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Information professionnelle sur Cervarix:GlaxoSmithKline AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
Protéine L1 de papillomavirus humain (HPV) des types 16 et 18.
Excipients
Adjuvant:
3-O-désacyl-4'-monophosphoryl-lipide-A (MPL), hydroxyde d'aluminium hydraté.
Autres excipients:
Chlorure de sodium, dihydrogénophosphate de sodium dihydraté, eau pour préparations injectables.
Une dose de vaccin contient 1,82 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Cervarix est un vaccin pour la prévention des lésions précancéreuses du col de l'utérus et du cancer du col de l'utérus dus aux papillomavirus humains (HPV) de types 16 et 18 chez les jeunes filles et les femmes à partir de l'âge de 10 ans (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Cervarix doit être administré selon les recommandations officielles de vaccination.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
La dose recommandée est de 0,5 ml.
Le schéma de vaccination dépend de l'âge de la personne à vacciner.
A partir de l'âge de 10 ans jusqu'à 14 ans au moment de la première injection, Cervarix peut être administré selon un schéma de vaccination à 2 ou 3 doses.
A partir de l'âge de 15 ans, seul le schéma de vaccination à 3 doses est recommandé.
·Schéma à 2 doses:
Le schéma de vaccination comprend 2 vaccinations administrées aux mois 0, 6 (voir «Propriétés/Effets»). Si un schéma vaccinal flexible est nécessaire, la deuxième dose peut être aussi administrée 5 à 7 mois après la première dose.
·Schéma à 3 doses:
Le schéma de vaccination comprend 3 doses administrées aux mois 0, 1, 6.
Dans le schéma à 2 doses pour les jeunes filles âgées de 10 à 14 ans, si la deuxième dose de vaccin est administrée moins de 5 mois après la première dose, une troisième dose doit toujours être administrée.
La nécessité d'une vaccination de rappel n'a pas été établie (voir «Propriétés/Effets»).
Il est recommandé aux sujets ayant reçu une dose de Cervarix de terminer le schéma de vaccination complet avec Cervarix.
Utilisation chez les filles de moins de 10 ans:
Cervarix n'est pas recommandé chez les filles de moins de 10 ans en raison de l'insuffisance de données de tolérance et d'immunogénicité dans cette population.
Mode d'administration
Cervarix est injecté par voie intramusculaire, de préférence dans le muscle deltoïde (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Contre-indications

Cervarix ne doit pas être administré en cas d'hypersensibilité connue à l'un des composants du vaccin (voir «Composition»).
L'administration de Cervarix doit être différée chez les sujets souffrant d'une maladie fébrile aiguë sévère. Cependant, la présence d'une infection mineure telle qu'un rhume ne constitue généralement pas une contre-indication à la vaccination.

Mises en garde et précautions

Cervarix ne doit en aucun cas être injecté par voie intravasculaire ou intradermique. Il n'existe pas de données sur l'administration sous-cutanée.
Pour respecter les bonnes pratiques cliniques, il convient de faire précéder la vaccination d'une anamnèse (en particulier en tenant compte des vaccinations antérieures et de la survenue éventuelle d'effets indésirables) et d'effectuer un examen médical.
Comme pour tous les vaccins injectables, un traitement médical approprié et une surveillance doivent être disponibles à tout moment dans le rare cas où surviendrait une réaction anaphylactique après la vaccination.
Une syncope (évanouissement) peut survenir après toute vaccination, voire même avant, en particulier chez les adolescents, comme réaction psychogène à l'injection. Ceci peut s'accompagner de plusieurs signes neurologiques comme un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonico-cloniques des membres durant la phase de récupération. Il est important que des mesures soient mises en place afin d'éviter des blessures en cas d'évanouissement.
Comme les autres vaccins administrés par voie intramusculaire, Cervarix doit être administré avec précaution chez les sujets présentant une thrombocytopénie ou un trouble de la coagulation, en raison d'un risque de saignement chez ces sujets lors de l'administration intramusculaire.
Comme pour tout vaccin, une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être obtenue chez tous les sujets vaccinés.
Cervarix ne confère pas de protection contre tous les types d'HPV oncogènes. Cervarix protège uniquement contre les maladies dues aux HPV des types 16 et 18 et, dans une certaine mesure, contre celles dues à certains types d'HPV apparentés. Par conséquent, les mesures de précaution appropriées contre les maladies sexuellement transmissibles doivent continuer à être prises (voir «Propriétés/Effets»).
Cervarix n'a pas démontré d'effet thérapeutique. Le vaccin n'est donc pas indiqué pour le traitement du cancer du col de l'utérus ou des néoplasies intraépithéliales cervicales (CIN). En outre, le vaccin n'est pas destiné à prévenir la progression d'autres lésions préexistantes, associées aux HPV ou d'autres infections à HPV déjà présentes (quel que soit le type d'HPV).
La vaccination ne remplace pas le dépistage régulier du cancer du col de l'utérus. Aucun vaccin n'étant efficace à 100% et Cervarix ne protégeant pas contre tous les types d'HPV oncogènes ou contre des infections à HPV déjà existantes, le dépistage régulier du cancer du col de l'utérus reste très important et doit s'effectuer selon les recommandations nationales.
A l'exception de femmes sud-africaines atteintes d'une infection asymptomatique par le VIH, pour lesquelles on dispose d'un faible nombre de données (voir «Propriétés/Effets»), il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Cervarix chez les sujets présentant une altération de la réponse immunitaire, tels que les patients recevant un traitement immunosuppresseur. Comme avec d'autres vaccins, une réponse immunitaire suffisante peut ne pas être obtenue chez ces sujets.
La durée de la protection n'a pas encore été totalement établie. Le calendrier et la nécessité de dose(s) de rappel n'ont pas été étudiés. Une protection durable pendant au moins 6,4 ans après la première dose a été observée. Des études à long terme sont actuellement en cours pour déterminer la durée de la protection (voir «Propriétés/Effets»).
Il n'existe pas de données de tolérance, d'immunogénicité ou d'efficacité sur l'interchangeabilité de Cervarix avec d'autres vaccins HPV.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose de vaccin, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».

Interactions

Dans toutes les études cliniques, les sujets qui avaient reçu des immunoglobulines ou des produits sanguins au cours des 3 mois précédant la première dose de vaccin ont été exclus.
Utilisation concomitante avec d'autres vaccins:
Cervarix peut être administré simultanément avec un vaccin combiné de rappel diphtérique (d), tétanique (T) et coquelucheux (acellulaire, pa) avec ou sans valence poliomyélitique inactivée (IPV) (vaccins dTpa, dTpa-IPV), sans qu'il y ait d'interférence cliniquement pertinente avec la réponse en anticorps à l'un des composants contenus dans chaque vaccin. Une tendance à des titres en anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 plus faibles (GMTs) a été observée lors de l'administration de Cervarix un mois après l'administration du vaccin combiné dTpa-IPV comparativement à l'administration de Cervarix seul. La signification clinique de cette observation n'est pas connue.
Cervarix peut être administré de façon concomitante avec un vaccin combiné contre l'hépatite A (vaccin inactivé) et l'hépatite B (ADNr) (vaccin hépatite A/hépatite B) ou avec un vaccin contre l'hépatite B (ADNr).
L'administration concomitante de Cervarix et de Twinrix (vaccin hépatite A/hépatite B) n'a montré aucune interférence cliniquement significative sur la réponse en anticorps aux antigènes HPV et hépatite A. La moyenne géométrique des titres en anticorps anti-HBs était significativement plus faible après cette administration simultanée, mais la signification clinique de cette observation n'est pas connue étant donné que les taux de séroprotection sont restés inchangés. Le pourcentage de sujets ayant atteint un titre en anticorps anti-HBs ≥10 mUI/ml a été de 98,3% après vaccination concomitante de Cervarix et de Twinrix et de 100% après vaccination par Twinrix seul.
Le tableau ci-dessous montre l'influence de Cervarix sur les taux de réponse et les titres d'anticorps anti-HBs après l'administration concomitante d'Engerix-B.

