Composition

Principes actifs
Protoxyde d’azote, oxygène
Excipients
Néant

Indications/Possibilités d’emploi

Analgésie et anxiolyse chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de plus d’1 mois, en cas d’interventions modérément douloureuses et d’opérations douloureuses effectuées sous anesthésie locale, telles que:
• traitement d’urgence: en traumatologie, en cas de brûlures, de désincarcération douloureuse et/ou de transport douloureux de patients;
• interventions douloureuses de courte durée: chez les adultes et les enfants, notamment en cas de ponctions lombaires, pleurales, articulaires, médullaires et veineuses, de biopsies, de bronchoscopies, d’endoscopies gastro-intestinales, de petites interventions chirurgicales superficielles, de soin des plaies, de pansement en cas de brûlures, de réduction des fractures simples et des luxations périphériques, et de sondage urinaire chez les enfants;
• traitements dentaires chez les enfants et les adultes anxieux;
• obstétrique: lorsqu’il faut attendre que l’anesthésie péridurale fasse son effet, en cas de refus de celle-ci ou d’impossibilité de la réaliser.

Posologie/Mode d’emploi

ENTONOX® doit être administré dans des espaces adaptés disposant d’une alimentation en oxygène et d’un système d’aspiration, et dans lesquels des appareils de respiration artificielle ainsi que des appareils permettant de libérer les voies respiratoires et de procéder à une réanimation immédiate sont disponibles.
Toutes les personnes qui administrent ENTONOX® et qui surveillent son administration doivent être formées en conséquence et entraînées à l’utilisation de ce gaz à usage médical et aux mesures d’urgence.
Posologie
Le débit du mélange de gaz est déterminé par la ventilation spontanée du patient. Pendant l’administration, le patient doit être surveillé en permanence par une personne qui se consacre exclusivement à cette tâche. Si le patient ne réagit pas lorsqu’on lui parle, l’administration doit être interrompue immédiatement. L’efficacité analgésique du mélange de gaz se manifeste pleinement au bout d’environ trois minutes d’inhalation. Le mélange de gaz doit continuer d’être administré aussi longtemps que nécessaire pendant toute la durée de l’intervention. Son effet cesse de se faire sentir dans les minutes qui suivent la fin de l’administration.
ENTONOX® ne doit toutefois pas être utilisé pendant une période prolongée. Il ne doit pas être administré pendant plus de 60 minutes par jour. Il convient de peser soigneusement le pour et le contre d’une administration répétée dans un délai de 14 jours afin de minimiser le risque d’éventuels effets secondaires (voir rubrique «Mises en garde et précaution»).
Enfants et adolescents
Les posologies pour l’enfant ne diffèrent pas de celles des adultes.
La sécurité et l’efficacité d’ ENTONOX® chez les enfants âgés de moins de 1 mois ne sont pas établies.
Mode d’administration
Utilisation courante
Il n’est pas nécessaire que le patient soit à jeun pour recevoir le traitement.
ENTONOX® est destiné à l’inhalation et est administré aux patients qui respirent spontanément à l’aide d’un masque qui est adapté à la morphologie du patient et qui est équipé soit d’une valve de dosage à commande automatique, soit d’une valve anti-retour.
L'auto-administration par le patient sous contrôle automatique est préférable. Afin d’assurer la pleine coopération du patient, il faut lui expliquer l’objectif et l’effet de l’inhalation ainsi que le mode d’administration du gaz. Avant de procéder à l’intervention, le masque est porté par le patient pendant une période d’induction de 3 minutes au cours de laquelle le contact verbal avec le patient est maintenu. La personne qui surveille l’administration signale qu’elle est d’accord pour que l’intervention commence. L’inhalation est assurée pendant toute la durée de l’intervention. Le patient est invité à respirer normalement.
Pendant l’administration, la surveillance est principalement axée sur le patient. Celui-ci doit être détendu, respirer normalement et pouvoir répondre à des instructions simples.
Si une sédation importante avec perte du contact verbal se manifeste, le masque doit être retiré jusqu’à ce quele contact soit rétabli.
ENTONOX® peut être administré pendant une période maximale de 6 heures sans qu’un suivi hématologique soit nécessaire chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque (voir rubrique «Mises en garde et précaution»).
Odontologie
Selon le mode de ventilation du patient, il est possible d’utiliser un masque nasal ou naso-buccal.
Si le patient n’est pas en mesure de maintenir le masque en place en raison d’un handicap, un assistant opératoire doit aider à maintenir le masque en place.
Après une période d’induction de 3 minutes, l’intervention peut débuter. Si un masque nasal est utilisé, l’intervention peut avoir lieu de manière continue. L’inhalation est assurée pendant toute la durée de l’intervention. A la fin du traitement, retirer le masque et laisser le patient se reposer 5 minutes sur le fauteuil.
Obstétrique
L’inhalation doit commencer au début d’une contraction, avant que la douleur apparaisse. La femme qui accouche doit respirer normalement pendant toute la durée de la contraction et arrêter d’inhaler dès que la douleur diminue. En raison du risque de désaturation en oxygène, il ne faut pas hyperventiler entre les contractions et une surveillance continue de la saturation en oxygène est requise.

