Effets indésirables

Les effets indésirables sont indiqués de manière continue dans cette rubrique. Les effets indésirables sont des effets secondaires pour lesquels l'évaluation globale des données disponibles sur les effets secondaires a permis d'établir l'existence d'un lien entre ceux-ci et l'utilisation de l'étravirine. Dans des cas isolés, le lien de causalité avec l'étravirine ne peut pas être établi de manière fiable. De plus, les études cliniques étant menées dans des conditions très variables, les fréquences des effets secondaires observées lors des études cliniques avec un principe actif donné ne peuvent pas être comparées directement avec les fréquences observées dans les études cliniques portant sur un autre principe actif et, selon les circonstances, ces fréquences ne reflètent pas celles observées dans la pratique clinique.
Effets indésirables signalés dans les études cliniques menées avec des patients adultes
L'évaluation de la sécurité repose sur l'ensemble des données des 1203 patients ayant participé aux essais de phase III contrôlés contre placebo, DUET-1 et DUET-2, effectués chez des adultes infectés par le VIH-1 et préalablement traités par des antirétroviraux, dont 599 ont reçu Intelence (200 mg, 2 fois par jour) (voir «Propriétés/Effets»). Dans ces études regroupées, les valeurs moyennes de l'exposition pour les patients du groupe Intelence et placebo ont été respectivement de 52,3 et 51,0 semaines.
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥5%) d'un degré de sévérité d'au moins 2 ont été: éruption cutanée (10% dans le groupe Intelence et 3,5% dans le groupe placebo), diarrhée (7% dans le groupe Intelence et 11,3% dans le groupe placebo), hypertriglycéridémie (6,3% dans le groupe Intelence et 4,3% dans le groupe placebo) et nausées (5,2% dans le groupe Intelence et 4,8% dans le groupe placebo) (voir tableau suivant).
La grande majorité des effets indésirables observés au cours du traitement par Intelence avaient un degré de sévérité 1 à 2. Des effets indésirables de degré 3 ou 4 ont été observés respectivement chez 22,2% et 17,2% des patients traités par Intelence et placebo. Les effets indésirables de degré 3 ou 4 les plus fréquents ont été l'hypertriglycéridémie (4,2% dans le groupe Intelence et 2,3% dans le groupe placebo) et l'hypercholestérolémie (2,2% dans le groupe Intelence et 2,3% dans le groupe placebo), l'insuffisance rénale (2,0% dans le groupe Intelence et 1,2% dans le groupe placebo) et l'anémie (1,7% dans le groupe Intelence et 1,3% dans le groupe placebo). Les anomalies biologiques survenues au cours du traitement (degré 3 ou 4) chez ≥2% des patients sous Intelence sont énumérées dans le tableau «Anomalies biologiques survenues au cours du traitement». Tous les autres effets indésirables de degré 3 et/ou 4 ont été observés chez moins de 1,5% des patients traités par Intelence. 5,2% des patients du groupe Intelence ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables, contre 2,6% des patients dans le groupe placebo. L'effet indésirable le plus fréquent ayant provoqué l'interruption de l'étude était l'éruption cutanée (2,2% dans le groupe Intelence contre 0% dans le groupe placebo).
L'éruption cutanée a été généralement de type maculeuse à maculo-papuleuse ou érythémateux et principalement d'intensité légère à modérée. Elle est survenue le plus souvent au cours de la deuxième semaine de traitement et rarement après la quatrième semaine. L'éruption cutanée était le plus souvent autolimitée et a disparu avec la poursuite du traitement, en général en 1 à 2 semaines (voir «Mises en garde et précautions»). Dans le groupe Intelence des études DUET, l'incidence de l'éruption cutanée a été plus élevée chez les femmes que chez les hommes (une éruption cutanée ≥ grade 2 a été rapportée chez 9 femmes sur 60 [15,0%] contre 51 hommes sur 539 [9,5%]; des interruptions de traitement motivées par l'éruption cutanée ont été signalées chez 3 femmes sur 60 [5,0%] contre 10 hommes sur 539 [1.9%]) (voir «Mises en garde et précautions»). Le risque de développement d'une éruption cutanée provoquée par Intelence n'était pas plus élevé chez les patients ayant des antécédents d'éruption cutanée provoquée par un INNTI que chez ceux sans antécédents d'éruption cutanée provoquée par un INNTI.
Les effets secondaires de sévérité moyenne à élevée (≥ degré 2), observés chez ≥1% des patients traités par Intelence, sont résumés dans le tableau ci-dessous (tableau 2). Ils sont classés en fonction des classes d'organes et de leur fréquence. Les anomalies biologiques considérées comme des effets indésirables du médicament sont indiqués plus bas dans un tableau (voir tableau «Anomalies biologiques de degré 3 à 4 survenus au cours du traitement chez ≥2% des patients»).
Tableau 2
Effets indésirables de sévérité modérée ou élevée (≥ degré 2), observés chez ≥1% des patients traités par Intelence
Études DUET-1 et DUET-2

