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Information professionnelle sur ATRIANCE®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Composition

Principe actif: Nelarabinum.
Excipients: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion: flacon à 250 mg/50 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de patients souffrant de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T et de lymphome lymphoblastique à cellules T qui n'ont pas répondu à au moins deux chimiothérapies ou qui ont développé une récidive ou une progression de la maladie après la chimiothérapie.

Posologie/Mode d’emploi

ATRIANCE ne doit être utilisé que sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience de l'utilisation de substances cytotoxiques.
ATRIANCE est administré non dilué en perfusion intraveineuse sur deux heures chez l'adulte ou sur une heure chez l'enfant et l'adolescent. Pour ce qui concerne la manipulation de la solution pour perfusion, voir «Remarques particulières/Conseils pour la manipulation».
Adultes (à partir de 16 ans):
La dose recommandée d'ATRIANCE est de 1500 mg/m2 aux jours 1, 3 et 5 en répétant le traitement tous les 21 jours.
Adaptations posologiques en raison de la toxicité
Le traitement par ATRIANCE doit être interrompu dès les premiers signes d'effets neurologiques à partir du degré de sévérité 2 des critères de toxicité généraux du NCI (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Pour toute autre toxicité, également dans le cas d'une toxicité hématologique, le début du cycle suivant peut être retardé.
Schémas posologiques particuliers
Pédiatrie (15 ans et moins):
La dose recommandée d'ATRIANCE est de 650 mg/m2 par jour sur 5 jours consécutifs avec répétition du traitement tous les 21 jours.
Patients âgés:
Pas de schéma posologique particulier.
Patients présentant une diminution de la fonction rénale:
Aucune étude sur ATRIANCE n'a été réalisée chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale.
La nélarabine et l'ara-G sont partiellement éliminés par voie rénale. On ne dispose pas de données suffisantes étayant une adaptation posologique chez les patients présentant une CLcr inférieure à 50 ml/min, par conséquent, un traitement ne doit être initié chez ces patients que si le bénéfice attendu l'emporte sur les risques encourus. Les patients présentant une diminution de la fonction rénale (CLcr supérieure à 50 ml/min) sous traitement par ATRIANCE doivent faire l'objet d'une surveillance étroite eu égard à la toxicité du traitement.
Patients présentant une diminution de la fonction hépatique:
Aucune étude sur ATRIANCE n'a été réalisée chez les patients présentant une diminution de la fonction hépatique et ce médicament ne doit donc pas être utilisé chez ceux-ci.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif.

Mises en garde et précautions

EFFETS SECONDAIRES NEUROLOGIQUES
Sous traitement par ATRIANCE, des évènements neurologiques sévères ont été rapportés. Ceux-ci comprennent une modification de l'état mental telle que forte somnolence, troubles du système nerveux central comprenant convulsions, coma et état épileptique, et neuropathies périphériques allant d'une perte de sensibilité et de paresthésies à une faiblesse motrice et une paralysie. Des rapports font également état d'évènements en rapport avec une démyélinisation et des neuropathies périphériques ascendantes qui rappellent dans leur manifestation, un syndrome de Guillain-Barré.
Une disparition complète de ces évènements n'a pas toujours été observée même après la fin de l'utilisation d'ATRIANCE. Par conséquent, une surveillance étroite des évènements neurologiques est impérativement recommandée et le traitement par ATRIANCE doit être interrompu dès les premiers signes d'évènements neurologiques à partir du degré de sévérité 2.