Contre-indications

Lors de l’inhalation d’ENTONOX®, les bulles d’air (emboles) / les espaces remplis d’air peuvent se dilater en raison de la tendance accrue du protoxyde d’azote à se diffuser. ENTONOX® est donc contre-indiqué dans les cas suivants:
• chez les patients ayant les maladies/symptômes suivants: pneumothorax, pneumopéricarde, emphysème grave, embolie gazeuse ou en cas de traumatisme crânien.
• après une plongée et lorsqu’il existe un risque de maladie de décompression.
• en liaison avec une pneumo-encéphalographie.
• après un pontage cardiopulmonaire, avec une circulation extracorporelle.
• chez les patients ayant reçu une injection de gaz intraoculaire (p. ex. SF6, C3F8). Il est possible d’utiliser ENTONOX® seulement quand le gaz en question a été complètement résorbé, car il existe un risque que les bulles de gaz continuent à se dilater, ce qui pourrait conduire à la cécité.
• chez les patients présentant des signes d’occlusion intestinale (iléus), étant donné qu’il existe un risque que l’intestin continue à se dilater.
• chez les patients présentant une dilatation sévère du tractus gastro-intestinal.
• chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque ou d’un dysfonctionnement cardiaque (p. ex. après une opération du cœur), afin d’éviter le risque de détérioration supplémentaire de la fonction cardiaque.
• chez les patients présentant en permanence des signes de confusion, des anomalies de la fonction cognitive ou d’autres signes susceptibles d’être attribués à une hypertension intracrânienne, car le protoxyde d’azote peut encore accentuer l’augmentation de la pression intracrânienne.
• chez les patients dont l’état de conscience est altéré et/ou la capacité de coopération est réduite, ceci pouvant entraîner une perte des réflexes de défense.
• chez les patients chez lesquels une carence en vitamine B12 ou en acide folique a été diagnostiquée mais non traitée, ou pour lesquels un trouble génétique du système enzymatique impliqué dans le métabolisme de ces vitamines a été diagnostiqué.
• chez les patients ayant un traumatisme facial dans la région où le masque est appliqué.

Mises en garde et précautions

ENTONOX® doit être employé avec la plus grande prudence dans les cas suivants:
-Au niveau cardiaque, on observe une dépression myocardique à prendre en compte en cas d’insuffisance cardiaque gauche.
-Il se produit une diminution modérée de la contractilité, avec un faible effet sur la charge du ventricule gauche. La dépression circulatoire modérée est compensée en grande partie par l’augmentation du tonus sympathique.
-Si une hypotension ou une insuffisance circulatoire survient lors de l’administration d’ENTONOX®, l’administration doit être interrompue.
-Le protoxyde d’azote peut se diffuser dans les espaces remplis d’air. Le protoxyde d’azote contenu dans ENTONOX® peut provoquer une augmentation de la pression de l’oreille moyenne accompagnée de douleurs dues à la tension de la membrane du tympan.
Chez les patients qui ne sont pas en mesure de comprendre et de suivre les instructions, il est possible d’administrer ENTONOX® au moyen d’un flux de gaz constant.
Une fois l’administration d’ENTONOX® terminée, les patients doivent se reposer et faire l’objet d’une surveillance jusqu’à ce que tous les effets secondaires éventuellement survenus aient disparu et que les patients aient retrouvé leur état de vigilance initial.
Le mélange de gaz doit être conservé et administré à une température supérieure à 0 °C. A des températures plus basses, les deux composants du mélange peuvent se dissocier, ce qui peut entraîner une hypoxie.
Réflexes laryngés et limitations de l’état de conscience
Lors de l’utilisation d’un flux de gaz constant, il faut faire attention au risque de sédation prononcée et de perte de connaissance et aux effets sur les réflexes de défense, p. ex. régurgitation et aspiration. À partir d’une concentration de 50 %, le protoxyde d’azote peut entraîner la perte des réflexes laryngés et diminuer l’état de conscience.
Chez les patients prenant d’autres médicaments à action centrale, comme des dérivés de morphine et/ou des benzodiazépines, l’administration concomitante d’ENTONOX® peut renforcer la sédation et donc avoir des répercussions sur la respiration, la circulation et les réflexes de défense. Si ENTONOX® doit être utilisé chez ces patients, cela doit se faire uniquement sous la surveillance de personnel formé à cet effet (voir rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
Risque en cas de limitations de la sensibilité/fonction des chimiorécepteurs
Chez les patients présentant des limitations de la sensibilité/fonction des chimiorécepteurs (p. ex. en cas de bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO]), il convient d’utiliser ENTONOX® avec prudence du fait de sa teneur en oxygène relativement élevée (50 %). Chez de tels patients, l’inhalation d’oxygène à des concentrations élevées peut mener à une dépression respiratoire et à une augmentation de la PaCO2.
Risque d’hypoxie
Après la fin de l’administration d’ENTONOX®, le protoxyde d’azote diffuse rapidement du sang vers les alvéoles. Il peut en résulter une diminution de la concentration alvéolaire en oxygène due à la dilution (hypoxie de diffusion). Elle peut être évitée par une administration complémentaire d’oxygène.
Exposition professionnelle, contamination de l’air ambiant
L’exposition chronique à des concentrations faibles de protoxyde d’azote est considérée comme un risque potentiel pour la santé. Une diminution de la fertilité du personnel médical a été rapportée à la suite d’expositions répétées au gaz hilarant dans des locaux insuffisamment ventilés. A l’heure actuelle, aucune relation de cause à effet entre une exposition chronique à des concentrations faibles de protoxyde d’azote et l’apparition de maladies n’a pu être établie.
Par conséquent, les locaux dans lesquels ENTONOX® est souvent utilisé doivent disposer d’un système conforme de renouvellement de l’air et de ventilation, ou d’un système d’aspiration permettant de maintenir la concentration de protoxyde d’azote dans l’air ambiant en-dessous du niveau défini dans les directives nationales en vigueur (concentration moyenne pondérée dans le temps, «Time Weighted Average», TWA).
Abus et risque de dépendance
La possibilité d’une utilisation abusive (abus) doit être prise en compte.
L’administration répétée de protoxyde d’azote ou une exposition répétée à celui-ci peut induire une dépendance. La prudence est de mise chez les patients ayant des antécédents connus d’abus de substance ou chez les professionnels de la santé exposés au protoxyde d’azote en raison de leur profession.
Effet sur l’équilibre de la vitamine B12
Le protoxyde d’azote provoque une inactivation de la vitamine B12, un cofacteur de la méthionine synthase. Par conséquent, l’administration prolongée de protoxyde d’azote perturbe le métabolisme des folates et la synthèse de l’ADN. L’utilisation prolongée ou fréquente de protoxyde d’azote peut entraîner des modifications mégaloblastiques de la moelle osseuse, une myéloneuropathie et une dégénérescence combinée subaiguë de la moelle épinière. Le protoxyde d’azote ne doit être utilisé que sous observation clinique étroite et surveillance hématologique. Dans de tels cas, il convient de demander l’avis d’un hématologue.
Dans le cadre de l’évaluation hématologique, il convient d’examiner les modifications mégaloblastiques des globules rouges et l’hypersegmentation des granulocytes neutrophiles.
En cas de suspicion de carence en vitamine B12 ou de symptômes associés à la méthionine synthétase concernée, un traitement substitutif par vitamine B12 doit être mis en place afin de minimiser le risque d’effets secondaires tels que la leucopénie, l’anémie mégaloblastique, la myélopathie et la polyneuropathie.
Il convient donc de faire preuve de prudence lors de l’utilisation de protoxyde d’azote chez les patients à risque. Il s’agit de patients présentant une diminution de l’apport ou de l’absorption de vitamine B12 et/ou d’acide folique ou un trouble génétique du système enzymatique impliqué dans le métabolisme de ces vitamines, ainsi que de patients immunodéprimés. Si nécessaire, une substitution en vitamine B12/acide folique doit être envisagée.
Après une utilisation de plus de 6 heures ou une utilisation répétée, une surveillance des taux sanguins doit être effectuée afin de réduire le risque d’effets secondaires.
D’autres traitements analgésiques doivent être envisagés chez les patients présentant des signes de carence en vitamine B12/folates (voir rubrique «Effets indésirables»).
Neurotoxicité
La neurotoxicité peut survenir en l’absence d’anémie ou de macrocytose concomitante et lorsque les concentrations en vitamine B12 sont dans la fourchette normale. Chez des patients ayant une carence subclinique non diagnostiquée en vitamine B12, une neurotoxicité est survenue après une seule exposition au protoxyde d’azote pendant l’anesthésie.
Dans des études menées chez l’animal, l’utilisation combinée de protoxyde d’azote et de kétamine, d’isoflurane ou de sévoflurane a entraîné une neurotoxicité accrue par rapport à l’utilisation d’une seule de ces substances. En outre, les études précliniques montrent que l’utilisation d’agents anesthésiants ou de sédatifs qui bloquent les récepteurs NMDA ou qui potentialisent la transmission GABAergique entraîne la perte de cellules quand le cerveau est en plein développement pendant la période de croissance rapide du cerveau ou la synaptogenèse. Cela peut être lié à des déficits cognitifs durables. On ne connaît pas la signification clinique de ces résultats issus d’expériences menées chez l’animal (voir également les rubriques «Interactions», «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité du protoxyde d’azote chez les enfants âgés de moins de 1 mois n’ont pas été démontrées.
Son utilisation chez les nouveau-nés (nés prématurés ou à terme) n’est donc pas recommandée (voir également l’avertissement concernant la neurotoxicité).
Dans de rares cas, le protoxyde d’azote peut provoquer une dépression respiratoire chez les nouveau-nés (voir la rubrique «Effets indésirables»). Lorsqu’ ENTONOX® est utilisé lors d’un accouchement, le nouveau-né doit être surveillé pour détecter toute dépression respiratoire éventuelle.