Cervarix avec Engerix-B

Cervarix seul

Anti-HPV-16 (EL.U/ml) ELISA

19'819,8 (N=207)

21'712,6 (N=200)

Anti-HPV-18 (EL.U/ml) ELISA

8'835,1 (N=200)

8'838,6 (N=202)

Cervarix avec Engerix-B

Cervarix seul

Pourcentage des sujets avec une concentration d'anticorps anti-HBs ≥10 mUI/ml ELISA

97,9% (n=190)

100% (n=181)

Pourcentage des sujets avec une concentration d'anticorps anti-HBs ≥100 mUI/ml ELISA

88,7% (n=172)

97,2% (n=176)

Concentration absolue d'anticorps anti-HBs (mUI/ml) ELISA (limite inférieure et supérieure de l'intervalle de confiance à 95%)

1'280,9
(973,3 – 1'685,7)

3'107,7
(2'473,1 – 3'905,1)

N = nombre de sujets avec des résultats d'anticorps avant l'administration des vaccins
n = nombre de sujets ayant atteint la valeur seuil protectrice indiquée contre l'hépatite B après l'administration des vaccins.
Si Cervarix est co-administré avec un autre vaccin injectable, les vaccins doivent toujours être administrés en des sites d'injection différents.
Utilisation avec des contraceptifs hormonaux:
Dans les études cliniques d'efficacité, environ 60% des femmes ayant reçu Cervarix prenaient des contraceptifs hormonaux. Il n'a pas été démontré que la contraception hormonale a un impact sur l'efficacité de Cervarix.
Utilisation avec des traitements immunosuppresseurs systémiques:
Comme avec d'autres vaccins, la vaccination par Cervarix chez les patients sous traitement immunosuppresseur peut induire une réponse immunitaire insuffisante.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
L'effet de Cervarix sur le développement embryonnaire/fœtal, périnatal et postnatal et la survie a été étudié chez le rat. Ces études n'ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la fertilité, la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal.
Des données de femmes enceintes, issues d'études cliniques, de registres de grossesses et d'études épidémiologiques, ont été analysées rétrospectivement pour examiner si la vaccination par Cervarix a une influence sur le risque d'issues anormales de grossesse pour les nouveau-nés (p.ex. anomalies congénitales, avortements spontanés, etc.). Un risque accru de malformations congénitales chez les nouveau-nés n'a pas été constaté.
L'étude post-marketing (PASS) EPI-HPV-018 VS UK DB sur la grossesse a évalué entre autres les événements de la grossesse survenus lors d'une vaccination avec Cervarix dans la période comprise entre 45 jours avant jusqu'à 30 jours après les dernières menstruations, par rapport à un groupe témoin de femmes ayant reçu leur dernière dose de Cervarix au moins 120 jours à 18 mois avant la grossesse. L'analyse primaire pour une dose quelconque de Cervarix administrée dans la période comprise entre 45 jours avant et 30 jours après les dernières menstruations n'a montré aucun résultat significatif concernant les avortements spontanés, avec un HR de 1,3 (IC à 95% 0,7-2,1). Une analyse exploratoire avec 2 doses de Cervarix dans la période définie a révélé une augmentation significative du risque d'avortements spontanés en cas de vaccination par Cervarix administrée dans la période comprise entre 45 jours avant jusqu'à 30 jours après les dernières menstruations, avec un HR de 2,55 (IC à 95% 1,09-5,93).
Ces données ne sont pas suffisantes pour évaluer si la vaccination par Cervarix a un impact sur le risque d'avortement spontané ou d'autres événements.
C'est pourquoi les femmes enceintes et les femmes prévoyant une grossesse ne doivent être vaccinées qu'après la fin de la grossesse.
Une analyse des grossesses survenues après vaccination dans le programme d'études cliniques de Cervarix (au total 10'476) a révélé un risque relatif d'interruption prématurée de grossesse spontanée de 1,60 (IC à 95% 0,99-2,61) lorsque l'administration de Cervarix a eu lieu dans les 60 jours précédant le début de la grossesse (317 après Cervarix, 316 après le contrôle, données d'études contrôlées). Aucune différence en termes de malformations congénitales des nouveau-nés n'a été mise en évidence entre les groupes. Les études réalisées avec Cervarix n'étaient pas destinées en premier lieu à déterminer statistiquement l'impact de Cervarix sur les grossesses suivant la vaccination. A titre préventif, il faut renoncer à la vaccination par Cervarix en cas de grossesses prévues dans les deux mois suivants.
Allaitement
L'effet de Cervarix sur les nourrissons allaités après vaccination de leurs mères n'a pas été évalué dans des études cliniques. Cervarix ne doit être utilisé pendant l'allaitement que si les avantages potentiels l'emportent sur les risques éventuels.
Les données sérologiques chez le rat suggèrent une transmission des anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 par le lait maternel au cours de l'allaitement. Cependant, on ignore si les anticorps induits par la vaccination sont également excrétés dans le lait maternel humain.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des études sur les effets sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'ont pas été réalisées.

Effets indésirables

Dans les études cliniques chez des filles et des femmes âgées de 10 à 72 ans (parmi lesquelles 79,2% étaient âgées de 10 à 25 ans au moment de l'inclusion dans l'étude), Cervarix a été administré à 16'142 sujets tandis que 13'811 sujets ont reçu le produit de contrôle. Ces sujets ont été suivis pendant toute la durée de l'étude pour détecter les effets secondaires graves. Dans un sous-groupe prédéfini de sujets (Cervarix = 8'130 versus contrôle = 5'786), les effets indésirables ont été examinés durant les 30 jours suivant chaque injection.
L'effet indésirable le plus fréquemment observé après l'administration du vaccin était une douleur au site d'injection (pour 78% de l'ensemble des doses). La majorité de ces réactions locales était d'intensité légère à modérée et de courte durée.
Une douleur a été moins fréquemment rapportée après les 2ème et 3ème doses qu'après la 1ère dose, tandis que l'incidence de la rougeur et la tuméfaction était légèrement augmentée après les 2ème et 3ème doses. Aucune augmentation de la fréquence des effets indésirables généraux n'a été constatée lors des doses suivantes.
Les effets indésirables observés dans les études cliniques et considérés comme pouvant avoir un lien avec la vaccination ont été classés selon leur fréquence.
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), occasionnel (≥1/1'000 et <1/100); rare (≥1/10'000 et <1/1'000); très rare (<1/10'000).
Infections et infestations
Occasionnels: infections des voies respiratoires supérieures.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: lymphadénopathie (généralisée et sévère dans des cas isolés).
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (29,5%).
Occasionnels: vertiges.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: symptômes gastro-intestinaux, dont nausées, vomissements, diarrhée et douleurs abdominales.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: démangeaisons/prurit, éruption cutanée, urticaire.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: myalgie (28,1%).
Fréquents: arthralgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: réactions locales au site d'injection, telles que douleurs (78,0%), rougeur (29,6%), gonflement (25,8%); fatigue (33,1%).
Fréquents: fièvre (≥38 °C).
Occasionnels: autres réactions au site d'injection telles qu'induration, paresthésie locale.
Le profil de tolérance observé chez les sujets avec une infection à HPV (antérieure ou en cours) était semblable à celui observé chez les sujets qui avaient un test ADN négatif pour les HPV oncogènes ou qui étaient séronégatifs pour les anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18.
Une recherche de nouveaux cas de maladies auto-immunes possibles a été effectuée d'après des critères médicaux dans une base de données sur les effets indésirables (état au 30 avril 2007) regroupant toutes les études, contrôlées ou non, avec les données de femmes de 10 à 25 ans. Au total, l'incidence des nouveaux cas d'affections auto-immunes potentielles ou réelles pendant la durée de suivi de 4,3 ans (médiane de 3 ans) était comparable dans le groupe Cervarix (0,8%; 95/12'533) et dans le groupe contrôle cumulé (0,8%; 87/10'730). Les affections auto-immunes les plus fréquentes étaient une hypothyroïdie (groupe Cervarix 0,2% (n=30); groupe contrôle 0,3% (n=28)), une hyperthyroïdie (groupe Cervarix 0,1% (n=14); groupe contrôle 0,1% (n=15)), un psoriasis (groupe Cervarix 0,1% (n=8); groupe contrôle 0,1% (n=11)), des maladies inflammatoires de l'intestin (dont maladie de Crohn, colite ulcéreuse, proctite ulcéreuse) (groupe Cervarix 0,1% (n=8); groupe contrôle 0,0% (n=4)), une arthrite (groupe Cervarix 0,1% (n=9); groupe contrôle 0,0% (n=4)) et une polyarthrite rhumatoïde (groupe Cervarix 0,0% (n=4); groupe contrôle 0,0% (n=3)). Aucun lien de causalité n'a pu être établi. Il existe des données cumulées plus récentes sur les éventuels nouveaux cas de maladies auto-immunes pour un plus grand nombre de femmes exposées. Ces données actualisées ne sont pour l'instant pas appropriées pour être mentionnées dans l'information professionnelle en raison de limitations méthodologiques.
Effets indésirables après commercialisation
Etant donné que ces événements ont été notifiés de façon spontanée, il n'est pas possible d'estimer leur fréquence de manière fiable.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Lymphadénopathie.
Affections du système immunitaire
Réactions allergiques (incluant des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes), œdème de Quincke.
Affections du système nerveux
Syncopes ou réactions vasovagales à l'injection, parfois accompagnées de mouvements tonico-cloniques (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas de données suffisantes.