La neurotoxicité est la toxicité limitant la dose d'ATRIANCE. En dehors des évènements mentionnés ci-dessus, les signes et symptômes d'une neurotoxicité due à ATRIANCE sont: somnolence, confusion, crises convulsives, ataxie, paresthésie et hypoesthésie.
Les patients qui ont reçu une chimiothérapie intrathécale ou qui en reçoivent une actuellement en traitement concomitant ou les patients qui ont été soumis auparavant à une radiothérapie craniospinale ont un risque potentiel accru d'effets secondaires neurologiques.
Une prophylaxie éventuelle du SNC par cytostatiques par voie intrathécale doit si nécessaire être mise en œuvre dans les intervalles entre les cycles de traitement.
Une analyse exploratoire a montré que le risque d'effets secondaires neurologiques semble augmenter avec l'âge, en particulier à partir de 65 ans.
Vaccinations
L'effet de vaccins actifs et la valeur de signification diagnostique de tests immunologiques peuvent être perturbés pendant et après traitement par ATRIANCE en raison de l'immunosuppression. La vaccination avec un vaccin vivant n'est pas recommandée compte tenu du risque d'infection.
Effets secondaires hématologiques
En raison de l'hémotoxicité du médicament, l'hémogramme doit être contrôlé régulièrement sous traitement par ATRIANCE.
Hyperuricémie
Conformément aux pratiques médicales habituelles pour le traitement de l'hyperuricémie, une hydratation par voie intraveineuse est recommandée avant le début du traitement par ATRIANCE et pendant celui-ci, un traitement prophylactique par allopurinol est conseillé.
L'efficacité d'ATRIANCE associé à d'autres cytostatiques n'a pas été étudiée à ce jour. Une étude de phase I a mis en évidence une neurotoxicité accrue en cas d'association d'ATRIANCE avec la fludarabine.

Interactions

Des études d'interaction n'ont pas été réalisées.
La nélarabine et l'ara-G ne présentent pas d'inhibition significative in vitro de l'activité des enzymes hépatiques les plus importantes du cytochrome P450 (CYP): CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4.
Les inhibiteurs de l'adénosine-désaminase peuvent perturber la conversion de la nélarabine en ara-G, par conséquent l'administration de nélarabine associée aux inhibiteurs de l'adénosine-désaminase n'est pas recommandée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Des études sur les expérimentations animales ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Il n'existe pas de données suffisantes relatives à l'utilisation d'ATRIANCE chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
ATRIANCE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Allaitement
Chez l'être humain, on ne sait pas si la nélarabine ou l'ara-G passent dans le lait maternel. Il convient de ne pas allaiter sous traitement par ATRIANCE.
Contraception
Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser des méthodes contraceptives fiables pendant le traitement.
Après la fin du traitement par ATRIANCE, les hommes doivent utiliser une méthode de barrière (p.ex. des préservatifs) pour une durée de 90 jours en plus d'une méthode contraceptive fiable afin d'éviter une exposition de la partenaire au principe actif.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les répercussions du médicament sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'a été réalisée.
Sous ATRIANCE, des effets indésirables tels que somnolence, vomissements ou nausées peuvent se produire. La prudence est donc de rigueur lors de la conduite de véhicules et lors de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Aux doses recommandées d'ATRIANCE le profil de sécurité défini chez l'adulte (1500 mg/m2 3 fois par semaine un jour sur deux) et chez l'enfant (650 mg/m2 quotidiennement sur 5 jours) se base sur des données de 103 adultes et 84 enfants. Au total, on dispose de données de sécurité concernant 522 patients.
Les effets secondaires survenus le plus fréquemment sont une myélosupression, une neurotoxicité (limitant la dose), une lassitude, des troubles gastro-intestinaux, des troubles fonctionnels des organes respiratoires et de la fièvre.
Les effets indésirables médicamenteux observés sont présentés ci-dessous, par fréquence selon la classification système-organe MedDRA. Les incidences sont définies selon les catégories suivantes: Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1'000 et <1/100), rare (≥1/10'000 et <1/1'000), très rare (<1/10'000).
Infections et infestations
Très fréquent: Infections comprenant septicémie, bactériémie, pneumonie, mycoses (adultes 39%, enfants 15%).
Des rapports individuels font état d'infections opportunistes à issue fatale et de leucoencéphalopathie multifocale progressive.
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes)
Fréquent: Syndrome de tumorlyse (adultes).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: Neutropénie (adultes 81%, enfants 94%), anémie (adultes 99%, enfants 95%), thrombocytopénie (adultes 86%, enfants 88%), neutropénie fébrile (adultes 12%), leucopénie (enfants 38%).
Fréquent: Neutropénie fébrile (enfants 1%), leucopénie (adultes 3%).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: Hypokaliémie (adultes 11%).
Fréquent: Hypoglycémie (enfants), hypocalcémie, hypomagnésiémie, hypokaliémie (enfants), anorexie (adultes).
Affections psychiatriques
Fréquent: Confusion, amnésie (adultes).
Affections du système nerveux
Très fréquent: Somnolence (adultes 23%), affections neurologiques périphériques (sensorielles et motrices) (adultes 21%, enfants 12%), hypoesthésie (adultes 17%), paresthésie (adultes 15%), céphalées (adultes 15%, enfants 17%), vertiges (adultes 21%).
Fréquent: Somnolence (enfants), hypoesthésie (enfants), paresthésie (enfants), crises convulsives y compris épileptiques, état épileptique, ataxie, démarche anormale, troubles de l'équilibre, tremblements, dysgueusie.
Rapports individuels de démyélinisation et de neuropathies périphériques ascendantes rappelant dans leur manifestation le syndrome de Guillain-Barré.
Un surdosage peut éventuellement entraîner un coma.
Dans l'étude pédiatrique, un sujet est mort en état épileptique.
Affections oculaires
Fréquent: Vision trouble (adultes).
Affections vasculaires
Fréquent: Hypotension (adultes).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent: Dyspnée (adultes 20%), toux (adultes 25%), épanchement pleural (adultes 10%).
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: Diarrhées (adultes 22%), constipation (adultes 21%), vomissements (adultes 22%, enfants 10%), nausées (adultes 41%).
Fréquent: Diarrhées (enfants), constipation (enfants), nausées (enfants), stomatite, douleurs abdominales.
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: Hyperbilirubinémie (enfants 10%), augmentation des transaminases (enfants 12%).
Fréquent: Hyperbilirubinémie (adultes).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent: Myalgie (adultes 13%).
Fréquent: Faiblesse musculaire (adultes), arthralgie, douleurs dorsales (adultes), douleurs des membres.
Rares: Rhabdomyolyse.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: Augmentation de la créatinine sérique.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: Lassitude (adultes 50%), fièvre (adulte 23%), œdème périphérique (adultes 15%), œdème (adultes 11%), douleurs (adultes 11%), asthénie (adultes 17%).
Fréquent: Lassitude (enfants), fièvre (enfants), asthénie (enfants).

