatioin concomitante d'Aptivus et de médicaments inhibant la P-gp peut augmenter les concentrations plasmatiques du tipranavir.
On ne sait pas encore si le tipranavir inhibe ou active les glucuronosyltransférases.
Interactions pharmacocinétiques
Tipranavir après administration avec des produits associés

* Comparaison à l'état d'équilibre par rapport aux données existantes
Produits associés après administration de tipranavir/ritonavir

a Patients VIH+
b Patients VIH+ (TPV/r 250 mg/200 mg, 750mg/200 mg et 1250 mg/100 mg) et volontaires sains (TPV/r 500 mg/100 mg et 750 mg/200 mg)
c Somme normalisée de la rifabutine et du métabolite actif (25-O-désacétyle-rifabutine)
d Analyse pharmacocinétique intense
e Dosages thérapeutiques du médicament 8-16 h après administration
Inhibiteurs de fusion
Enfuvirtide: dans la population étudiée, l'administration concomitante d'enfuvirtide et d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose a entraîné une élévation de la concentration plasmatique minimale à l'état d'équilibre du tipranavir d'environ 45%. Des élévations comparables après association à l'enfuvirtide ont également été observées pour les concentrations plasmatiques minimales de lopinavir (23%) et de saquinavir (63%). Le mécanisme de cette interaction est inconnu. Aucun ajustement posologique du tipranavir ou du ritonavir n'est recommandé.
Inhibiteurs du transfert de brins de l'intégrase du VIH
Raltégravir: l'administration multiple d'Aptivus associé au ritonavir a entraîné les modifications suivantes des concentrations sériques du raltégravir: Cmax ↔, ASC0-12 ↔, C12 ↓ 45 % (moyenne géométrique). Les données relatives à l'efficacité issues des études de phase III dans lesquelles Aptivus/ritonavir était administré avec le raltégravir sans ajustement posologique n'ont pas mis en évidence de signes d'efficacité réduite.
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
Abacavir et zidovudine: Aptivus associé au ritonavir à faible dose diminue d'environ 40% l'ASC de l'abacavir, et d'environ 35% l'ASC de la zidovudine. Les taux du dérivé glucuronidé de la zidovudine ne sont pas influencés. La pertinence clinique de ces réductions n'a pas été établie, mais elles pourraient entraîner une diminution de l'efficacité de ces substances antirétrovirales. L'administration concomitante de la zidovudine ou de l'abacavir avec Aptivus associé au ritonavir à faible dose n'est donc pas recommandée, sauf s'il n'existe pas d'autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse appropriés pour le traitement du patient. Aucun ajustement de la dose d'abacavir et de zidovudine ne peut être recommandé dans ces cas (voir «Mises en garde et précautions»).
Didanosine: Aptivus associé au ritonavir à faible dose réduit l'ASC de la didanosine. La pertinence clinique de cette baisse de la concentration de didanosine n'a pas encore été établie. Les comprimés gastrorésistants de didanosine doivent être pris au moins 2 heures avant ou après la prise d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose afin d'éviter des incompatibilités.
Stavudine et lamivudine: Aptivus associé au ritonavir à faible dose ne provoque pas de modification significative de l'ASC de la stavudine ou de la lamivudine. Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour la stavudine et la lamivudine.
Inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse
Ténofovir: Aptivus associé au ritonavir à faible dose ne provoque pas de modification significative des concentrations plasmatiques du ténofovir. Aucun ajustement de la dose n'est recommandé pour le ténofovir.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Névirapine: aucune interaction significative n'a été observée entre Aptivus associé au ritonavir à faible dose et la névirapine. La dose ne doit donc pas être ajustée.
Éfavirenz: éfavirenz 600 mg une fois par jour à l'état d'équilibre associé à Aptivus à l'état d'équilibre associé au ritonavir à faible dose (500/200 mg deux fois par jour) n'a entraîné aucune influence significative sur l'ASC et la Cmax du tipranavir (baisse de 2,9% et de 8,3%) et a entraîné une augmentation du Cp12h (19,2%) non pertinente sur le plan clinique.