Propriétés/Effets

Code ATC
J07BM02
Mécanisme d'action
Cervarix est un vaccin recombinant non infectieux, préparé à partir de pseudoparticules virales (VLPs) hautement purifiées de la protéine principale L1 de la capside des HPV oncogènes de types 16 et 18.
Etant donné que les VLP ne contiennent pas d'ADN viral, elles ne peuvent pas infecter les cellules, ni se multiplier, ni provoquer de maladies. Les études chez l'animal ont montré que l'efficacité des vaccins VLP L1 résulte principalement d'une réponse immunitaire à médiation humorale.
Plus de 100 types d'HPV différents ont été mis en évidence chez les personnes atteintes d'infections mucocutanées. Ils provoquent principalement des lésions bénignes, telles que des verrues cutanées bénignes. Plus de 40 types d'HPV infectent les muqueuses, y compris les tissus anogénitaux (col de l'utérus, vagin, vulve, urètre, pénis, rectum et anus). La prévalence au cours de la vie d'au moins une infection anogénitale à HPV s'élève à 80% chez les femmes, ces infections sont en grande partie spontanément réversibles. Les infections anogénitales à HPV sont classées entre autres dans la catégorie des types oncogènes (high risk) et la catégorie des types à bas risque (low risk). Les HPV oncogènes sont les types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 et 82. Les types à bas risque englobent les types 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72 et 81. Les types à bas risque peuvent occasionner des modifications cytologiques ou histologiques du col de l'utérus bénignes ou de faible malignité et certains types sont responsables des verrues génitales. Ils ne sont que très rarement observés chez les personnes immunocompétentes dans des lésions de plus haut grade. En plus de pouvoir également provoquer des modifications cytologiques et histologiques de faible malignité, les types d'HPV oncogènes sont à l'origine de lésions précancéreuses de haut grade et sont constatés dans des carcinomes du col utérin avérés (voir le tableau 1, distribution initiale des HPV dans l'étude HPV-008). En observant la part relative des HPV 16 et 18 dans les lésions de faible malignité, les lésions précancéreuses de plus haut grade et les carcinomes du col utérin avéré, il ressort une nette augmentation relative de la part des HPV 16 et 18 sur la totalité des lésions de haute malignité, ce qui met en évidence l'importante pathogénicité des HPV de type 16 et 18 en termes de carcinomes cervicaux avérés. Les HPV 16 et HPV 18 sont responsables d'environ 70% des cancers du col de l'utérus dans le monde. Les HPV 16, 18, 31, 33 et 45 sont les types les plus fréquemment constatés dans les cas de carcinomes du col utérin.
Un autre co-facteur indépendant et significatif dans des études cas-témoins pour l'apparition d'un carcinome épidermoïde, est le tabagisme, car celui-ci ralentit la guérison des infections à HPV très souvent asymptomatiques et spontanément réversibles (voir sous «Propriété/Effets», Impact du tabagisme sur la production d'anticorps après vaccination par Cervarix dans l'étude HPV-008).
Pharmacodynamique
Immunogénicité induite par le vaccin
Il n'a pas été défini pour les vaccins HPV de taux minimum d'anticorps protecteurs contre les CIN de grade 2 ou 3 ou contre l'infection persistante due aux types HPV contenus dans le vaccin.
La réponse en anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 a été mesurée en utilisant un test ELISA spécifique à chaque type et pour lequel une corrélation au test de neutralisation basé sur le pseudovirion a été montrée.
L'immunogénicité induite par 3 doses de Cervarix a été évaluée chez 5'303 jeunes filles et femmes âgées de 10 à 55 ans.
Dans les études cliniques, plus de 99% des sujets initialement séronégatifs ont eu une séroconversion aux HPV à la fois de types 16 et 18 un mois après la troisième dose. La moyenne géométrique des titres (GMT) en IgG induites par le vaccin était largement au-dessus des titres observés chez les femmes qui avaient été précédemment infectées et chez lesquelles l'infection à HPV était guérie (infection naturelle). Les sujets initialement séropositifs et séronégatifs ont atteint des titres similaires après vaccination.
L'étude 001/007 (incluant des femmes âgées de 15 à 25 ans au moment de la vaccination) a évalué la réponse immunitaire contre les HPV-16 et les HPV-18 jusqu'à 76 mois après la première dose.
La moyenne géométrique des titres (GMT) en IgG induites par le vaccin pour HPV-16 et HPV-18 présentait un pic au mois 7 et diminuait ensuite pour atteindre un plateau au mois 18, restant constant jusqu'à la fin du suivi (mois 76). A la fin de la période de suivi (mois 76), les GMT pour HPV-16 et HPV-18 étaient encore au moins 11 fois supérieures aux titres observés chez les femmes précédemment infectées et chez qui l'infection à HPV était guérie. Plus de 98% des femmes étaient encore séropositives pour les deux antigènes à ce moment-là.
Dans l'étude clinique 008, l'immunogénicité au mois 7 était comparable à la réponse immunitaire observée dans l'étude 001/007.
Dans le cadre de deux analyses exploratoires chez des sous-groupes, l'impact du tabagisme sur la production d'anticorps après la vaccination avec 3 doses de Cervarix a été évalué au mois 7 (1 mois après la 3ème dose). Les mesures d'anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 réalisées par technique ELISA ont été corrélées au statut tabagique ainsi qu'aux mesures de cotinine dans le sérum. Dans toutes les analyses, des faibles titres d'anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 mesurés par ELISA se sont révélés cohérents aussi bien chez les sujets ayant des antécédents de tabagisme ainsi que chez les sujets présentant un test sérologique positif pour la cotinine. On ne dispose pas de données concernant l'efficacité clinique en fonction du statut tabagique. Il n'est pas prouvé que la concentration en anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 (test ELISA) corrèle avec l'efficacité clinique des vaccins anti-HPV. Les données disponibles confirment indirectement les observations épidémiologiques qui indiquent une augmentation de l'incidence des carcinomes épidermoïdes chez les fumeuses (voir les données épidémiologiques sur HPV ci-dessus).
Dans une autre étude clinique (étude 014) chez des femmes âgées de 15 à 55 ans, la séroconversion a été obtenue chez tous les sujets vis-à-vis des types HPV-16 et -18 après la troisième dose (au mois 7). Les GMT étaient cependant moins élevées chez les femmes de plus de 25 ans. Néanmoins, tous les sujets sont restés séropositifs vis-à-vis des deux types tout au long de la phase de suivi (jusqu'au mois 18), maintenant des taux d'anticorps à des niveaux dix fois plus élevés que ceux observés après une infection naturelle.
Extrapolation de l'efficacité de Cervarix des jeunes femmes adultes aux adolescentes
Dans deux études cliniques (HPV-012 et HPV-013) réalisées chez des jeunes filles âgées de 10 à 14 ans, la séroconversion a été obtenue chez tous les sujets vis-à-vis des types HPV-16 et -18 après la troisième dose (au mois 7), avec une GMT au moins 2 fois plus élevée que celle des femmes âgées de 15 à 25 ans.
Dans une étude clinique en cours (HPV-070), réalisée chez des jeunes filles âgées de 9 à 14 ans ayant reçu un schéma de vaccination à 2 doses (0, 6 mois), une séroconversion a été obtenue chez tous les sujets vis-à-vis des types HPV 16 et 18 après la deuxième dose (au mois 7) et la réponse immunitaire (GMT ELISA) chez les jeunes filles âgées de 9 à 14 ans après 2 doses s'est avérée, un mois après la dernière dose (au mois 7), non inférieure à la réponse immunitaire après 3 doses chez les femmes âgées de 15 à 25 ans (critère d'évaluation primaire au mois 7: test statistique séquentiel pour la séroconversion et GMT ELISA).
(Critères d'évaluation secondaires: GMT ELISA avec test statistique séquentiel après les mois 12, 18, 24 et 36 ainsi que détermination supplémentaire de l'immunité cellulaire et des anticorps neutralisants après les mois 7, 12, 24 et 36).
Aucune corrélation n'est actuellement définie pour la protection contre le HPV.
Ces données d'immunogénicité permettent d'affirmer que l'efficacité de Cervarix s'applique aux jeunes filles âgées de 10 à 14 ans.
Immunogénicité chez les femmes âgées de 26 ans et plus
Dans l'étude de phase III (HPV-015) chez des femmes âgées de 26 ans et plus, au mois 48, c'est-à-dire 42 mois après la réalisation complète du schéma de vaccination, 100% des femmes initialement séronégatives pour les anticorps anti-HPV-16 et 99,4% des femmes initialement séronégatives pour les anticorps anti-HPV-18 sont devenues séropositives. Toutes les femmes initialement séropositives sont restées séropositives pour les anticorps à la fois anti-HPV-16 et anti-HPV-18. Les titres en anticorps ont atteint leur maximum au mois 7 puis ont progressivement diminué jusqu'au mois 18 pour atteindre un plateau qui restait stable jusqu'au mois 48.
Immunogénicité chez les femmes séropositives pour le VIH
Dans l'étude HPV-020 monocentrique de phase I/II réalisée en Afrique du Sud, 60 femmes sur 120 âgées de 18 à 25 ans et séropositives pour le VIH ont reçu Cervarix (critère d'inclusion: ≥200 cellules CD4 par mm3; environ 43% des participantes présentaient ≥500 cellules CD4 par mm3; 78,7% des femmes séropositives pour le VIH ont reçu toutes les doses prévues de Cervarix). 42 sur 60 participantes séropositives pour le VIH traitées par Cervarix ont été suivies sur 12 mois (ces 42 participantes n'avaient en majorité reçu aucun traitement antirétroviral). La charge initiale (constatée par dosage sérologique) due à des infections à HPV de types 16 et 18 antérieures ou préexistantes était de 52,3% pour les co-infections à HPV 16 et 18 et de 79,4% pour les infections par au moins un des deux types de HPV (16 et/ou 18). Après la troisième dose (au mois 7), les 42 participantes présentaient une séropositivité pour le HPV-16 et le HPV-18, avec persistance de la séropositivité pour les HPV 16 et 18 jusqu'au mois 12. Les GMTs (moyennes géométriques des titres d'anticorps) étaient plus faibles d'environ 44% (anti-HPV 16) et d'environ 53% (anti-HPV 18) dans le groupe séropositif pour le VIH par rapport au groupe de contrôle de 22 sujets VIH-négatifs vaccinés par Cervarix. Il n'existe pas de seuil de protection cliniquement défini pour les titres d'anticorps anti-HPV. On ignore si la vaccination par Cervarix chez les personnes séropositives pour le VIH qui présentent ≥200 cellules CD4 est cliniquement efficace pour protéger contre les lésions histologiques de haut grade CIN2+ et les cancers avérés du col utérin.
La sécurité de Cervarix chez les 48 femmes de 18 à 25 ans infectées par le VIH qui ont fait l'objet d'un suivi complet en matière de sécurité durant 12 mois n'est pas encore évaluable de façon définitive.
Efficacité clinique
Efficacité prophylactique:
Efficacité clinique chez les femmes âgées de 15 à 25 ans:
L'efficacité de Cervarix a été évaluée dans deux études cliniques randomisées, contrôlées, en double aveugle (HPV-001/007 et HPV-008) qui ont inclus un total de 19'778 femmes et jeunes filles âgées de 15 à 25 ans (au début de l'étude).
Les néoplasies intraépithéliales cervicales (CIN) de grade 2 et 3 ou les adénocarcinomes in situ du col utérin (AIS) sont les stades précurseurs potentiels d'un cancer épidermoïde ou d'un adénocarcinome du col utérin. Il a été démontré que leur diagnostic et leur ablation permettaient de prévenir un cancer. Dans le cadre du programme de développement clinique de Cervarix, les CIN2/3 et les AIS (lésions précancéreuses) ont ainsi été utilisés comme marqueurs de substitution pour la prévention du cancer du col de l'utérus. Dans les études cliniques sur l'évaluation de l'efficacité de Cervarix, le nombre de cas de CIN2/3 et d'AIS associés au HPV-16, au HPV-18 et à d'autres types d'HPV oncogènes, ont été choisis comme critères d'évaluation. Les infections persistantes sur 6 et 12 mois figuraient parmi les critères d'évaluation secondaires.
L'étude clinique HPV-001/007 n'a inclus que des femmes ayant un test d'ADN négatif dans les échantillons cervicaux pour les HPV oncogènes (HPV-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 et -68), séronégatives pour les anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 et présentant une cytologie normale. Ces caractéristiques sont typiques d'une population qui ne présente vraisemblablement aucune infection à HPV existante et n'a pas été en contact avec des types d'HPV oncogènes avant la vaccination («naïve d'HPV»). L'efficacité, l'immunogénicité et la sécurité à long terme ont été évaluées dans le suivi élargi de cette étude. A ce jour, on dispose de résultats pour une durée de 6,4 ans.
Dans l'étude clinique HPV-008, des femmes ont été incluses quels que soient leur statut cytologique et leur statut HPV (ADN ou sérologie). Cette étude reflète ainsi une population de femmes naïves d'HPV (ni infection en cours, ni exposition antérieure) et de femmes non naïves (avec des infections à HPV existantes et/ou une exposition antérieure). Avant la vaccination, des échantillons ont été prélevés pour réaliser des tests d'ADN pour les HPV oncogènes (HPV-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 et -68) et faire une recherche sérologique d'anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 (voir tableau 1).
Dans les deux études, le test d'ADN pour les types d'HPV oncogènes dans le matériel de biopsie collecté a été réalisé avec la PCR SPF10-LiPA25.
Efficacité prophylactique contre les types d'HPV 16 et 18
L'étude HPV-008 était une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle. Au total, 18'665 femmes saines âgées de 15 à 25 ans ont reçu Cervarix ou un vaccin contre l'hépatite A comme contrôle, selon un schéma à 3 doses (0, 1, 6 mois). 54,8% des femmes étaient d'origine caucasienne, 31,5% d'origine asiatique, 7,1% d'origine hispanique, 3,7% d'origine africaine et 2,9% d'une autre origine ethnique.
Dans cette étude, les femmes ont été randomisées et vaccinées sans tenir compte de leur statut HPV (ADN) au début de l'étude. Les femmes chez lesquelles l'ADN du HPV-16 ou du HPV-18 a été mis en évidence dans les échantillons cervicaux au début de la série de vaccins, ont été considérées comme actuellement infectées par le type d'HPV correspondant. Si aucun ADN d'HPV n'a été mis en évidence par PCR, les femmes ont été considérées comme ayant un test d'ADN négatif pour HPV. En outre, des anomalies cytologiques ont été recherchées dans les échantillons cervicaux et une sérologie HPV-16 et HPV-18 a été pratiquée chez les femmes au début de l'étude. Les femmes chez lesquelles des anticorps anti-HPV ont été décelés dans le sérum, ont été caractérisées comme séropositives et considérées comme ayant déjà été exposées au HPV. Les femmes séropositives pour le HPV-16 ou le HPV-18, mais ayant un test d'ADN négatif pour le type de HPV correspondant ont été considérées comme ayant eu une infection naturelle guérie (infection «résolue»). Les femmes n'ayant pas d'anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18 ont été considérées comme séronégatives. Au début de l'étude, avant vaccination, 72,9% des femmes étaient naïves c'est-à-dire sans infections HPV existantes (ADN viral négatif à la PCR, pas de mise en évidence sérologique d'anticorps anti-HPV-16 et anti-HPV-18). Le tableau 1 présente la distribution des types d'HPV détectés chez les femmes ayant un test d'ADN par PCR positif avant la vaccination.
Tableau 1: Statut initial ADN HPV (types d'HPV oncogènes, Total Vaccinated Cohort)