Interactions

Association avec d’autres médicaments
Si le protoxyde d’azote (ENTONOX®) est administré en association avec des médicaments agissant sur le système nerveux central (p. ex. opiacés, benzodiazépines et autres médicaments psychotropes), il peut y avoir une potentialisation des effets. Si des médicaments à action centrale sont utilisés de manière concomitante, il faut prendre en compte le risque de sédation prononcée et de suppression des réflexes de défense (voir rubrique «Mises en garde de précautions»)
Le protoxyde d’azote renforce l’effet du méthotrexate sur la vitamine B12 et/ou le métabolisme des folates et entraîne une augmentation de la toxicité, p. ex. une myélosuppression et une stomatite graves et imprévisibles (voir rubriques «Contre-indications» et «Effets indésirables»). Bien que cet effet puisse être réduit par l’administration de folinate de calcium, l’utilisation simultanée de protoxyde d’azote et de méthotrexate doit être évitée.
La toxicité pulmonaire de substances actives telles que la bléomycine, l’amiodarone, la nitrofurantoïne et d’autres antibiotiques similaires peut être renforcée par l’inhalation d’oxygène à des concentrations élevées.
Dans des études menées chez l’animal, l’utilisation combinée de protoxyde d’azote et de kétamine, d’isoflurane ou de sévoflurane a renforcé la neurotoxicité par rapport à l’utilisation d’une seule de ces substances (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»). On ne connaît pas la pertinence de ces données obtenues chez l’animal pour l’utilisation médicale chez l’être humain.
Autres interactions
La part de protoxyde d’azote d’ENTONOX® interagit avec la vitamine B12 (voir rubrique «Mises en garde et précaution»).