Aptivus associé au ritonavir à faible dose n'a pas entraîné d'effet significatif sur l'ASC et la Cmin de l'éfavirenz.
Étravirine
Aptivus/ritonavir a entraîné une diminution de l'ASC de l'étravirine de 76%, ce qui pourrait réduire de manière significative la réponse virologique à l'étravirine. L'administration concomitante d'étravirine et d'Aptivus/ritonavir n'est pas recommandée.
Rilpivirine
L'administration concomitante de rilpivirine et d'Aptivus/ritonavir n'a pas été étudiée. L'administration concomitante de rilpivirine et de darunavir boosté par ritonavir ou de lopinavir a provoqué une augmentation de la concentration plasmatique de rilpivirine; un ajustement posologique n'est cependant pas recommandé. Une surveillance étroite et/ou un ajustement de la dose des deux médicaments sont de mise lorsqu'Aptivus/ritonavir est administré en même temps que la rilpivirine.
Inhibiteurs de la protéase
Amprénavir, atazanavir, lopinavir, saquinavir:
Au cours d'une étude clinique effectuée avec une association d'inhibiteurs de la protéase doublement boostés chez des adultes séropositifs et ayant déjà reçu de multiples traitements, Aptivus associé au ritonavir à faible dose a diminué les Cmin de l'amprénavir, du lopinavir et du saquinavir respectivement de 55%, 70% et 78%. Une baisse de 81% de la Cmin de l'atazanavir a également été observée dans une étude d'interaction chez des volontaires sains. L'administration concomitante d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose et de l'amprénavir, l'atazanavir, du lopinavir et du saquinavir respectivement associés au ritonavir à faible dose n'est donc pas recommandée, la pertinence clinique de cette baisse de leurs taux n'ayant pas été établie. Si l'association est néanmoins considérée comme indispensable, aucun ajustement posologique ne peut être recommandé actuellement.
Aucune donnée n'est actuellement disponible sur les éventuelles interactions d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose avec des inhibiteurs de la protéase autres que ceux précités. Leur association à Aptivus associé au ritonavir à faible dose n'est donc pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Antagonistes des récepteurs alpha-1 adrénergiques
Alfuzosine: l'administration concomitante de tipranavir et d'alfuzosine entraîne une augmentation des concentrations d'alfuzosine et peut mener à une hypotension.
Anticonvulsivants
La carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne doivent être utilisés avec prudence en cas d'association à Aptivus/ritonavir. L'utilisation concomitante de carbamazépine 200 mg deux fois par jour a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de la carbamazépine (d'environ 23% [moyenne arithmétique] de la Cmin de la quantité totale de carbamazépine et d'époxy-10, 11-carbamazépine; toutes deux sont pharmacologiquement actives) ainsi qu'une diminution de la Cmin du tipranavir (d'env. 61% par rapport aux valeurs témoins connues), ce qui peut entraîner une réduction de l'efficacité.
Antipsychotiques: pimozide, sertindole et quétiapine:
L'administration concomitante d'Aptivus/ritonavir et de pimozide, sertindole ou de quétiapine est contre-indiquée en raison de l'inhibition du CYP3A par Aptivus/ritonavir qui peut entraîner des événements graves mettant en jeu le pronostic vital, coma inclus.
Antifongiques
Fluconazole: Aptivus associé au ritonavir à faible dose n'interfère pas de de manière significative avec les paramètres pharmacocinétiques du fluconazole à l'état d'équilibre. Le fluconazole augmente l'ASC et la Cmin du tipranavir de respectivement 56% et 104% (comparaison avec les données historiques). Aucun ajustement de la dose n'est recommandé. Il est déconseillé d'utiliser des doses de fluconazole supérieures à 200 mg/jour.