Cervarix
N=9'319

Groupe contrôlea
N=9'325

Total
N=18'644

Statut ADN

n

%

n

%

n

%

ADN 16

ADN nég.

8'779

94,4

8'819

94,8

17'598

94,6

ADN pos.

521

5,6

483

5,2

1'004

5,4

n.c.

19

-

23

-

42

-

ADN 18

ADN nég.

9'084

97,7

9'085

97,7

18'169

97,7

ADN pos.

216

2,3

217

2,3

433

2,3

n.c.

19

-

23

-

42

-

ADN 31

ADN nég.

9'073

97,6

9'112

98,0

18'185

97,8

ADN pos.

227

2,4

190

2,0

417

2,2

n.c.

19

-

23

-

42

-

ADN 33

ADN nég.

9'208

99,0

9'212

99,0

18'420

99,0

ADN pos.

92

1,0

90

1,0

182

1,0

n.c.

19

-

23

-

42

-

ADN 35

ADN nég.

9'226

99,2

9'243

99,4

18'469

99,3

ADN pos.

74

0,8

59

0,6

133

0,7

n.c.

19

-

23

-

42

-

ADN 39

ADN nég.

9'100

97,8

9'123

98,1

18'223

98,0

ADN pos.

200

2,2

179

1,9

379

2,0

n.c.

19

-

23

-

42

-

ADN 45

ADN nég.

9'227

99,2

9'214

99,1

18'441

99,1

ADN pos.

73

0,8

88

0,9

161

0,9

n.c.

19

-

23

-

42

-

ADN 51

ADN nég.

8'925

96,0

8'913

95,8

17'838

95,9

ADN pos.