Grossesse, Allaitement

Grossesse
ENTONOX® peut altérer le métabolisme des folates. Lors des expériences réalisées sur les animaux, des effets tératogènes ont été mis en évidence.
Des examens menés chez un grand nombre de femmes enceintes exposées à une administration unique de protoxyde d’azote au premier trimestre de leur grossesse (plus de 1000 expositions) n’ont pas révélé de signes de malformations. De plus, aucune toxicité fœtale ou néonatale n’a été spécifiquement associée à l’exposition au protoxyde d’azote pendant la grossesse.
Des études publiées sur des expériences menées chez l’animal et portant sur des agents anesthésiants ou sédatifs font tout de même état d’effets indésirables sur le développement du cerveau à son stade précoce (voir «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).
Le protoxyde d’azote doit être utilisé pendant la grossesse seulement si cela est nécessaire sur le plan clinique.
Lorsqu’ ENTONOX® est utilisé lors d’un accouchement, le nouveau-né doit être surveillé pour détecter des effets secondaires potentiels, notamment une dépression respiratoire (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Une augmentation du taux de fausses couches et de malformations fœtales a été constatée chez les femmes enceintes qui inhalent régulièrement du protoxyde d’azote dans le cadre de leur activité professionnelle en raison de l’absence de dispositifs de récupération des gaz usagés ou de systèmes de ventilation appropriés. Ces résultats sont toutefois controversés compte tenu des méthodes d’analyse utilisées et des conditions d’exposition. En outre, aucune étude ultérieure n’a révélé de risques lorsqu’un dispositif de récupération des gaz usagés ou un système de ventilation adapté était disponible (voir rubrique «Mises en garde et précautions» sur la nécessité d’un dispositif de récupération des gaz usagés ou d’un système de ventilation adapté).
Allaitement
On ignore dans quelle mesure le protoxyde d’azote passe dans le lait maternel. Il n’est toutefois pas nécessaire d’interrompre l’allaitement après une courte période d’administration en raison de la demi-vie courte du protoxyde d’azote. Le protoxyde d’azote peut donc être utilisé pendant l’allaitement.
Fertilité
Les études réalisées sur les animaux ont révélé des effets indésirables sur les organes reproducteurs et la fertilité masculine et féminine (voir la rubrique «Données précliniques»). Un risque potentiel lié à une exposition chronique sur le lieu de travail ne peut pas être exclu
(voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Après l’administration du mélange de gaz, le patient devra s’abstenir pendant quelques heures de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines.
Les patients qui sont traités de manière ambulatoire et qui doivent conduire, utiliser des machines ou exercer d’autres activités psychomotrices doivent être surveillés jusqu’à ce que les effets secondaires éventuellement survenus aient disparu et que les patients aient retrouvé leur état de vigilance initial.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par fréquence et classe de système d’organes. Les fréquences sont définies de la manière suivante:
«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥ 1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥ 1/1000 à < 1/100), «rares» (≥ 1/10 000, < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence inconnue: anémie mégaloblastique, pancytopénie (constaté dans les cas de prédisposition: carence en cobalamine), leucopénie, agranulocytose (constatée dans les années 50 au cours de traitements du tétanos, dans les cas d’expositions prolongées et de posologies élevées).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence inconnue: carence en vitamine B12.
Affections psychiatriques
Rares: euphorie, agitation, anxiété, rêves, hallucinations.
Fréquence inconnue: désorientation, dépendance, abus de substance, dépressions, psychoses organiques.
Affections du système nerveux
Fréquents: sensation de vertiges, étourdissement, modifications des perceptions sensorielles.
Occasionnels: forte sédation.
Très rares: paraparésie.
Fréquence inconnue: convulsions généralisées, myéloneuropathie, neuropathie, céphalées, pression intracrânienne augmentée, dégénérescence subaiguë combinée de la moelle épinière.
Affections oculaires
Fréquence inconnue: lésions oculaires sévères (dues à la propagation d’un gaz intraoculaire, voir la rubrique «Contre-indications»).
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Occasionnels: sensation de pression dans l’oreille moyenne.
Fréquence inconnue: otalgie, affection de l’oreille moyenne, déchirure du tympan (en cas de non-perméabilité de la trompe d’Eustache, voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquence inconnue: dépression respiratoire (chez les nouveau-nés, lorsque le protoxyde d’azote a été utilisé lors de l’accouchement, voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées et vomissements.
Occasionnels: ballonnements, volume de gaz intestinaux augmenté.
Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
En cas de carence présumée ou confirmée en vitamine B12 ou d’apparition de symptômes liés à l’inhibition de la méthionine synthase, il convient d’envisager une supplémentation en vitamine B12 / acide folique afin de minimiser le risque d’effets indésirables et de symptômes liés à l’inhibition de la méthionine synthase, p. ex. leucopénie, anémie mégaloblastique, myélopathie ou neuropathie (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En raison de la méthode d’administration et étant donné que la quantité de gaz est déterminée par la ventilation spontanée du patient à l’état conscient, un surdosage d’ENTONOX® est extrêmement improbable.
Si la sédation est marquée et que le patient ne réagit plus quand on lui parle, l’administration doit être interrompue jusqu’à ce que le patient réagisse à nouveau au contact verbal.
Si une cyanose se manifeste chez le patient pendant l’administration, le traitement doit absolument être immédiatement arrêté. Si la cyanose ne disparaît pas très rapidement, il convient d’administrer de l’oxygène pur et de ventiler le patient en cas de dépression respiratoire.
Après une exposition exceptionnellement longue (plus de 6 heures) et/ou fréquente, une toxicité neurologique réversible et des modifications mégaloblastiques de la moelle osseuse ont été observées.
Un surdosage peut également survenir si le mélange de gaz a été stocké de manière non appropriée à une température inférieure à 0 °C. Les deux composants du gaz peuvent alors se dissocier, ce qui risque d’entraîner un surdosage du protoxyde d’azote avec l’anoxie qui en découle.