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
Un surdosage d'ATRIANCE peut entraîner une neurotoxicité sévère (y compris paralysie ou coma), une myélosuppression et entraîner potentiellement une issue fatale.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote à un surdosage d'ATRIANCE.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01BB07
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
La nélarabine est un promédicament, le 6-méthoxydérivé de la 9-(β-D-arabinofuranosyl)guanine (ara-G). La nélarabine est rapidement déméthylée par l'adénosine-désaminase (ADA) en ara-G et est ensuite phosphorylée au niveau intracellulaire par la désoxyguanosine-kinase ou la désoxycytidine-kinase en son 5’-monophosphate. Le monophosphate est ensuite converti en 5’-triphosphate actif, ara-GTP. L'inhibition de la synthèse d'ADN et autres effets cytotoxiques entraînent la mort cellulaire. Les lymphocytes T réagissent in vitro sur les effets cytotoxiques de la nélarabine de façon plus sensibles que les lymphocytes B.
Efficacité clinique
Etudes chez l'adulte
Dans l'une des études ouvertes multicentriques de phase II réalisées par le «Cancer and Leukaemia Group B» (CALGB) et le «Southwest Oncology Group» (SWOG), la sécurité et l'efficacité d'ATRIANCE ont été étudiées chez 39 adultes souffrant de leucémie aiguë à cellules T ou de lymphome lymphoblastique à cellules T. 28 patients présentaient une récidive ou n'avaient pas répondu à deux traitements d'induction antérieurs ou plus. ATRIANCE à une dose de 1500 mg/m2/jour a été administré par voie intraveineuse sur une durée de deux heures aux jours 1, 3 et 5 d'un cycle de traitement de 21 jours. Cinq des 28 patients avec deux inductions antérieures ou plus (18%) [IC 95% 6%, 37%] qui ont été traités par ATRIANCE ont répondu complètement. La durée de réponse des patients avec deux inductions antérieures ou plus se situait entre 15 et 195 semaines et la durée de survie totale moyenne était de 20,6 semaines [IC 95%, 10,4, 36,4]. Le taux de survie après un an chez les patients avec deux inductions antérieures ou plus était de 29% [IC 95%, 12%, 45%].
Etudes chez l'enfant
Dans une étude multicentrique ouverte de phase II réalisée par le «Childrens Oncology Group» (COG), ATRIANCE 650 mg/m2/jour a été administré par voie intraveineuse sur une durée de 1 heure pendant 5 jours tous les 21 jours à 151 patients âgés de 21 ans au plus. 149 patients présentaient une récidive ou une leucémie à cellules T aiguë réfractaire au traitement ou un lymphome lymphoblastique à cellules T réfractaire au traitement. Parmi 39 patients qui avaient reçu auparavant deux ou plusieurs traitements d'induction, 5 (13%) [IC 95%, 4%, 27%] ont répondu complètement. La durée de réponse se situait entre 4,7 et 36,4 semaines et la durée de survie totale médiane était de 13,1 semaines [IC 95%, 8,7, 17,4]. Le taux de survie après un an était de 14% [IC 95% 3%, 26%]. Au total, 13 (42%) patients sur les 31 ayant reçu auparavant un traitement d'induction ont complètement répondu. 9 patients sur ces 31 n'avaient pas répondu à un traitement d'induction antérieur (patients réfractaires au traitement). 4 (44%) des 9 patients réfractaires au traitement ont répondu complètement à ATRIANCE.