375

4,0

389

4,2

764

4,1

n.c.

19

-

23

-

42

-

ADN 52

ADN nég.

8'982

96,6

8'967

96,4

17'949

96,5

ADN pos.

318

3,4

335

3,6

653

3,5

n.c.

19

-

23

-

42

-

ADN 56

ADN nég.

9'140

98,3

9'145

98,3

18'285

98,3

ADN pos.

160

1,7

157

1,7

317

1,7

n.c.

19

-

23

-

42

-

ADN 58

ADN nég.

9'177

98,7

9'200

98,9

18'377

98,8

ADN pos.

123

1,3

102

1,1

225

1,2

n.c.

19

-

23

-

42

-

ADN 59

ADN nég.

9'201

98,9

9'216

99,1

18'417

99,0

ADN pos.

99

1,1

86

0,9

185

1,0

n.c.

19

-

23

-

42

-

ADN 66

ADN nég.

9'090

97,7

9'078

97,6

18'168

97,7

ADN pos.

210

2,3

224

2,4

434

2,3

n.c.

19

-

23

-

42

-

ADN 68

ADN nég.

9'134

98,2

9'142

98,3

18'276

98,2

ADN pos.

166

1,8

160

1,7

326

1,8

n.c.

19

-

23

-

42

-

ADN HPV HRb

ADN nég. pour 14 HPV HR

7'402

79,6

7'447

80,1

14'849

79,8

ADN pos. pour au moins 1 des 14 HPV HR

1'898

20,4

1'855

19,9

3'753

20,2

n.c.

19

-

23

-

42

-

ADN HPV HRWc

ADN nég. pour 12 HPV HR

7'748

83,3

7'766

83,5

15'514

83,4

ADN pos. pour au moins 1 des 12 HPV HR

1'552

16,7

1'536

16,5

3'088

16,6

n.c.

19

-

23

-

42

-

n.c. = non communiqué
a vaccin contre l'hépatite A
b HPV HR = types d'HPV high risk (oncogènes): HPV-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 et 68
c HPV HRW = tous les types d'HPV high risk (oncogènes), excepté HPV-16 et HPV-18
Les critères d'efficacité comprenaient une évaluation histologique des lésions précancéreuses et dysplasiques (CIN de grade 1, 2 ou 3) et des adénocarcinomes in situ (AIS). La durée médiane d'observation après la première dose a été d'environ 39 mois. Les critères virologiques (recherche de l'ADN d'HPV dans les échantillons cervicaux par PCR) incluaient une infection persistante à 6 ou 12 mois (définie comme au moins 2 résultats positifs pour le même type d'HPV pendant une durée minimale d'observation de 5 ou 10 mois selon le cas).
La «cohorte ATP» (According To Protocol) pour la détermination de l'efficacité contre le HPV-16 et le HPV-18 incluait toutes les femmes pour lesquelles des résultats d'efficacité étaient disponibles, qui avaient reçu les 3 doses du vaccin et qui, au début de l'étude, avaient un test d'ADN négatif pour le HPV-16 et/ou le HPV-18, étaient séronégatives pour ces deux types et qui, après 6 mois, avaient un test d'ADN négatif pour le HPV-16 et/ou le HPV-18 selon le type à analyser. Le dénombrement des cas dans la cohorte ATP a commencé au jour 1 après la troisième dose vaccinale. Cette cohorte incluait des femmes présentant une cytologie normale ou des modifications minimes (modifications cytologiques telles qu'atypie de cellules malpighiennes de signification indéterminée (ASC-US) ou lésions intra-épithéliales de bas grade (LSIL)) au début de l'étude. Les femmes présentant des anomalies cytologiques de grade élevé ont été exclues de cette cohorte.
La «cohorte TVC» (Total Vaccinated Cohort) pour les analyses d'efficacité a inclus toutes les femmes pour lesquelles des résultats d'efficacité étaient disponibles, qui avaient reçu au moins une dose du vaccin, quels que soient leur statut HPV (ADN ou sérologie) et leur cytologie au début de l'étude. Le dénombrement de cas dans la cohorte TVC a commencé au jour 1 après la première dose.
La «cohorte TVC naïve» est un sous-groupe de la Total Vaccinated Cohort, laquelle, au début de la série de vaccins, avait une cytologie normale et un test d'ADN négatif pour 14 types d'HPV oncogènes et était séronégative pour HPV-16 et HPV-18.
L'analyse finale de l'étude HPV-008 prévue dans la méthodologie de l'étude comme critère principal était liée aux événements survenus, c'est-à-dire qu'elle fut réalisée lorsqu'au moins 36 cas de lésions CIN2+ associées aux HPV16/18 furent observés dans la cohorte ATP. La durée médiane d'observation a été de 39 mois après la première dose.
L'analyse de fin d'étude a été effectuée au terme de la période d'observation de 4 ans (soit 48 mois après la première dose) et a englobé tous les sujets de la cohorte TVC (Total Vaccinated Cohort).
Cervarix s'est avéré efficace dans la prévention des lésions précancéreuses ou des AIS associés au HPV-16 et au HPV-18 (tableau 2):
Tableau 2: Efficacité de Cervarix contre les lésions histopathologiques associées au HPV-16 ou au HPV-18 chez des femmes âgées de 15 à 25 ans (cohorte ATPa, étude HPV-008)

Analyse de fin d'étude sur 48 moisc

Critère d'évaluation HPV-16/18

Cervarix
(N=7'338)

Contrôleb
(N=7'305)

% efficacité (IC à 95%)

Nombre de casd

Nombre de cas

CIN2+

5

97

94,9
(87,7; 98,4)

CIN3+

2

24

91,7
(66,6; 99,1)

a Femmes ayant une cytologie normale, des ASC-US ou LSIL au début de la vaccination, et ayant reçu 3 doses de vaccin. Elles étaient séronégatives et avaient un test d'ADN négatif au début de l'étude ainsi qu'un test d'ADN négatif 6 mois après pour le type d'HPV correspondant (N).
b Le groupe de contrôle a reçu un vaccin contre l'hépatite A contenant 720 UI d'antigène et 500 µg d'Al(OH)3.
c Durée médiane de suivi de 40 mois après la 3ème dose
d Y compris 4 cas de CIN2+ et 2 cas de CIN3+, dans lesquels un autre type de HPV a été mis en évidence dans la lésion en même temps que le HPV-16 ou le HPV-18
Dans l'analyse liée aux événements survenus (critère d'évaluation primaire), l'efficacité était de 92,9% (IC à 96,1%: 79,9; 98,3) contre les CIN2+ et de 80% (IC à 96,1%: 0,3; 98,1) contre les CIN3+. L'intervalle de confiance (IC) à 96,1% indiqué ici tient compte d'un ajustement statistique en raison de l'analyse intermédiaire préalable. En outre, une efficacité statistiquement significative du vaccin contre les CIN2+ associées au HPV-16 ou au HPV-18 a été démontrée.
Certaines des lésions CIN2+ et CIN3+ contenaient plusieurs types oncogènes (incluant des types d'HPV autres que ceux contenus dans le vaccin). Le tableau 3 présente la répartition des infections multiples à plusieurs types d'HPV. Les données disponibles confirment la probabilité que les infections multiples à HPV-16 et/ou à HPV-18 augmentent la fréquence et la vitesse de progression d'une infection asymptomatique vers une lésion précancéreuse histologique.
Tableau 3: Fréquence des infections par un seul type d'HPV et des co-infections par deux types de HPV ou plus dans les cas d'infection nouvelle dans chaque groupe

Nombre d'infections multiples

Groupe contrôle (hépatite A)

Cervarix

Total

1

178

237

415

2

155

171

326

3

109

112

221

4

70

46

116

5

28

23

51

6

21

11

32

7

10

4

14

8

4

1

5

9

1

0

1

10

1

0

1

11

0

1

1

Total

577

606

1'183

En outre, une efficacité statistiquement significative du vaccin contre les CIN2/3 ou les AIS a été démontrée séparément pour le HPV-16 et le HPV-18 au moment de l'analyse de fin d'étude après 48 mois.
Les femmes déjà infectées par un type d'HPV (HPV-16 ou HPV-18) avant la vaccination, ont été protégées contre les maladies provoquées par l'autre type d'HPV.
L'efficacité de Cervarix contre une nouvelle infection à HPV-16 et HPV-18, une infection persistante à 6 et 12 mois a également été évaluée (voir le tableau 4).
Tableau 4: Efficacité du vaccin eu égard aux critères virologiques et cytologiques associés au HPV-16 ou au HPV-18 (cohorte ATP, étude HPV-008)

Analyse de fin d'étude sur 48 mois

Critère HPV-16/18

Cervarix

Groupe contrôle

% efficacité (IC à 95%)