Itraconazole/kétoconazole: sur la base de considérations théoriques, Aptivus associé au ritonavir à faible dose devrait augmenter les concentrations d'itraconazole ou de kétoconazole. L'itraconazole ou le kétoconazole doivent donc être utilisés avec précaution (l'utilisation de doses supérieures à 200 mg/jour n'est pas recommandée).
Voriconazole: en raison des nombreux systèmes d'isoenzymes CYP impliqués dans le métabolisme du voriconazole, il est difficile de prédire le type d'interaction avec Aptivus associé au ritonavir à faible dose.
Antigoutteux
Colchicine :
Sur la base de considérations théoriques, il faut s'attendre à ce que le tipranavir associé au ritonavir à faible dose augmente la concentration de colchicine. La colchicine est un substrat du CYP3A4 et de la P-gp (transporteur transmembranaire intestinal).
L'administration concomitante de colchicine et d'Aptivus/ritonavir n'est pas recommandée.
Inhibiteurs de protéase anti-VHC:
Bocéprévir:
L'administration concomitante d'Aptivus/ritonavir et de bocéprévir n'a pas été étudiée. Dans une étude pharmacocinétique menée sur des volontaires sains, le bocéprévir a réduit l'exposition du ritonavir, du lopinavir boosté par ritonavir, de l'atazanavir boosté par ritonavir et du darunavir boosté par ritonavir. L'exposition du bocéprévir était réduite de 45%, resp. 32% en administration concomitante avec du lopinavir boosté par ritonavir et du darunavir boosté par ritonavir. Cette interaction entre les médicaments peut, en administration concomitante, réduire l'efficacité des inhibiteurs de protéase anti-VIH et/ou du bocéprévir. Il est donc recommandé de ne pas administrer concomitamment bocéprévir et Aptivus/ritonavir.
Télaprévir:
L'administration concomitante d'Aptivus/ritonavir et de télaprévir n'a pas été étudiée. Dans une étude pharmacocinétique menée sur des volontaires sains, le lopinavir boosté par ritonavir, le fosamprénavir boosté par ritonavir et le darunavir boosté par ritonavir ont réduit l'exposition du télaprévir de 54%, resp. 32% et 35%. L'exposition du fosamprénavir boosté par ritonavir et du darunavir boosté par ritonavir a également été réduite en administration concomitante avec du télaprévir. Cette interaction entre les médicaments peut, en administration concomitante, réduire l'efficacité des inhibiteurs de protéase anti-VIH et/ou du télaprévir. Il est donc recommandé de ne pas aministrer concomitamment télaprévir et Aptivus/ritonavir.
Antagonistes des récepteurs de l'endothéline
Bosentan: compte tenu de l'inhibition du CYP3A4 par Aptivus/ritonavir, il faut s'attendre à ce que les concentrations de bosentan augmentent en cas d'administration concomitante avec le tipranavir et le ritonavir à faible dose. L'étendue de l'augmentation ne peut être estimée actuellement. Une surveillance étroite doit être garantie (p.ex. dans une unité de soins intensifs) si l'administration concomitante de bosentan et de tipranavir/ritonavir semble absolument indispensable.
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
Simvastatine et lovastatine: le métabolisme des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase simvastatine et lovastatine est fortement dépendant du CYP3A. L'utilisation concomitante d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose et de simvastatine ou de lovastatine est contre-indiquée en raison du risque accru de myopathies, dont la rhabdomyolyse (voir «Contre-indications»).
Atorvastatine: Aptivus associé au ritonavir à faible dose multiplie par environ 8 à 10 les concentrations plasmatiques d'une dose unique d'atorvastatine et réduit d'environ 85% l' ASC de ses métabolites. L'atorvastatine ne modifie pas significativement l'ASC, la Cmax et la Cmin du tipranavir. L'administration concomitante d'atorvastatine et d'Aptivus/ritonavir n'est pas recommandée. L'utilisation d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, tels que la pravastatine, la fluvastatine ou la rosuvastatine, doit être envisagée.