Propriétés/Effets

Code ATC
N01AX63
Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
On ne connaît pas encore complètement le mécanisme d’action de l’analgésie au protoxyde d’azote, mais on sait qu’il est lié à une modulation de plusieurs systèmes de neurotransmetteurs du SNC, dont les opioïdes endogènes et la transmission noradrénergique dans la moelle osseuse, et qu’il a aussi des répercussions sur les systèmes des récepteurs GABA et NMDA.
Le protoxyde d’azote à la concentration de 50 % a un effet analgésique. Il augmente le seuil de perception de différentes stimulations de la douleur. L’intensité de l’effet analgésique dépend principalement de l’état psychique du patient. À cette concentration (50 %), le protoxyde d’azote a des effets anesthésiques limités. À ces concentrations, le protoxyde d’azote a un effet sédatif et calmant, mais le patient reste conscient. Il est facilement abordable, mais se montre quelque peu distant envers son environnement.
La proportion d’oxygène, à 50 % du volume, assure que la saturation en oxygène de l’hémoglobine soit correcte.
Efficacité clinique
Aucune information.

Pharmacocinétique

Absorption
En raison de la faible solubilité du protoxyde d’azote dans le sang et les tissus corporels, son absorption ainsi que son élimination se font très rapidement par les poumons. Cette propriété explique la rapidité avec laquelle l’effet analgésique se manifeste, ainsi que celle avec laquelle il diminue et disparaît à l’arrêt de l’inhalation, ainsi que le retour rapide à l’état mental initial du patient.
Distribution
La distribution du protoxyde d’azote a uniquement lieu sous forme dissoute dans le sang. Dans les tissus très irrigués, notamment dans le cerveau, la concentration obtenue après moins de 5 minutes correspond à peu près à la concentration inhalée.
Métabolisme
Le protoxyde d’azote n’est pas métabolisé dans l’organisme humain.
Élimination
Le gaz est éliminé sous forme inchangée et son élimination dépend de la circulation pulmonaire et de la ventilation alvéolaire. Après l’arrêt de l’utilisation du protoxyde d’azote, le temps d’élimination correspond au temps de saturation. En raison de sa faible solubilité dans le sang et dans les autres tissus, le protoxyde d’azote est rapidement absorbé et éliminé.
De faibles quantités de protoxyde d’azote sont éliminées par la peau et l’intestin.
La capacité de diffusion très élevée du protoxyde d’azote dans les cavités de l’organisme contenant de l’air explique quelques-unes de ses contre-indications et mises en garde.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune information.

Données précliniques

Les données non cliniques sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d’administration répétée, la génotoxicité et la carcinogénicité ne montrent pas d’autres risques pour l’être humain que ceux déjà présents dans les sections cliniques ou que les risques décrits ci-dessous.
Neurotoxicité
Il a été démontré qu’une exposition continue à long terme au protoxyde d’azote à 15-50 % induit une neuropathie chez la roussette, le cochon et le singe. L’utilisation combinée de protoxyde d’azote et de kétamine, isoflurane ou sévoflurane a entraîné une neurotoxicité accrue chez les rats et les singes rhésus par rapport à l’administration d’une seule de ces substances. Des modifications histopathologiques et des effets cognitifs ont été observés.
Les études publiées menées chez l’animal (y compris chez les primates) sur les posologies entraînant une anesthésie légère à modérée montrent que l’utilisation d’agents anesthésiants (fluranes) ou sédatifs (propofol, kétamine), qui bloquent les récepteurs NMDA et/ou renforcent l’activité du GABA entraîne la perte de cellules quand le cerveau est en plein développement pendant la période de croissance rapide du cerveau ou la synaptogenèse. Cela peut être lié à des déficits cognitifs durables. La signification clinique de ces résultats non cliniques n’est pas connue.
Toxicité sur la reproduction
Des études réalisées sur les rongeurs ont mis en évidence des effets néfastes sur les organes reproducteurs. Une exposition chronique au protoxyde d’azote à faible dose (≤ 1 %) a affecté la fertilité des rats mâles et femelles (tendance dose-dépendante à une résorption accrue des fœtus et une diminution des naissances d’animaux vivants). Dans une étude de fertilité réalisée chez le rat mâle, tous les animaux qui étaient exposés à du protoxyde d’azote à 20 % ont présenté un dysfonctionnement réversible de la spermatogénèse après 14 jours.
Chez les rates gravides, des effets tératogènes et une incidence plus élevée de pertes post-implantatoires ont été observés après une exposition de 24 heures à 50-75 % de protoxyde d’azote.