N

Nombre de cas

N

Nombre de cas

Critères virologiques

Infection nouvelle

7'337

280

7'311

1'276

79,6
(76,7; 82,1)

Infection persistante (6 mois)

7'182

35

7'137

588

94,3
(92,0; 96,1)

Infection persistante (12 mois)

7'082

26

7'038

354

92,9
(89,4; 95,4)

Critères cytologiques

Modifications cytologiques ( ASC-US)

7'334

55

7'305

575

90,7
(87,8; 93,1)

Dans l'analyse déclenchée par les événements, l'efficacité était de 94,3% (IC à 96,1%: 91,5; 96,3) contre les infections persistantes à 6 mois, de 91,4% (IC à 96,1%: 89,4; 95,4) contre les infections persistantes à 12 mois et de 89,0% (IC à 96,1%: 84,9; 92,1) contre les modifications cytologiques (≥ ASC-US).
La réponse immunitaire après une infection naturelle ne procure pas de protection fiable contre une nouvelle infection. Chez les femmes qui, au début de la série de vaccins, étaient séropositives et présentaient un test d'ADN négatif pour HPV-16 ou HPV-18 et qui, après 6 mois (après la 3ème dose), présentaient toujours un test d'ADN négatif, Cervarix a réduit l'incidence des infections persistantes à 12 mois de 94,0% (76,7; 99,3) dans l'analyse réalisée sur 48 mois. Toutefois, le nombre de cas de CIN2/3 ou d'AIS a été trop faible pour déterminer son efficacité contre les critères histopathologiques dans ce groupe.
Etude HPV-001/007: Dans la deuxième étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, réalisée chez 1'113 femmes âgées de 15 à 25 ans, l'efficacité de Cervarix dans la prévention des infections à HPV-16 ou à HPV-18 (nouvelles infections et infections persistantes) a été comparée à un vaccin contrôle à base d'hydroxyde d'aluminium. La population de l'étude était naïve (sans infection à HPV au moment de la vaccination et sans contact avec l'HPV-16 ou avec l'HPV-18 avant la vaccination, c.-à-d. cohorte totale). Au total, 776 femmes ont été incluses dans l'étude de suivi élargie pour évaluer l'efficacité, l'immunogénicité et l'innocuité à long terme de Cervarix. Ces femmes ont été suivies pendant une durée atteignant maintenant jusqu'à 6,4 ans.
Dans l'étude HPV-001/007, comportant une durée d'observation allant jusqu'à 6,4 ans (médiane de 5,9 ans), l'efficacité de Cervarix contre les CIN2/3 ou les AIS associés au HPV-16 ou au HPV-18 a été de 100% (IC à 98,7%: 28,4; 100) chez les femmes naïves d'HPV âgées de 15 à 25 ans. L'efficacité contre l'infection à HPV-16 ou à HPV-18 persistante à 12 mois a également été de 100% (IC à 98,7%: 74,4; 100). L'intervalle de confiance dans cette analyse finale repose sur un ajustement statistique en raison d'analyses antérieures.
Efficacité contre les types d'HPV 16 et 18, indépendamment d'infections à HPV en cours ou d'une exposition antérieure au HPV-16 ou au HPV-18
L'étude HPV-008 incluait des femmes quelque soit leur statut ADN HPV (infections actuelles) et leur statut sérologique (exposition antérieure) au début de l'étude pour les types HPV-16 ou HPV-18 contenus dans le vaccin. L'analyse d'efficacité incluait les lésions survenues chez les femmes quel que soit leur statut HPV (ADN et sérologie) ainsi que les infections à HPV déjà présentes avant la vaccination (voir tableau 1 ci-dessus) et celles acquises à partir de la 1ère dose vaccinale. Dans ce groupe incluant des femmes naïves d'HPV (sans infection actuelle et sans exposition antérieure) et des femmes non naïves d'HPV, Cervarix a été efficace dans la prévention des lésions précancéreuses ou des AIS associés au HPV-16 ou au HPV-18.
Il n'y a eu aucune preuve évidente d'une efficacité contre les lésions précancéreuses ou les AIS associés au HPV-16 ou au HPV-18 chez les femmes ayant un test d'ADN positif pour l'HPV, quel que soit leur statut sérologique au début de l'étude (tableau 5).
Tableau 5: Efficacité de Cervarix contre les maladies associées au HPV-16 ou au HPV-18 chez des femmes âgées de 15 à 25 ans, sans tenir compte d'une exposition actuelle ou antérieure à l'un des sérotypes du vaccin (étude HPV-008)

Cervarix

Groupe contrôle

% efficacité
(IC à 96,1%)
b

N

Nombre de casa

N

Nombre de casa

ADN HPV-16 ou HPV-18 positif au début de l'étudec

641

90

592

92

--

a Cas = cas histopathologiques de CIN1/2/3 et d'AIS associés au HPV-16 et/ou au HPV-18
b L'intervalle de confiance de 96,1% indiqué dans cette analyse finale repose sur un ajustement statistique en raison d'analyses intermédiaires préalables.
c Sous-groupe de la TVC: comprend toutes les femmes vaccinées (au moins une dose) qui avaient un test d'ADN positif pour le HPV-16 et le HPV-18 au début de l'étude, quel que soit leur statut sérologique au début de la vaccination. Le dénombrement des cas a commencé au jour 1 après la première dose vaccinale.
L'efficacité du vaccin contre les lésions cervicales de haut grade associées au HPV-16/18 dans la cohorte totale vaccinée (TVC) à la fin de l'étude après 48 mois est présentée dans le tableau 6.
Tableau 6: Efficacité du vaccin contre les lésions cervicales de haut grade associées au HPV-16/18 (cohorte TVCa, étude HPV-008)

Critère
HPV-16/18

Analyse de fin d'étude après 48 moisb

Cervarix (N=8'694)

Contrôle (N=8'708)

% efficacité
(IC à 95%)

n

n

CIN2+

90

228

60,7%
(49,6; 69,5)

CIN3+

51

94

45,7%
(22,9; 62,2)

N = nombre de femmes dans chaque groupe
n = nombre de cas
a Cohorte TVC: inclut toutes les femmes vaccinées ayant reçu au moins une dose de vaccin, quels que soient leur statut ADN HPV, leur cytologie et leur statut sérologique au début de l'étude. Cette cohorte inclut les femmes ayant des infections/lésions préexistantes.
b Durée médiane de suivi de 44 mois après la 1ère dose vaccinale
L'efficacité du vaccin contre les critères virologiques (infection nouvelle, infection persistante à 6 ou 12 mois) associés au HPV-16/18 dans la cohorte TVC à la fin de l'étude est présentée dans le tableau 7.
Tableau 7: Efficacité du vaccin contre les critères virologiques associés au HPV-16/18 (cohorte TVCa, étude HPV-008)

Critère
HPV-16/18

Analyse de fin d'étude après 48 moisb

Cervarix

Groupe contrôle

% efficacité
(IC à 95%)

n/N

n/N

Infection nouvelle

1'133/9'316

2'334/9'319

54,6%
(51,3; 57,8)

Infection persistante
(6 mois)

504/8'863

1'227/8'870

60,9%
(56,6; 64,8)

Infection persistante
(12 mois)

335/8'648

767/8'671

57,5%
(51,7; 62,8)

N = nombre de femmes dans chaque groupe
n = nombre de cas
a cohorte TVC: inclut toutes les femmes vaccinées ayant reçu au moins une dose de vaccin, quels que soient leur statut ADN HPV, leur cytologie et leur statut sérologique au début de l'étude.
b Durée médiane de suivi de 44 mois après la 1ère dose vaccinale
Impact global du vaccin sur le poids des infections à HPV de tous sous-types
Efficacité indépendamment du type d'HPV, d'infections en cours ou antérieures avec des types d'HPV contenus dans le vaccin ou d'autres types non contenus dans le vaccin
Etude HPV-008: L'effet protecteur de Cervarix contre le poids global des maladies du col de l'utérus associées au HPV résulte de la combinaison de son efficacité prophylactique contre l'HPV-16 et l'HPV-18, de la réduction des infections multiples avec l'HPV-16 et l'HPV-18 et des types d'HPV non contenus dans le vaccin et de ses effets sur la contribution de ceux-ci au poids de la maladie.
Dans la cohorte «TVC» et la cohorte «TVC naïve» qui inclut toutes les femmes vaccinées, le vaccin s'est avéré efficace contre les CIN3+, les CIN2+ et les CIN1+ (tableau 8). L'influence de Cervarix sur la réduction de la fréquence des traitements locaux du col utérin (loop electrosurgical excision procedure (LEEP), Cold Knife Conization et traitement laser) a également été démontrée dans ces deux cohortes (tableau 8).
Le dénombrement des cas dans la cohorte TVC et la cohorte TVC naïve a débuté au jour 1 après la première dose vaccinale.
La cohorte TVC naïve est un sous-groupe de la cohorte TVC qui inclut les femmes ayant une cytologie normale et qui présentaient un test ADN négatif pour 14 types d'HPV oncogènes (HPV-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) au début de l'étude et étaient séronégatives pour HPV-16 et HPV-18.
Tableau 8: Efficacité du vaccin indépendamment du type d'HPV dans la lésion et du statut sérologique au début de l'étude (étude HPV-008)