Pharmacocinétique

Après une perfusion de 1500 mg/m2 de nélarabine sur deux heures chez des patients adultes, les valeurs plasmatiques moyennes Cmax pour la nélarabine étaient de 13,9 µM et pour l'ara-G, de 115 µM et les valeurs plasmatiques moyennes de l'ASC pour la nélarabine étaient de 13,5 µMxh et pour l'ara-G, de 571 µMxh. La valeur Cmax intracellulaire pour l'ara-GTP a été atteinte au jour 1 en l'espace de 3 à 25 heures et était en moyenne de 95,6 µM. L'ASC intracellulaire moyenne de l'ara-GTP était de 2214 µMxh.
Distribution
Le volume de distribution de la nélarabine est de 115 l/m2 chez l'adulte et de 89,4 l/m2 chez l'enfant, celui de l'ara-G est de 44,8 l/m2 chez l'adulte et de 32,1 l/m2 chez l'enfant. La nélarabine et l'ara-G sont liés in vitro à moins de 25% aux protéines plasmatiques humaines.
Biotransformation/Métabolisme
La nélarabine est rapidement métabolisée par une O-déméthylation par l'adénosine-désaminase en ara-G. Celui-ci est hydrolysé en guanine ou activé en ara-GTP (voir «Propriétés/Effets»). En outre, une certaine partie de la nélarabine est hydrolysée en méthylguanine qui est ensuite O-déméthylée en guanine. La guanine est métabolisée en xanthine qui est ensuite oxydée en acide urique.
Elimination
La demi-vie d'élimination est d'environ 30 minutes pour la nélarabine et d'environ 3 heures pour l'ara-G. La nélarabine et les métabolites sont essentiellement éliminés par voie rénale (nélarabine 5,3% et ara-G 23,2% de la dose administrée).
Cinétique chez les groupes de patients particuliers
Enfants et adolescents:
Les paramètres pharmacocinétiques de la nélarabine et de l'ara-G sont comparables chez l'adulte et l'enfant.
Patients âgés (65 ans et plus):
Un dysfonctionnement rénal que présentent plus souvent les patients âgés, peut diminuer la clairance de la nélarabine et de l'ara-G.
Sexe:
Le sexe n'a aucune influence sur les propriétés pharmacocinétiques de la nélarabine ou de l'ara-G. Les valeurs Cmax intracellulaires et l'ASC de l'ara-GTP sont en moyenne 2 à 3 fois plus élevées chez les patientes que chez les patients.
Patients présentant une diminution de la fonction rénale:
La pharmacocinétique de la nélarabine et de l'ara-G n'a pas été étudiée chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale y compris les patients hémodialysés.
Patients présentant une diminution de la fonction hépatique:
On ne dispose pas de données pharmacocinétiques chez les patients présentant une diminution de la fonction hépatique.