Rosuvastatine et pravastatine: l'utilisation concomitante d'Aptivus/associéritonavir et de rosuvastatine augmente l'ASC (37 %) et la Cmax (123%) de la rosuvastatine; c'est pourquoi l'utilisation concomitante doit être instaurée avec la plus faible dose de rosuvastatine (5 mg/jour).
La titration ultérieure jusqu'à la réponse au traitement doit être accompagnée d'une surveillance clinique attentive des effets secondaires associés à la rosuvastatine, comme décrit dans l'information professionnelle de la rosuvastatine.
Sur la base des similarités d'élimination entre la pravastatine et la rosuvastatine, il est également recommandé d'initier le traitement avec la posologie la plus faible de pravastatine (10 mg/jour), accompagnée d'une surveillance clinique attentive des effets secondaires associés à la pravastatine.
Bêta-agonistes inhalés
Salmétérol: l'administration concomitante d'Aptivus/associéritonavir n'est pas recommandée. Cette association peut entraîner une augmentation du risque d'effets secondaires cardiovasculaires associés au salmétérol, y compris un allongement de l'intervalle QT, des palpitations et une tachycardie sinusale.
Inducteurs des isoenzymes CYP
La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'Aptivus associéassocié au ritonavir et d'autres médicaments connus pour être des inducteurs du cytochrome 3A4, étant donné la possibilité d'un échec thérapeutique et d'un développement accéléré d'une résistance. Il s'agit notamment de la phénytoïne, du phénobarbital, de la primidone et du topiramate.
Rifampicine: l'utilisation concomitante de rifampicine et d'inhibiteurs de la protéase réduit significativement les concentrations des inhibiteurs de la protéase. L'utilisation concomitante d'Aptivus associéassocié au ritonavir à faible dose et de rifampicine devrait entraîner des concentrations suboptimales de tipranavir, susceptibles d'entraîner la disparition de la réponse virologique et l'apparition possible de résistances au tipranavir. L'utilisation concomitante d'Aptivus et de rifampicine est par conséquent contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Le recours à d'autres agents antibiotiques tels que la rifabutine doit être envisagé.
Rifabutine: Aptivus associé au ritonavir à faible dose entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de la rifabutine et de son métabolite actif par un facteur proche de 3 et de 20, respectivement. La rifabutine augmente la Cmin du tipranavir de 16%. Une réduction d'au moins 75% la dose habituelle de la rifabutine de 300 mg/jour est recommandée (c'est-à-dire 150 mg tous les deux jours ou trois fois par semaine). Les patients recevant de la rifabutine conjointement avec Aptivus associé au ritonavir à faible dose doivent être étroitement surveillés sur l'apparition d'effets indésirables associés au traitement par la rifabutine. Une réduction supplémentaire de la posologie peut s'avérer nécessaire.
Millepertuis (Hypericum perforatum): l'utilisation concomitante de préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis (Hypericum perforatum) peut réduire les concentrations plasmatiques du tipranavir par l'intermédiaire de l'induction des enzymes métabolisant le médicament. Les préparations phytothérapeutiques contenant du millepertuis ne doivent donc pas être utilisées en même temps qu'Aptivus. Si un patient prend déjà du millepertuis, il convient d'arrêter le millepertuis, de vérifier la charge virale et, si possible, également les concentrations de tipranavir. Les concentrations de tipranavir peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis et la dose d'Aptivus peut devoir être ajustée. L'effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voir «Contre-indications»).
Inhibiteurs des isoenzymes CYP
Clarithromycine: Aptivus associé au ritonavir à faible dose augmente l'ASC et la Cmin de la clarithromycine de respectivement 19% et 68% et réduit de plus de 95% l'ASC du métabolite actif 14-hydroxylé. Bien que ces modifications des paramètres de la clarithromycine ne soient pas considérées comme cliniquement significatives, la réduction de l'ASC du métabolite 14-hydroxylé doit être prise en compte pour le traitement des infections à Haemophilus influenzae, dans lesquelles ce métabolite est le plus actif.
