Propriétés/Effets

Code ATC: L01XE09
Pharmacodynamie
Le temsirolimus est un inhibiteur sélectif de la protéine mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères). Le temsirolimus se lie à une protéine intracellulaire (FKBP-12), puis le complexe protéine/temsirolimus se lie à son tour à la protéine mTOR et en inhibe l'activité, qui consiste à réguler la division cellulaire. L'inhibition de l'activité de la protéine mTOR se traduit par l'arrêt de la croissance au stade G1 des cellules tumorales traitées, arrêt consécutif à l'interruption sélective de la traduction des protéines régulatrices du cycle cellulaire que sont par exemple les cyclines de type D, cmyc et l'ornithine décarboxylase. Une fois l'activité de la protéine mTOR inhibée, sa capacité de phosphorylation, et par conséquent son aptitude à contrôler l'activité des facteurs de traduction des protéines (4E-BP 1 et S6K, tous deux «en aval» de mTOR dans la voie PI3 kinase/AKT) qui régulent la division cellulaire, se trouve bloquée.
Outre la régulation des protéines du cycle cellulaire, la protéine mTOR peut également réguler la traduction des facteurs inductibles par l'hypoxie HIF-1 et HIF-2 alpha. Ces facteurs de transcription régulent la capacité des tumeurs à s'adapter aux microenvironnements hypoxiques et à produire le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) responsable de l'angiogenèse. L'action antitumorale du temsirolimus peut donc également résulter, du moins en partie, de sa capacité à abaisser les concentrations en HIF et VEGF au sein de la tumeur ou dans le microenvironnement de celle-ci, compromettant ainsi la formation des vaisseaux sanguins.
Efficacité clinique
La tolérance et l'efficacité de Torisel dans le traitement du carcinome rénal avancé (CRA) ont été étudiées dans le cadre des deux essais cliniques randomisés suivants:
Étude 1
L'étude 1 était un essai de phase 3, multicentrique, «en ouvert», randomisé et à trois bras, mené auprès de patients porteurs d'un carcinome rénal avancé, naïfs de tout traitement et présentant au moins 3 facteurs de risque pronostique sur les 6 présélectionnés (moins d'un an entre le diagnostic initial du CRA et la randomisation, indice de Karnofsky égal à 60 ou 70, hémoglobinémie au-dessous de la limite inférieure de la normale, calcémie corrigée supérieure à 10 mg/dl, lactate déshydrogénase >1.5 fois la limite supérieure de la normale, plus d'un site métastatique). Le principal critère de jugement de l'étude était la survie globale (SG). Les critères secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (RO), le taux de bénéfice clinique, le temps jusqu'à échec thérapeutique (TET) et la survie ajustée selon la qualité de vie. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur statut de néphrectomisés/non-néphrectomisés au sein des trois zones géographiques et se sont vu attribuer par randomisation (1:1:1) soit l'IFNα en monothérapie (n=207), soit le temsirolimus en monothérapie (25 mg par semaine; n=209), ou l'association IFNα plus temsirolimus (n=210).
Dans l'étude 1, le temsirolimus 25 mg a été associé à un avantage statistiquement significatif par rapport à l'IFNα au niveau du critère de jugement principal, à savoir la Survie Globale (SG), lors de la seconde analyse intermédiaire pré-spécifiée (n=446 événements, p=0.0078). Le bras temsirolimus a montré un allongement de la SG médiane de 49% comparativement au bras IFNα. Quant aux critères secondaires «SSP», «TET» et «taux de bénéfice clinique», le temsirolimus a également été associé à des avantages statistiquement significatifs par rapport à l'IFNα.
L'association de temsirolimus 15 mg plus IFNα n'a pas entraîné un allongement significatif de la survie globale par rapport à l'«IFNα en monothérapie», ni lors de l'analyse intermédiaire (médiane 8.4 vs 7.3 mois, «risque relatif»=0.96, p=0.6965), ni lors de l'analyse finale (médiane 8.4 vs 7.3 mois, «risque relatif» = 0.93, p=0.4902). Le traitement avec l'association de temsirolimus plus IFNα a entraîné une augmentation statistiquement significative de l'incidence de certains événements indésirables de grade 3-4 (perte de poids, anémie, neutropénie, thrombopénie, inflammation des muqueuses) comparé aux événements indésirables observés dans les bras «IFNα» seul et «temsirolimus seul».

Dans l'étude 1, 31% des patients ayant reçu le temsiroliumus étaient âgés de 65 ans et plus. Chez les patients âgés de moins de 65 ans, la médiane de survie globale était de 12 mois (IC 95%: 9.9-14.2) avec un risque relatif de 0.67 (IC 95%: 0.52-0.87) par rapport à ceux traités par l'IFN-α. Chez les patients âgés de 65 ans et plus, la médiane de survie globale était de 8.6 mois (IC 95%: 6.4-11.5) avec un risque relatif de 1.15 (IC 95%: 0.78-1.68) par rapport à ceux traités par l'IFN-α.
Étude 2
L'étude 2 a consisté en un essai multicentrique en ambulatoire, randomisé et en double aveugle, ayant pour objectifs d'évaluer l'efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique de trois paliers de dose de temsirolimus administrés à des patients porteurs d'un CRA déjà traités. Le principal critère de jugement de l'efficacité était le taux de réponse objective (RO). La SG était aussi évaluée. 111 patients ont été randomisés, dans la proportion de 1:1:1, pour recevoir 25 mg, 75 mg ou 250 mg de temsirolimus par perfusion intraveineuse une fois par semaine. Dans le bras 25 mg (n=36), tous les patients étaient porteurs d'une forme métastatique, 4 (11%) d'entre eux n'avaient jamais reçu de chimio ou d'immunothérapie, 17 (47%) avaient déjà reçu un traitement et 15 (42%) au moins 2 traitements pour le CRA. 27 (75%) des patients avaient subi une néphrectomie. 24 (67%) présentaient un «indice de performance» ECOG (pour Eastern Cooperative Oncology Group)=1 et 12 autres (33%) un indice ECOG=0.
Pour les patients traités une fois par semaine avec 25 mg de temsirolimus, la médiane de survie globale (SG) a été de 13.8 mois (IC 95%: 9.0-18.7 mois), et la réponse objective (RO) de 5.6% (IC 95%: 0.7-18.7%).
Enfants et adolescents
Le temsirolimus a fait l'objet d'une étude de phase I/II au cours de laquelle sa sécurité et son efficacité (potentielle) ont été examinées chez 71 patients (59 patients âgés de 1 à 17 ans et 12 patients âgés de 18 à 21 ans) présentant des tumeurs solides, récurrentes ou réfractaires.
Au cours de la phase 1, 19 patients présentant des tumeurs solides, récurrentes ou réfractaires à un stade avancé ont reçu du temsirolimus à des doses comprises entre 10 mg/m² et 150 mg/m² administrées en perfusion intraveineuse de 60 minutes, une fois par semaine, sur des cycles de 3 semaines. Au cours de la phase 2, 52 patients atteints de neuroblastomes récurrents, rhabdomyosarcomes ou de gliomes sévères ont reçu du temsirolimus à une dose hebdomadaire de 75 mg/m² (dose non approuvée).
L'un des 19 patients atteints d'un neuroblastome a obtenu une réponse partielle. Aucune réponse objective n'a été observée chez les patients pédiatriques atteints de rhabdomyosarcomes récurrents ou de gliomes sévères. Par conséquent, aucune efficacité n'a pu être démontrée chez les enfants et les adolescents dans les entités tumorales étudiées.