Données précliniques

Dans une étude de 30 jours chez le singe à des doses de 10, 20 et 40 mg/kg (120, 240, 480 mg/m2), le traitement dans le groupe recevant la dose la plus élevée a dû être interrompu prématurément en raison d'effets neurotoxiques. Les effets neurologiques dose-dépendants n'ont pas été réversibles au cours d'une période sans traitement de 60 jours. Une dégénérescence des zones blanches et des vacuolisations ont été diagnostiquées par histopathologie dans la moelle épinière et le cerveau.
Carcinogénicité
La carcinogénicité d'ATRIANCE n'a pas été testée.
Mutagénicité
ATRIANCE a eu un effet mutagène sur les cellules de lymphome L5178Y/TK de la souris avec ou sans activation métabolique.
Toxicité pour la reproduction
Comparée aux témoins, la nélarabine a entraîné chez le lapin, une incidence accrue de malformations fœtales, d'anomalies et de variations lorsqu'elle a été administrée par perfusion intraveineuse sur 8 heures à des doses ≥354 mg/m2/jour (environ 24% de la dose pour adulte sur une base en mg/m2) pendant les jours 7 à 19 de gestation. Une fissure palatale a été observée chez les lapins qui ont reçu 3540 mg/m2/jour (environ le double de la dose pour adulte) et une absence de pouces chez les lapins qui ont reçu des doses ≥1180 mg/m2/jour (environ 79% de la dose pour adulte), tandis que des anomalies de la vésicule biliaire, une absence de lobes pulmonaires accessoires, des excroissances ou sternèbres supplémentaires (centres d'ossification endochondrale) et un retard d'ossification ont été observés à toutes les doses. La prise de poids des mères et le poids des foetus étaient réduits chez les lapins traités avec une dose de 3540 mg/m2/jour (environ le double de la dose pour adulte). La nélarabine n'a pas eu d'effet sur le nombre de corps lutéaux, de sites d'implantation, de fœtus vivants, de fœtus morts, de rapport de sexes et de pertes d'implantation.
Fertilité
Aucune étude expérimentale sur l'animal déterminant l'effet de la nélarabine sur la fertilité n'a été réalisée. Toutefois, on n'a observé aucun effet secondaire au niveau des testicules ou des ovaires de singes qui avaient reçu la nélarabine administrée par voie intraveineuse à des doses allant jusqu'à 480 mg/m2/jour (environ 32% de la dose pour adulte sur une base en mg/m2) sur 30 jours consécutifs. L'effet sur la fertilité chez l'être humain n'est pas connu.

Remarques particulières

Incompatibilités
Comme aucune étude de compatibilité n'a été réalisée, ATRIANCE ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Conservation
Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date de péremption figurant sur l'emballage notée «EXP».
Consignes particulières de stockage
Conserver dans l'emballage d'origine, ne pas stocker à plus de 30 °C.
Ne pas conserver au réfrigérateur.
Conseils pour la manipulation
Administration d' ATRIANCE:
ATRIANCE est administré non dilué en perfusion intraveineuse sur une durée de deux heures chez l'adulte ou d'une heure chez l'enfant et l'adolescent.
La dose nécessaire d'ATRIANCE doit être transvasée du flacon dans une poche pour perfusion vide ou un flacon pour perfusion (1'500 mg/m2 correspondent à 6 flacons). ATRIANCE Solution pour perfusion ne contient pas de conservateur. Pour des raisons microbiologiques, utiliser le contenu immédiatement après ouverture du flacon à perforer.
ATRIANCE Solution pour perfusion est chimiquement et physiquement stable de 15 °C à 30 °C pendant une durée allant jusqu'à 8 heures dans une poche pour perfusion en polyvinyle (PVC) et dans des conteneurs en verre. D'un point de vue microbiologique, elle doit être utilisée immédiatement après préparation.
Manipulation des cytostatiques:
Les consignes relatives aux cytostatiques s'appliquent pour la manipulation et l'élimination d'ATRIANCE.

Numéro d’autorisation

57899 (Swissmedic).

Présentation

Flacons à 250 mg/50 ml: 6 (A)

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Septembre 2018.

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