La clarithromycine augmente la Cmin du tipranavir de plus de 100%. Cette forte augmentation de la Cmin est peut-être cliniquement significative. Les patients sous clarithromycine à une posologie supérieure à 500 mg deux fois par jour doivent être rigoureusement surveillés quant aux signes de toxicité. En cas d'insuffisance rénale, les ajustements posologiques suivants doivent être envisagés: la dose de clarithromycine doit être réduite de 50% chez les patients dont la CLCR est comprise entre 30 et 60 ml/min et de 75% chez les patients dont la CLCR est <30 ml/min. Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une fonction rénale normale.
Cobicistat et préparations contenant du cobicistat
Cobicistat: Aptivus/ritonavir ne doit pas être administré concomitamment avec du cobicistat ou des préparations contenant du cobicistat. Le cobicistat inhibe de façon significative les enzymes hépatiques, de même que d'autres voies du métabolisme. Lors de l'administration concomitante, les expositions de tipranavir et de cobicistat sont nettement inférieures par rapport au tipranavir lorsqu'il est boosté par du ritonavir à faible dose.
Inhibiteurs nucléosidiques de l'ADN polymérase
Valaciclovir: l'administration concomitante de valaciclovir, d'Aptivus et de ritonavir n'ayant pas été associée à des effets pharmacocinétiques cliniquement significatifs, aucun ajustement de la dose n'est requis en cas d'administration concomitante.
Autres principes actifs
La co-administration d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose et à des principes actifs dont la clairance dépend fortement du CYP3A, et chez lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques est associée à des effets secondaires graves et/ou potentiellement mortels, est contre-indiquée. Ces principes actifs incluent les antiarythmiques (amiodarone, bépridil, quinidine), les antihistaminiques (astémizole, terfénadine), les dérivés de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine), les stimulants de la motricité gastro-intestinale (cisapride), les neuroleptiques (pimozide, sertindole), les sédatifs et hypnotiques (triazolam, midazolam), les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (simvastatine et lovastatine) et les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5) (vardénafil) (voir «Contre-indications»). En outre, l'utilisation concomitante d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose et de médicaments dont la dégradation est fortement dépendante du CYP2D6, tels que les antiarythmiques flécaïnide et propafénone, est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
L'utilisation de certains anti-infectieux n'est pas recommandée (halofantrine, luméfantrine) ainsi que divers autres principes actifs (toltérodine) (voir «Mises en garde et précautions»).
Contraceptifs oraux/œstrogènes: Aptivus associé au ritonavir à faible dose diminue de 50% l'ASC et la Cmax de l'éthinylestradiol, mais ne modifie pas significativement le profil pharmacocinétique de la noréthindrone. L'administration concomitante d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose n'est pas recommandée. Des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires sont indiquées lorsque les contraceptifs oraux à base d'œstrogènes sont co-administrés avec Aptivus associé au ritonavir à faible dose. Les préservatifs sont recommandés par principe. Les patientes recevant des œstrogènes comme traitement hormonal substitutif doivent être cliniquement suivies quant aux signes d'insuffisance estrogénique (voir «Mises en garde et précautions»).
Midazolam: l'utilisation concomitante d'Aptivus/ritonavir et de midazolam administré par voie orale est contre-indiquée. Le ritonavir est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et peut de ce fait perturber les médicaments métabolisés par cette enzyme. Les concentrations d'une dose unique de midazolam administrée par voie intraveineuse avec Aptivus/ritonavir à l'état d'équilibre ont été multipliées par 2,8 (ASC0-24h). L'exposition (ASC0-24h) était 10 fois plus élevée après l'administration orale de midazolam (voir «Contre-indications»).
Lorsqu'Aptivus associé au ritonavir est administré avec le midazolam par voie parentérale, un suivi clinique étroit de l'apparition d'une dépression respiratoire et/ou d'une sédation prolongée doit être instauré et un ajustement de la dose envisagé.
Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5): l'administration concomitante d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose et de vardénafil est contre-indiquée. Une prudence particulière est de mise lors de la prescription d'autres inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (p.ex. sildénafil ou tadalafil) à des patients traités par l'Aptivus associé au ritonavir à faible dose. Il faut s'attendre à une augmentation importante des concentrations des inhibiteurs de la PDE5 en cas d'utilisation concomitante d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose et d'IPDE5. Ceci peut mener à une augmentation des effets secondaires associés aux IPDE5, notamment chute de tension, troubles visuels, priapisme et syncopes.
Sildénafil : une posologie sûre et efficace n'a pas été établie en association avec l'utilisation d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose. Les événements indésirables associés au sildénafil (dont troubles visuels, chute de tension, érection prolongée et syncope) peuvent être plus fréquents. L'administration concomitante d'Aptivus/ritonavir et de sildénafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée.
L'utilisation concomitante d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose et du tadalafil a entraîné une exposition 2,3 fois supérieure au tadalafil après la première administration d'Aptivus/ritonavir et aucun changement relatif à l'exposition au tadalafil à l'état d'équilibre d'Aptivus/ritonavir. Lorsque le tadalafil est administré au cours des premiers jours du traitement par Aptivus/ritonavir, il convient d'administrer la dose de tadalafil la plus faible. L'état d'équilibre du tipranavir et du ritonavir est atteint après 7 à 10 jours de traitement par Aptivus/ritonavir et la dose de tadalafil peut toutefois être augmentée en fonction des besoins cliniques.
Analgésiques narcotiques (méthadone/mépéridine): l'utilisation concomitante d'une dose unique de méthadone avec Aptivus associé au ritonavir à faible dose a entraîné une réduction d'environ 50% de la concentration de méthadone (ASC et Cmax). Dans un tel cas, les patients doivent faire l'objet d'un suivi attentif quant à un syndrome de sevrage aux opiacés. Une augmentation de la dose de méthadone peut s'imposer. Lors de l'utilisation d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose, il faut s'attendre à une réduction des concentrations de la mépéridine et une augmentation de la concentration de son métabolite, la normépéridine. Une augmentation de la dose de la mépéridine et son utilisation au long cours avec Aptivus associé au ritonavir à faible dose ne sont pas recommandées en raison de l'augmentation de la concentration de son métabolite, la normépéridine. L'action de la normépéridine sur le SNC est à la fois analgésique et stimulante (p.ex. convulsions).
Buprénorphine/naloxone: l'administration concomitante de buprénorphine/naloxone et d'Aptivus associé au ritonavir n'a entraîné aucune modification de l'effet clinique de la buprénorphine/naloxone. Avec cette association, la Cmin du tipranavir était réduite de 39%. La pertinence clinique de cette modification de la concentration plasmatique du tipranavir est inconnue.
Bupropion: l'utilisation concomitante d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose à l'état d'équilibre a entraîné une réduction de la Cmax et de l'ASC du bupropion d'environ 50%. Un suivi clinique attentif est recommandé lors de l'association de ces trois principes actifs. Il est également recommandé de ne pas augmenter la dose de bupropion.
Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus): l'utilisation concomitante d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose et de substrats du CYP3A4/5 a révélé une forte inhibition après la première administration ainsi qu'à l'état d'équilibre d'Aptivus/ritonavir. Lors de l'utilisation concomitante d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose avec un substrat de la P-gp, on assiste à une inhibition modérée de la P-gp après la première administration d'Aptivus/ritonavir, mais pas à une inhibition de la P-gp à l'état d'équilibre. On peut s'attendre à des effets similaires avec ces immunosuppresseurs, mais l'effet net des effets partiellement antagonistes n'est pas prévisible. La détermination des concentrations sanguines de ces immunosuppresseurs est recommandée en cas de prise concomitante de ces médicaments et d'Aptivus/ritonavir.
