Pharmacocinétique

Absorption
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 6 heures après l'administration. Le pic de concentration (Cmax) et l'ASC plasmatique du rufinamide augmentent moins que proportionnellement avec les doses chez des sujets sains et chez les patients à jeun ou non, probablement en raison d'un comportement d'absorption limitée par la dose. Après des doses uniques, les aliments augmentent la biodisponibilité (ASC) du rufinamide d'environ 34% et le pic de concentration plasmatique de 56%.
La suspension orale et les comprimés pelliculés d'Inovelon sont bioéquivalents.
Distribution
Dans les études in vitro, seule une petite fraction de rufinamide (34%) était liée aux protéines sériques humaines, l'albumine représentant environ 80% de cette liaison. Ceci indique un risque minimum d'interactions médicamenteuses par déplacement à partir des sites de liaison lors de l'administration concomitante d'autres médicaments. Le rufinamide était distribué de façon homogène entre les érythrocytes et le plasma.
Métabolisme
Le rufinamide est presque exclusivement éliminé par métabolisme. La principale voie de métabolisme est l'hydrolyse du groupe carboxylamide en dérivé acide pharmacologiquement inactif, le CGP 47292. Le métabolisme via le cytochrome P450 est très minime. La formation de petites quantités de conjugués au glutathion ne peut être totalement exclue.
Pour les enzymes du P450 humain CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ou CYP4A9/11-2, le rufinamide a démontré in vitro peu ou aucune capacité significative à agir comme inhibiteur par compétition ou de par son mécanisme d'action.
Elimination
La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6 à 10 heures chez les sujets sains et les patients épileptiques. Administré deux fois par jour à 12 heures d'intervalle, le rufinamide s'accumule dans la limite prédite par sa demi-vie terminale, indiquant que les paramètres pharmacocinétiques du rufinamide sont indépendants du temps (pas d'auto-induction du métabolisme).
Dans une étude de radiomarquage chez trois volontaires sains, la molécule mère (rufinamide) était le principal composant radioactif dans le plasma, représentant environ 80% de la radioactivité totale et le métabolite CGP 47292 ne constituant que 15% environ. L'excrétion rénale était la voie prédominante d'élimination des produits liés au médicament, représentant 84,7% de la dose.
Linéarité/non linéarité
La biodisponibilité du rufinamide est dépendante de la dose. Lorsque la dose augmente, la biodisponibilité diminue.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe
La modélisation pharmacocinétique de la population a été utilisée pour évaluer l'influence du sexe sur les paramètres pharmacocinétiques du rufinamide. Ces évaluations indiquent que le sexe n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du rufinamide qui soit pertinent sur le plan clinique.
Insuffisance hépatique
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients insuffisants hépatiques. Inovelon ne doit donc pas être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique d'une dose unique de 400 mg de rufinamide n'a pas été modifiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale chronique et sévère par rapport aux volontaires sains. Cependant, les concentrations plasmatiques étaient réduites d'environ 30% lorsqu'une hémodialyse était pratiquée après l'administration de rufinamide, ce qui laisse penser que cette technique peut se révéler utile en cas de surdosage (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Surdosage" ).
Les simulations effectuées à partir de données pharmacocinétiques de patients hémodialysés présentant une insuffisance rénale chronique et sévère indiquent qu'une hémodialyse (6 heures par jour lors de 3 jours par semaine) ne provoque pas de diminution du taux de rufinamide qui soit pertinente sur le plan clinique (diminution moyenne d'environ 12%). Si après l'instauration du traitement par hémodialyse chez un patient qui est, du point de vue clinique, stabilisé sous rufinamide, on observe une modification des crises épileptiques, par exemple, une augmentation de la fréquence des crises (voir "Posologie/mode d'emploi" , une adaptation posologique doit être envisagée.
Sujets âgés
Une étude pharmacocinétique chez des volontaires sains âgés n'a pas mis en évidence de différence significative des paramètres pharmacocinétiques par rapport aux adultes plus jeunes.
Enfants et adolescents
La clairance du rufinamide est généralement plus faible chez les enfants que chez les adultes; cette différence est liée à la taille corporelle. L'analyse cinétique de population menée sur 115 patients, comprenant 85 enfants (24 entre 1 et 3 ans, 40 entre 4 et 11 ans et 21 entre 12 et 17 ans) a montré que la pharmacocinétique, après prise en compte du poids corporel, n'est pas significativement influencée par l'âge. Aucune étude avec des jeunes enfants de moins d'un an n'a été effectuée.