Remarques particulières

Incompatibilités
ENTONOX® est fortement oxydant et comburant. Il favorise et accélère la combustion et provoque de violents incendies de substances, dont certains matériaux qui ne brûlent normalement pas à l’air libre.
En cas d’échauffement, la bouteille contenant le gaz sous pression peut exploser. Le degré d’incompatibilité d’autres substances avec le mélange équimolaire de protoxyde d’azote et d’oxygène dépend de la pression à laquelle le gaz est utilisé.
Dans tous les cas, le risque d’inflammation est très élevé et concerne plus particulièrement les substances suivantes: substances inflammables comme les huiles, les graisses, les lubrifiants, les substances goudronneuses et les substances organiques (tissus, bois, papier, matières plastiques), qui peuvent s’enflammer au contact du mélange de gaz, soit spontanément, soit en présence d’une flamme, lorsque la température d’inflammation est atteinte ou sous l’effet de la compression adiabatique.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Stockage des bouteilles de gaz contenant ENTONOX®
Conserver hors de portée des enfants. Stocker avec le robinet fermé et avec le dispositif de protection du robinet prévu. Le produit est sensible aux températures basses. Le mélange de gaz est instable à des températures inférieures à 5 °C. Il peut donner par condensation une phase liquide riche en protoxyde d'azote, modifiant ainsi la proportion du mélange inspiré qui contient alors trop d’oxygène au début de l’inhalation (mélange insuffisamment analgésique) et trop de protoxyde d’azote (mélange hypoxique) à la fin. Les bouteilles de gaz ne doivent pas être exposées à une température inférieure à 0 °C.
S’il est supposé que des bouteilles de gaz ont été exposées à des températures plus basses, celles-ci doivent, avant d’être utilisées, être stockées en POSITION HORIZONTALE pendant au moins 48 heures à une température comprise entre 10 °C et 40 °C, dans un entrepôt intermédiaire de la pharmacie et/ou dans la zone utilisateur.
Stockage des bouteilles pleines dans la zone de stockage des bouteilles de gaz
Les bouteilles pleines doivent être stockées dans un local propre, bien aéré, à l’abri de la pluie et ne contenant pas de substances combustibles. Le local doit être réservé exclusivement au stockage de gaz médical et pouvoir être fermé à clé.
Les bouteilles pleines doivent être stockées en position verticale et protégées des chocs et des chutes. Tenir à l’écart de sources de chaleur et d’ignition. Ne pas exposer au soleil ou à des températures supérieures à 40 °C. Les bouteilles de gaz doivent être protégées des intempéries et du froid. Lors de la livraison par le fabricant, les bouteilles de gaz doivent être scellées conformément aux règles définies.
Les bouteilles vides et les bouteilles pleines doivent être stockées séparément.
Il faut, de plus, observer les mesures de précaution suivantes:
NE PAS FUMER et ne pas allumer de feu à proximité des bouteilles de gaz contenant ENTONOX®. Des avertissements interdisant de fumer et d’allumer des flammes nues doivent être clairement affichés dans la zone de stockage des bouteilles de gaz et les services d’urgence doivent être informés de l’emplacement du stockage des bouteilles.
Transport des bouteilles pleines
Au sein de l’établissement de santé, les bouteilles pleines doivent être transportées en position verticale et arrimées de manière à ce qu’elles soient protégées des chutes.
Les équipes de secours doivent être informées du fait que les bouteilles de gaz doivent être protégées du froid à l’intérieur des véhicules et en cas d’utilisation en plein air.
Stockage des bouteilles vides
Les bouteilles vides doivent être stockées en position verticale et bien arrimées. Les robinets doivent être fermés.
Type et contenance des bouteilles de gaz
Les bouteilles de gaz contiennent 2, 5, 10 ou 20 litres (volume d’eau). Elles sont constituées d’aluminium et munies d’un robinet en laiton chromé ou nickelé. Les bouteilles de gaz sont marquées avec les couleurs standard: corps de la bouteille peint en blanc, épaule marquée de rayures horizontales blanches et bleues.
Les bouteilles de gaz sont munies de l’un de ces deux types de robinets:
Robinet Linde avec manodétendeur intégré (LIV) (bouteilles de 2 L, 5 L et 10 L)
Le robinet LIV a un manodétendeur intégré qui réduit la pression de sortie de la bouteille à 4-5 bar. Il ne doit donc pas être équipé d’un manodétendeur séparé. Il possède également un manomètre de contenu intégré qui indique la pression actuelle de la bouteille. Le robinet LIV contient un robinet à pression résiduelle permettant de maintenir une pression résiduelle de gaz dans la bouteille et la protège ainsi des contaminations venant de l’extérieur.
Le robinet LIV dispose d’une sortie à raccord rapide qui fournit une alimentation en gaz à une pression fixe (le débit de gaz étant contrôlé par un dispositif médical externe raccordé à la sortie à raccord rapide). La sortie à raccord rapide est un raccord spécifique au type de gaz, conforme aux normes nationales et compatible avec les raccords utilisés dans les systèmes de tuyauterie pour gaz médicaux dans les hôpitaux. En outre, il dispose en option d’une sortie à débit variable, qui permet de sélectionner le débit de gaz par étapes à l’aide d’un sélecteur de débit. La sortie à débit variable dispose d’un raccord de tuyau standard de 6 mm.
