Données précliniques

Une comparaison des paramètres cinétiques de liaison ainsi que de l'activité du lapatinib sur les récepteurs ErbB1 et ErbB2 de différentes espèces (chien et rat) n'a révélé aucune différence significative par rapport à l'homme.
Mutagénicité
Aucun effet clastogène ni mutagène n'a été observé avec le lapatinib dans une série de tests in vitro et in vivo.
Carcinogénicité
Des lésions cutanées graves ont été observées pour les dosages les plus élevés testés au cours d'études de carcinogénicité conduites sur des souris et des rats avec administration par voie orale de doses de lapatinib allant jusqu'à 500 mg/kg. Selon la valeur de l'AUC, les expositions correspondantes chez les souris et chez les rats mâles représentaient jusqu'à 2 fois l'exposition chez l'être humain pour une administration de 1250 mg de lapatinib une fois par jour et jusqu'à 15 fois dans le cas des rats femelles. Aucun indice de carcinogénicité n'a été constaté chez les souris. Dans certains groupes de rats, l'incidence d'hémangiomes bénins des ganglions lymphatiques mésentériques a été plus importante que dans les groupes témoins parallèles, mais elle est restée cependant dans la zone du bruit de fond. Par ailleurs, il y a eu une augmentation des infarctus rénaux et des nécroses papillaires rénales chez les rates soumises à des expositions correspondant à 7 ou 10 fois l'exposition chez l'être humain pour une administration de 1250 mg de lapatinib une fois par jour.
Toxicité sur la reproduction
Le lapatinib a été étudié chez des rates et des lapines gravides à des doses orales de 30, 60 ou 120 mg/kg pc/jour. Aucun effet tératogène n'a été observé. Cependant, des anomalies mineures (artères ombilicales positionnées à gauche, côtes cervicales et ossification précoce) ont été observées chez les rats à la dose de 120 mg/kg pc/jour toxique pour la mère (soit 8 fois l'exposition clinique attendue chez l'homme). Chez la lapine, l'administration de lapatinib a été associée à une toxicité maternelle aux doses de 60 et 120 mg/kg pc/jour (soit respectivement 8% et 23% de l'exposition clinique attendue chez l'être humain) ainsi qu'à la survenue d'avortements à des doses de 120 mg/kg pc/jour. La toxicité maternelle était associée à une diminution du poids des fœtus et à des altérations mineures du squelette. Chez le rat, une étude sur le développement pré et post-natal a montré une diminution du taux de survie de la progéniture entre le jour de naissance et J21 à des doses égales ou supérieures à 60 mg/kg pc/jour (soit 5 fois la valeur de l'exposition clinique attendue chez l'être humain). La plus forte dose sans effet pour cette étude était de 20 mg/kg pc/jour.
Chez les rats mâles et femelles, aucun effet n'a été constaté sur la fonction des gonades, l'accouplement ou la fertilité à des doses maximales de 120 mg/kg pc/jour (femelles) et de 180 mg/kg pc/jour (mâles) (soit respectivement 8 et 3 fois l'exposition clinique attendue chez l'être humain). Une dose supérieure à 60 mg/kg pc/jour a cependant entraîné une hausse de la létalité embryonnaire et une diminution du poids des fœtus. Les effets sur la fertilité chez l'homme ne sont pas connus.
Les données relevées chez les souris nues en termes de phototoxicité du lapatinib n'ont révélé aucun risque pertinent supplémentaire en matière de sécurité d'emploi.