Warfarine et autres anticoagulants oraux: l'utilisation concomitante d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose et de warfarine a entraîné une augmentation de 18% de l'exposition à la S-warfarine après la première administration d'Aptivus/ritonavir ainsi que de 12% à l'état d'équilibre d'Aptivus/ritonavir, ce qui peut être associé à une augmentation des valeurs de l'INR («International Normalised Ratio») et du risque d'hémorragies.
Un suivi clinique étroit et la mesure de l'INR sont recommandés lorsque ces médicaments sont associés.
Antiacides: lorsqu'Aptivus associé au ritonavir à faible dose était utilisé avec 20 ml d'une suspension buvable antiacide à base d'aluminium ou de magnésium, l'ASC12h, la Cmax et la Cmin du tipranavir étaient réduites de 25-29%. Un intervalle de 2 heures au moins doit être respecté entre la prise d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose et celle des antiacides.
Inhibiteurs de la pompe à protons
Oméprazole/ésoméprazole: l'administration d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose réduit l'ASC et la Cmax de l'oméprazole de respectivement 71% et 73%. Aucune modification cliniquement pertinente du tipranavir/ritonavir à l'état d'équilibre n'a été observée. Une augmentation de la dose d'oméprazole doit éventuellement être envisagée en cas d'administration concomitante avec Aptivus et le ritonavir.
Antagonistes des récepteurs H2
Aucune donnée n'est disponible à ce jour concernant les antagonistes des récepteurs H2. Des concentrations plasmatiques réduites de tipranavir liées à l'augmentation du pH gastrique peuvent toutefois survenir lorsque ces médicaments sont administrés en même temps qu'Aptivus associé au ritonavir à faible dose. La prudence est donc requise.
Théophylline: il faut s'attendre à ce qu'Aptivus associé au ritonavir à faible dose réduise les concentrations de théophylline. Une augmentation de la dose de théophylline peut s'imposer et une surveillance du traitement doit être envisagée.
Désipramine: il faut s'attendre à ce qu'Aptivus associé au ritonavir à faible dose augmente les concentrations de désipramine. Une réduction de la dose et une surveillance des concentrations de désipramine sont recommandées.
Lopéramide: une étude d'interactions pharmacodynamiques réalisée chez des volontaires sains a démontré que l'utilisation concomitante de lopéramide et d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose ne provoque aucune modification cliniquement significative de la réponse respiratoire au CO2. L'analyse pharmacocinétique a montré que l'ASC et la Cmax du lopéramide sont réduites de 51% et 61% respectivement et la Cmin du tipranavir de 26%. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.
Propionate de fluticasone (interaction avec le ritonavir): lors d'une étude clinique où le ritonavir (capsules de 100 mg, deux fois par jour) était co-administré avec du propionate de fluticasone intranasal (50 µg, 4 fois par jour) pendant 7 jours chez des volontaires sains, les taux plasmatiques de propionate de fluticasone ont augmenté de façon significative tandis que les taux de cortisol intrinsèques ont diminué d'env. 86% (intervalle de confiance à 90%: 82-89%). Il faut s'attende à des effets encore plus importants lorsque le propionate de fluticasone est inhalé. Des effets systémiques des corticostéroïdes, incluant le syndrome de Cushing et une suppression surrénalienne, sont survenus chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de fluticasone administré par voie inhalée ou intranasale. Ces effets peuvent également se produire avec d'autres corticostéroïdes métabolisés via le CYP3A, p.ex. le budésonide. L'utilisation concomitante d'Aptivus associé au ritonavir à faible dose et de ces glucocorticoïdes n'est donc pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu du traitement ne l'emporte sur le risque d'effet systémique des corticostéroïdes (voir «Mises en garde et précautions»). Une réduction de la dose de glucocorticoïdes est à conseiller, avec une surveillance attentive concomitante des effets locaux et systémiques, ou bien le passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (p.ex. la béclométhasone). L'arrêt du glucocorticoïde impose une réduction progressive de la dose sur une période prolongée. Les effets d'une exposition systémique élevée à la fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas connus jusqu'à présent.