Analyse de fin d'étude après 48 moisc

Cervarix

Groupe contrôle

% efficacité
(IC à 95%)

N

Nombre de cas

N

Nombre de cas

CIN3+

TVC naïvea

5'466

3

5'452

44

93,2
(78,9; 98,7)

TVCb

8'694

86

8'708

158

45,6
(28,8; 58,7)

CIN2+

TVC naïvea

5'466

61

5'452

172

64,9
(52,7; 74,2)

TVCb

8'694

287

8'708

428

33,1
(22,2; 42,6)

CIN1+

TVC naïvea

5'466

174

5'452

346

50,3
(40,2; 58,8)

TVCb

8'694

579

8'708

798

27,7
(19,5; 35,2)

Interventions chirurgicales sur le col de l'utérus

TVC naïvea

5'466

43

5'452

143

70,2
(57,8; 79,3)

TVCb

8'694

230

8'708

344

33,2
(20,8; 43,7)

Transferts pour une colposcopie

TVC naïvea

5'466

672

5'452

933

29,0
(21,6; 35,8)

TVCb

8'694

1'634

8'708

1'908

14,8
(8,9; 20,3)

Modifications cytologiques ( ASC-US)

TVC naïvea

5'466

1'133

5'452

1'437

23,2
(16,9; 29,0)

TVCb

8'694

2'414

8'708

2'718

12,2
(7,2; 16,9)

a «TVC naïve»: inclut toutes les femmes vaccinées (ayant reçu au moins une dose vaccinale) qui, au début de l'étude, avaient une cytologie normale, présentaient un test d'ADN négatif pour 14 types de HPV oncogènes et étaient séronégatives pour HPV-16 et HPV-18.
b «TVC»: inclut toutes les femmes vaccinées (ayant reçu au moins une dose vaccinale), quels que soient leur statut HPV (ADN et sérologie) et leur cytologie au début de l'étude.
c Durée médiane de suivi de 44 mois après la 1ère dose vaccinale
Efficacité due à une protection croisée
L'efficacité de Cervarix en termes de protection croisée vis-à-vis des critères histopathologiques et virologiques (infection persistante) a été évaluée dans l'étude HPV-008 pour les 12 types d'HPV oncogènes non contenus dans le vaccin (HPV-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68). L'étude n'était pas conçue pour évaluer l'efficacité contre les maladies dues aux différents types d'HPV. L'analyse du critère principal a été biaisée par des co-infections multiples dans les lésions CIN2+ (voir tableau 3). Contrairement aux critères histopathologiques, les critères virologiques sont moins biaisés par des infections multiples.
La protection croisée repose en partie sur la prévention efficace des infections multiples à HPV-16 et/ou HPV-18. Les infections multiples à HPV-16 et HPV-18 montrent une augmentation de la fréquence et de la vitesse de progression d'infections locales vers des lésions histologiques précancéreuses avérées.
L'efficacité du vaccin contre l'infection persistante à 6 mois et contre les CIN2/3 ou les AIS (CIN2+) associés aux types d'HPV oncogènes non contenus dans le vaccin est présentée dans le tableau 9 (cohorte ATP), incluant les infections multiples avec l'HPV-16 et l'HPV-18.
Tableau 9: Efficacité du vaccin contre les types d'HPV non contenus dans le vaccin, incluant les infections multiples avec l'HPV-16 et l'HPV-18 (cohorte ATPa, étude HPV-008)

Analyse de fin d'étude après 48 mois

Type d'HPV

Infection persistante (6 mois)

CIN2+

Cervarix

Contrôle

% efficacité
(IC à 95%)

Cervarix

Contrôle

% efficacité
(IC à 95%)

n

n

n

n

Types apparentés au HPV-16 (espèce A9)b

HPV-31

58

247

76,8%
(69,0; 82,9)

5

40

87,5%
(68,3; 96,1)

HPV-33

65

117

44,8%
(24,6; 59,9)

13

41

68,3%
(39,7; 84,4)

HPV-35

67

56

-19,8%
(<0; 17,2)

3

8

62,5%
(<0; 93,6)

HPV-52

346

374

8,3%
(<0; 21,0)

24

33

27,6%
(<0; 59,1)

HPV-58

144

122

-18,3%
(<0; 7,7)

15

21

28,5%
(<0; 65,7)

Types apparentés au HPV-18 (espèce A7)b

HPV-39

175

184

4,8%
(<0; 23,1)

4

16

74,9%
(22,3; 93,9)

HPV-45

24

90

73,6%
(58,1; 83,9)

2

11

81,9%
(17,0; 98,1)

HPV-59

73

68

-7,5%
(<0; 23,8)

1

5

80,0%
(<0; 99,6)

HPV-68

165

169

2,6%
(<0; 21,9)

11

15

26,8%
(<0; 69,6)

Autres typesb

HPV-51

349

416

16,6%
(3,6; 27,9)

21

46

54,4%
(22,0; 74,2)

HPV-56

226

215

-5,3%
(<0; 13,1)

7

13

46,1%
(<0; 81,8)

HPV-66

211

215

2,3%
(<0; 19,6)

7

16

56,4%
(<0; 84,8)

Tous les types d'HPV à haut risque (oncogènes), excepté HPV-16 et HPV-18

HPV HRW

1'399

1'556

11,2%
(4,5; 17,5)

88

165

46,8%
(30,7; 59,4)

n = nombre de cas
a Cohorte ATP: inclut les femmes ayant reçu 3 doses et qui présentaient un test d'ADN négatif pour le type d'HPV analysé au mois 0 et au mois 6.
b Les types d'HPV sont classés par ordre numérique et non en fonction de leur fréquence.
Les limites de l'intervalle de confiance encadrant les valeurs de l'efficacité du vaccin ont été calculées de la manière suivante: quand la limite inférieure de l'intervalle de confiance est inférieure à 0, l'efficacité n'est pas considérée comme statistiquement significative.
L'efficacité contre les CIN3 a seulement été démontrée pour l'HPV-31 et il n'y avait aucune preuve d'efficacité contre les AIS quel que soit le type d'HPV.
Efficacité clinique chez les femmes âgées de 26 ans et plus:
L'efficacité de Cervarix a été évaluée dans un essai clinique en double aveugle, randomisé de phase III (HPV-015) qui a inclus un total de 5'778 femmes âgées de 26 ans et plus. L'étude a été réalisée dans des pays d'Amérique du Nord et d'Amérique Latine, de la région Asie Pacifique et d'Europe. Des femmes ayant des antécédents de maladie/infection due à l'HPV ont également été incluses (15%). Une analyse intermédiaire a été réalisée une fois que tous les sujets avaient effectué la visite de l'étude au 48ème mois. L'analyse finale a été réalisée à la fin de l'étude (suivi des femmes pendant 84 mois).
Les analyses principales d'efficacité ont été réalisées sur la cohorte ATP et la cohorte TVC.
Dans la cohorte TVC, les infections à HPV-16 et HPV-18 préexistantes étaient réparties avant le début de l'étude comme décrit dans le tableau 10.
Tableau 10: Statut ADN HPV et statut sérologique de base (Total Vaccinated Cohort)

Cervarix
N=2'877

Groupe contrôle
N=2'870

Total
N=5'747

n

%

n

%

n

%

HPV-16
Statut sérologique et ADN

ADN nég et séro nég

1'920

66,7

1'907

66,4

3'827

66,6

ADN nég et séro pos

847

29,4

844

29,4

1'691

29,4

ADN pos et séro nég

32

1,1

25

0,9

57

1,0

ADN pos et séro pos

49

1,7

66

2,3

115

2,0

Pas de données

29

-

28

-

57

-

HPV-18
Statut sérologique et ADN

ADN nég et séro nég

2'019

70,2

1'999

69,7

4'018

69,9

ADN nég et séro pos

785

27,3

783

27,3

1'568

27,3

ADN pos et séro nég

13

0,5

14

0,5

27

0,5

ADN pos et séro pos

19

0,7

16

0,6

35

0,6

Pas de données

41

-

58

-

99

-

Groupe contrôle: a reçu un placebo contenant Al(OH)3
N = nombre de sujets
n = nombre de sujets dans une catégorie particulière
% = n/nombre de sujets avec résultats disponibles x 100
Pas de données = pas de statut sérologique ou ADN disponible au début de l'étude
Les données sur l'efficacité du vaccin sont résumées dans les deux tableaux suivants.
Tableau 11: Efficacité du vaccin contre une infection persistante à 6 mois et/ou CIN1+ associées à l'HPV-16/18 dans les cohortes ATP et TVC à 48 mois