Robinet standard (bouteilles de 20 L)
Le robinet standard dispose d’un dispositif d’ouverture et de fermeture de l’alimentation en gaz, mais nécessite un manodétendeur séparé pour réduire la pression du gaz dans la bouteille de manière à pouvoir l’administrer au patient. Le raccord de sortie du robinet standard est propre au gaz ENTONOX® et dispose d’un raccord fileté DIN 477-N° 6. Le robinet standard contient un robinet à pression résiduelle qui permet de maintenir une pression de gaz résiduelle dans la bouteille et la protège ainsi contre les contaminations venant de l’extérieur.
Instructions générales pour la manipulation – tous types de robinets
Veuillez suivre les instructions d’utilisation fournies à la fin de la présente information professionnelle après la rubrique «Mise à jour de l’information». Température d’utilisation: 10 °C à 40 °C.
Les bouteilles de gaz contenant un mélange médical équimolaire de protoxyde d’azote et d’oxygène sont destinées exclusivement à un usage médical. La FiO2 ne doit jamais être inférieure à 21 %.
Doit uniquement être utilisé avec des appareils d’administration prévus pour l’utilisation avec la bouteille ENTONOX®.
Pour prévenir les accidents, il convient d’observer les prescriptions suivantes:
Le personnel utilisant le gaz doit avoir été formé à sa manipulation.
Ne pas utiliser de bouteilles de gaz susceptibles d’avoir été exposées à une température inférieure à 0 °C. Veuillez lire la rubrique «Remarques particulières concernant le stockage», si vous pensez que la bouteille de gaz a été exposée à des températures inférieures à 0 °C.
Arrimer la bouteille de gaz de manière appropriée (chaîne) afin de la maintenir en POSITION VERTICALE et de la protéger contre les chutes.
Ne pas faire entrer de force dans un support les bouteilles de gaz qui ne s’insèrent pas facilement.
Ne pas soulever les bouteilles de gaz par le robinet.
Ouvrez toujours le robinet de manière continue et lente, car une ouverture rapide du robinet peut entraîner un échauffement du gaz, ce qui peut augmenter le risque d’incendie externe.
Ne jamais ouvrir un robinet de force ni complètement.
Ne pas essayer de réparer soi-même un robinet défectueux.
Ne jamais mettre plusieurs manodétendeurs sous pression.
Ne pas transférer un gaz sous pression d’une bouteille dans une autre.
Disposez toujours la bouteille ENTONOX® de façon à ce que les orifices de sortie soient orientés dans le sens opposé au patient et à vous. Mettez la bouteille d’ENTONOX® en place et testez-la avant de l’installer à proximité du patient.
Il est interdit de fumer (y compris des cigarettes électroniques) et d’utiliser des flammes dans les zones où des gaz médicaux sont administrés.
Maintenir les robinets et pièces d’équipement exempts d’huile et de graisse.
En cas d’incendie: supprimer les fuites si cela est possible sans risque.
Ne jamais introduire ENTONOX® dans des appareils qui pourraient contenir des substances combustibles, notamment des corps gras.
Ne jamais utiliser de produits de nettoyage combustibles, en particulier de substances contenant des corps gras, pour nettoyer des appareils qui contiennent ce gaz, des robinets, des joints, etc.
Ne pas appliquer de substances contenant des corps gras (crèmes, vaseline) sur le visage du patient.
Ne placez pas la bouteille d’ENTONOX® à proximité directe du lit du patient, car les draps et les vêtements peuvent brûler très facilement et rapidement au contact de l’oxygène.
Ne pas utiliser de générateur d’aérosol ni de solvant (alcool, essence) sur les appareils ni dans leur voisinage.
En cas de fuite, fermer le robinet présentant un problème d’étanchéité. Ne jamais utiliser de bouteilles de gaz présentant des problèmes d’étanchéité.
Quand ENTONOX® est utilisé pendant longtemps, le robinet peut devenir très froid. Si ENTONOX® a été utilisé pendant longtemps, ne touchez aucune partie métallique du robinet, car il peut devenir très froid. En cas de formation de givre sur une bouteille de gaz, ne pas l’utiliser, mais la retourner au fournisseur. Si du givre se forme sur le manodétendeur, vérifier si le système délivre encore du gaz (ballon gonflé). Il existe un risque que le manodétendeur soit bouché.
Utiliser ENTONOX® dans un espace bien aéré, si possible avec un système d’aspiration, afin que l’exposition du personnel médical liée à leur profession reste dans les limites légales.
En cas d’utilisation prolongée, veiller à ce que les environnements d’utilisation respectifs (locaux, véhicule, etc.) soient suffisamment ventilés et s’assurer que les gaz puissent se dissiper en cas d’accidents ou de fuite intempestive. La valeur limite moyenne d’exposition au protoxyde d'azote au poste de travail est de 25 ppm. En cas d’incendie, la toxicité augmente en raison de la formation de vapeurs nitreuses.