Critère HPV-16/18

Cohorte ATPa

Cohorte TVCb

Cervarix

Contrôle

% efficacité
(IC à 97,7%)

Cervarix

Contrôle

% efficacité
(IC à 97,7%)

n/N

n/N

n/N

n/N

Infection persistante
(6 mois) et/ou CIN1+

7/1'898

36/1'854

81,1%
(52,1; 94,0)

90/2'772

158/2'779

43,9%
(23,9; 59,0)

Infection persistante
(6 mois)

6/1'859

34/1'822

82,9%
(53,8; 95,1)

71/2'767

132/2'776

47,0%
(25,4; 62,7)

N = nombre de sujets dans chaque groupe
n = nombre de cas
CIN1+ = CIN1, CIN2, CIN3 ou AIS
a Cohorte ATP: inclut les femmes ayant reçu 3 doses de vaccin, avec un test d'ADN négatif et une sérologie négative au mois 0 et un test d'ADN négatif au mois 6 pour le type d'HPV considéré (HPV-16 et/ou HPV-18).
b Cohorte TVC: inclut les femmes ayant reçu au moins une dose de vaccin, quels que soient le test ADN et le statut sérologique au mois 0. Inclut 15% de femmes avec des antécédents de maladie/infection due à l'HPV.
L'efficacité du vaccin contre l'infection persistante à 6 mois était de 79,1% (IC à 97,7% [27,6; 95,9]) pour HPV-31 et de 76,9% (IC à 97,7% [18,5; 95,6]) pour HPV-45 dans la cohorte ATP.
L'efficacité du vaccin contre l'infection persistante à 6 mois était de 23,2% (IC à 97,7% [-23,3; 52,5]) pour HPV-31 et de 67,7% (IC à 97,7% [35,9; 84,9]) pour HPV-45 dans la population TVC.
Les taux de protection croisée sont influencés par la survenue d'infections HPV multiples (biais dû aux infections multiples).
Tableau 12: Efficacité à long terme dans l'étude HPV-015 chez les femmes ≥26 ans qui ont pu être suivies sur 84 mois au total

Critères en rapport avec les infections aux HPV-16/18 après 84 mois

Critère combiné HPV-16/18

Cohorte ATPa sans femmes avec PCR HPV positive à la baseline et après 6 mois et avec une sérologie HPV négative pour HPV 16 et HPV 18 à la baseline

Cohorte TVCb incl. des femmes avec une PCR HPV positive et une sérologie HPV positive pour HPV 16 et HPV 18

Cervarix

Contrôle

% efficacité
(IC à 97,7%)

Cervarix

Contrôle

% efficacité
(IC à 97,7%)

n/N

n/N

n/N

n/N

CIN2+

1/1'852

6/1'818

83,7
(-46,5-99,7)

33/2'733

51/2'735

35,8
(-4,0-61,0)

CIN/VIN/VaIN

2/1'852

14/1'818

86,0
(35,3-98,7)

38/2'733

72/2'735

47,8
(19,9-66,6)

Critères en rapport avec les infections dues à l'ensemble des HPV après 84 mois

Critère pour l'ensemble des types d'HPV

Cohorte TVC naïvec sans femmes avec une PCR HPV positive à la baseline et avec une sérologie HPV négative à la baseline

Cohorte TVCb incl. des femmes avec une PCR HPV positive et une sérologie HPV positive

Cervarix

Contrôle

% efficacité
(IC à 97,7%)

Cervarix

Contrôle

% efficacité
(IC à 97,7%)

n/N

n/N

n/N

n/N

CIN2+

13/1'202

14/1'213

6,6
(-124,3-61,4)

103/2'733

108/2'735

5,2
(-27,4-29,4)

CIN/VIN/VaIN

37/1'202

58/1'213

36,2
(-0,3-60,0)

198/2'733

244/2'735

19,9
(2,0-34,7)

ASC-US+

214/1'202

253/1'213

16,7
(-1,5-31,6)

655/2'727

743/2'732

14,4
(4,2-23,5)

Traitement local au niveau du col de l'utérus

12/1'202

18/1'213

32,9
(-53,5-71,9)

88/2'733

110/2'735

20,6
(-7,8-41,7)

Transferts pour une colposcopie

127/1'202

141/1'213

9,55
(-17,43-30,39)

506/2'734

560/2'736

11,01
(-1,25-21,8)

a Cohorte ATP: inclut les femmes ayant reçu 3 doses de vaccin, avec un test d'ADN négatif et une sérologie négative au mois 0 et un test d'ADN négatif au mois 6 pour le type d'HPV considéré (HPV-16 et/ou HPV-18).
b Cohorte TVC: inclut les femmes ayant reçu au moins une dose de vaccin, quels que soient le test ADN et le statut sérologique au début de l'étude. Cette cohorte inclut des femmes avec des infections/lésions préexistantes.
c Cohorte TVC naïve: inclut toutes les femmes vaccinées ayant reçu au moins une dose vaccinale et qui, au début de l'étude, avaient une cytologie normale, étaient séronégatives pour HPV-16 et HPV-18 et présentaient un test d'ADN négatif pour HPV-16 et HPV-18 et pour tous les types d'HPV oncogènes.
CIN2+ = CIN2, CIN3 ou AIS
ASC-US = cellules malpighiennes atypiques de signification indéterminée
VIN = néoplasie intraépithéliale vulvaire
VaIN = néoplasie intraépithéliale vaginale
Chez les femmes ayant des infections préexistantes au HPV 16 ou 18, une efficacité contre les types d'HPV 16 ou 18 contenus dans Cervarix n'a pu être démontrée pour aucun des critères de l'étude.
Dans un sous-groupe immunologique, une valeur seuil indicative d'une protection certaine n'a pas pu être mise en évidence pour les anticorps anti-HPV 16 et 18.

Pharmacocinétique

Une évaluation des propriétés pharmacocinétiques n'est pas requise pour les vaccins.
Absorption
Non pertinent.
Distribution
Non pertinent.
Métabolisme
Non pertinent.
Élimination
Non pertinent.

Données précliniques

Carcinogénicité, mutagénicité
Aucune étude correspondante n'a été réalisée avec Cervarix. L'adjuvant MPL s'est toutefois avéré non mutagène dans les tests standards de mutagénicité.
Toxicité sur la reproduction
Les expérimentations animales dans lesquelles Cervarix a été administré à des rats femelles, n'ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la fertilité, la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement postnatal.
Toxicologie et/ou pharmacologie animale:
Les données non cliniques issues des études habituelles de toxicité aiguë et de toxicité après administration de plusieurs doses de vaccin, de tolérance locale et de tolérance cardiovasculaire/respiratoire n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, Cervarix ne doit pas être mélangé avec d'autres vaccins dans la même seringue.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C), à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants. Ne pas congeler!
Dans des études de stabilité, Cervarix s'est avéré stable hors du réfrigérateur pendant 1 jour à des températures allant jusqu'à +37 °C et pendant 3 jours à des températures comprises entre +8 °C et +25 °C.
Remarques concernant la manipulation
Durant le stockage, un léger dépôt blanc avec un surnageant limpide et incolore peut se former. Cela n'est toutefois pas un signe de détérioration.
Avant d'administrer le vaccin, il convient d'inspecter visuellement le contenu de la seringue avant et après l'avoir agitée, pour déceler la présence éventuelle de particules étrangères et/ou un aspect anormal.
En cas de constat de l'un de ces éléments, jeter le vaccin.
Le vaccin doit être bien agité avant utilisation.
Instructions pour l'administration du vaccin dans une seringue préremplie

1.Tenez le corps de la seringue d'une main (sans tenir le piston) et enlevez le capuchon de la seringue en le tournant dans le sens contraire des aiguilles d'une montre.
2.Pour fixer l'aiguille à la seringue, vissez l'aiguille sur la seringue en la tournant dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à la butée (voir l'illustration).
3.Retirez la protection de l'aiguille (elle peut éventuellement résister un peu).
4.Administrez le vaccin.
Les résidus de vaccin non utilisés et les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation nationale.

Numéro d’autorisation

57814 (Swissmedic)

Présentation

Emballage avec 1 seringue préremplie (verre de type I, bouchon en caoutchouc butyle) contenant 0,5 ml de suspension injectable (aiguille séparée) [B]

Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee

Mise à jour de l’information

Décembre 2019

2020 ©ywesee GmbH
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