Numéro d’autorisation

57574 (Swissmedic)

Présentation

Une bouteille de 2 l (robinet LIV) remplie à 170 bars contient 0,56 m3 de gaz à 1 bar et 15 °C (560 l). [B]
Une bouteille de 5 l (robinet LIV) remplie à 170 bars contient 1,4 m3 de gaz à 1 bar et 15 °C (1400 l). [B]
Une bouteille de 10 l (robinet LIV) remplie à 170 bars contient 2,8 m3 de gaz à 1 bar et 15 °C (2800 l). [B]
Une bouteille de 20 l (robinet standard) remplie à 170 bars contient 5,6 m3 de gaz à 1 bar et 15 °C (5600 l). [B]

Titulaire de l’autorisation

Linde Gas Schweiz AG, Dagmersellen

Mise à jour de l’information

Octobre 2024
Instructions d’utilisation
Bouteilles d’ENTONOX® équipées d’un manodétendeur intégré (LIV)

Avant l’utilisation
Assurez-vous de respecter les indications générales de manipulation (rubrique «Remarques particulières»). Contrôler le contenu à l’aide du cadran (1). Lorsque l’aiguille de l’indicateur (1) passe dans la zone rouge, il faut changer la bouteille avant d’administrer le gaz au patient.
Vérifier que le raccord à utiliser (3 / 4) est propre, exempt d’huile et de graisse et n’est pas endommagé. Contrôler si le sélecteur de débit (5) est sur zéro. Tourner lentement le robinet de la bouteille (2) dans le sens inverse des aiguilles d’une montre pour l’ouvrir complètement. Connecter l’appareil au raccord (olive de sortie (4) ou raccord rapide (3)). Si l’appareil est connecté à l’olive de sortie (4), augmenter lentement le débit au niveau suivant en tournant le sélecteur de débit (5). Assurez-vous que le sélecteur de débit soit réglé sur un réglage de débit numéroté et non entre les réglages de débit.
En cas de fuite, fermez la vanne d’arrêt, marquez la bouteille d’ENTONOX® et renvoyez-la au fournisseur. Si la bouteille de gaz est munie d’une potence de lit, assurez-vous qu’elle n’est pas endommagée et qu’elle est correctement montée. Assurez-vous que la bouteille de gaz soit correctement sécurisée et ne placez pas vos pieds sous la bouteille de gaz. Si la bouteille est déplacée à l’aide de la potence de lit, des mesures supplémentaires pourraient être nécessaires.
Utilisation
Vérifiez que les dispositifs d’administration sont correctement raccordés à la bouteille. N’utilisez pas l’olive de sortie (4) et le raccord rapide (3) en même temps.
En cas d’utilisation de l’olive de sortie, régler le sélecteur de débit sur la valeur prescrite.
En cas d’utilisation d’ENTONOX® avec un dispositif médical distinct et le raccord rapide (3), contrôler le débit de gaz conformément au mode d’emploi du fabricant du dispositif.
Surveillez l’apport en gaz pour le patient en vérifiant régulièrement l’indicateur de contenu (1). Envisagez de changer de bouteille si l’indicateur de contenu (1) est inférieur à un quart (dans la zone rouge).
Après l’utilisation
Lorsque le traitement du patient est terminé ou lorsque la bouteille est vide et doit être remplacée:
Fermer le robinet de la bouteille (2) en le tournant dans le sens des aiguilles d’une montre. Régler un débit sur le sélecteur de débit (5) et laisser le gaz emprisonné s’échapper dans l’environnement par l’olive de sortie (4). Tourner ensuite le sélecteur de débit (5) successivement jusqu’à zéro. Débrancher l’appareil de l’olive de sortie (4) ou du raccord rapide (3).
Bouteilles d’ENTONOX® avec robinet standard, qui nécessitent l’utilisation d’un manodétendeur séparé
Avant l’utilisation
Assurez-vous de respecter les indications générales de manipulation (rubrique «Remarques particulières»).
Vérifiez que la sortie du robinet est propre, exempte d’huile et de graisse et ne présente aucun signe de détérioration. Assurez-vous que le manodétendeur est conforme et qu’il est compatible avec ce mélange de gaz spécifique.Vérifiez que le joint du manodétendeur/débitmètre est en bon état.
Utilisez un manodétendeur/débitmètre spécialement conçu pour le mélange médical équimolaire de protoxyde d’azote et d’oxygène ENTONOX®. Le manodétendeur/débitmètre doit pouvoir supporter une pression correspondant à au moins 1,5 fois la pression de service maximale.
N’utilisez pas de raccords intermédiaires pour connecter des appareils dont les raccords ne sont pas adaptés.
Veillez à toujours avoir les mains propres et exemptes de graisse lors de la manipulation des pièces de raccordement et ne portez pas de gants pour ce faire.
Ne serrez pas le manodétendeur/débitmètre à l’aide d’une pince, d’une clé ou de tout autre outil, car vous risqueriez d’endommager le joint.
Rincer brièvement la sortie de la bouteille avant de raccorder le manodétendeur, afin d’éliminer la poussière éventuelle. Veiller à ce que le point de raccordement entre la bouteille de gaz et le manodétendeur reste propre.
Avant d’ouvrir le robinet de la bouteille, il faut vérifier que le manodétendeur est fixé correctement.
Ouvrez lentement le robinet de la bouteille et vérifiez qu’il n’y a pas de fuite. Si une fuite se produit, elle se manifeste généralement par un sifflement. En cas de fuite entre la sortie du robinet et le régulateur ou le raccord du tuyau d’échappement du collecteur, fermez le robinet de la bouteille, dépressurisez le manodétendeur et retirez le raccord. Installez une rondelle d’étanchéité agréée de rechange et reconnectez le régulateur/tuyau d’échappement au robinet sans appliquer une force importante. Pour réparer une fuite, ne jamais utiliser de mastic d’étanchéité ou de mortier de jointement. N’utilisez jamais de force excessive quand vous raccordez des appareils aux bouteilles d’ENTONOX®. Si la fuite persiste, fermer le robinet, dépressuriser le manodétendeur/tuyau d’échappement et retirer le raccord. Marquez la bouteille d’ENTONOX® et renvoyez-la au fournisseur.
Utilisation
Vérifiez que le dispositif d’administration est bien raccordé à la bouteille d’ENTONOX® et assurez-vous que le robinet est ouvert. Le cas échéant, raccordez le tuyau au raccord du manodétendeur/débitmètre.
Suivez le mode d’emploi des fabricants des dispositifs d’administration utilisés pour le traitement du patient. Si vous utilisez un débitmètre, sélectionnez le débit prescrit au patient. Vérifiez régulièrement l’indicateur de niveau de l’appareil correspondant afin de vous assurer qu’il y a suffisamment de gaz pour poursuivre le traitement du patient.
Après l’utilisation
Lorsque le traitement du patient est terminé ou lorsque la bouteille est vide et doit être remplacée:
Après utilisation, fermez le robinet de la bouteille de gaz avec une force modérée et faites chuter la pression au niveau du manodétendeur en laissant le débitmètre ouvert et en laissant le gaz qui peut être encore emprisonné s’échapper dans l’air ambiant. Fermez le débitmètre et desserrez la vis de réglage du manodétendeur. Retirez le manodétendeur du robinet de la bouteille et stockez-le de manière à ne pas contaminer le dispositif.