BR = background regimen (traitement de fond).
Les effets indésirables de sévérité moyenne à élevée (≥ degré 2) survenus au cours du traitement chez moins de 1% des patients traités par Intelence ont été:
Affections du système immunitaire: Hypersensibilité au médicament, syndrome de reconstitution immunitaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition: Anorexie, dyslipidémie.
Affections psychiatriques: Troubles du sommeil, rêves anormaux, confusion, désorientation, nervosité, cauchemars.
Affections du système nerveux: Paresthésie, somnolence, crampes, hypoesthésie, amnésie, syncope, troubles de l'attention, hypersomnie, tremblement.
Affections oculaires: Vision trouble.
Affections de l'oreille et du labyrinthe: Vertiges.
Affections cardiaques: Angine de poitrine, fibrillation auriculaire.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Dyspnée d'effort, bronchospasme.
Affections gastro-intestinales: Météorisme abdominal, pancréatite, constipation, sécheresse buccale, hématémèse, nausées, stomatites.
Affections hépatobiliaires: Hépatomégalie, hépatite cytolytique, hépatite stéatosique, hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Prurigo, hyperhidrose, peau sèche, gonflement du visage.
Affections des organes de reproduction et du sein: Gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration: Léthargie.
En outre, les effets indésirables de sévérité au moins modérée observés dans d'autres études ont été: lipodystrophie acquise, œdème angioneurotique, érythème multiforme et accident vasculaire cérébral hémorragique; ces effets indésirables sont survenus chez moins de 0,5% des patients. Un syndrome de Stevens-Johnson (rare, <1%) et une nécrolyse épidermique toxique (très rare, <0,01%) ont été signalés dans le cadre du développement clinique d'Intelence.
Investigations
Les anomalies biologiques survenues au cours du traitement chez ≥2% des patients traités par Intelence (degrés 3 et 4) et considérées comme des effets indésirables, sont présentées dans le tableau ci-dessous (Tableau 3).
Tableau 3
Anomalies biologiques de degré 3–4 survenus au cours du traitement chez ≥2% des patients

ULN = Upper Limit of Normal (limite supérieure normale), BR = background regimen, DAIDS = Division of AIDS.
Lipodystrophie
Les traitements antirétroviraux combinés peuvent provoquer, chez les patients infectés par le VIH, une redistribution des graisses corporelles (lipodystrophie). Il se produit alors une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la graisse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire ainsi qu'une accumulation de graisse dans le cou (bosse de bison) (voir «Mises en garde et précautions»).
Syndrome de reconstitution immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH présentant une importante déficience immunitaire au début du traitement par antirétroviraux combinés, une réaction inflammatoire peut se produire en raison de la présence d'infections asymptomatiques ou opportunistes latentes (syndrome de reconstitution immunitaire). Des maladies auto-immunes comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune ont aussi été rapportées dans le cadre du syndrome de reconstitution immunitaire (voir «Mises en garde et précautions»).
Informations complémentaires pour certains groupes de patients
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Parmi les patients co-infectés (n = 139) inclus dans l'analyse compilée des études DUET-1 et DUET-2, une élévation de grade 3 ou 4 du taux d'AST s'est produite chez 9,7% des 72 patients du groupe Intelence, contre 6,0% des 67 patients du groupe placebo. Une élévation de grade 3 ou 4 du taux d'ALT s'est produite chez 11,1% des patients du groupe Intelence, contre 7,5% des patients du groupe placebo. Dans le groupe des patients co-infectés, 1,4% des patients traités par Intelence et 3,0% des patients du groupe placebo sont sortis de l'étude en raison de troubles hépatobiliaires. La surveillance clinique standard des patients présentant une hépatite chronique est considérée comme suffisante.
Effets indésirables signalés dans les études cliniques menées avec des patients pédiatriques (âgés de 6 à 18 ans)
L'évaluation de la sécurité chez l'enfant et l'adolescent repose sur une analyse à 48 semaines dans le cadre de l'étude de phase II à un bras PIANO, au cours de laquelle 101 patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et pesant au moins 16 kg, infectés par le VIH et prétraités par des médicaments antirétroviraux, ont reçu Intelence en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir «Propriétés/Effets»). La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les patients pédiatriques étaient comparables à ceux observés chez les adultes. La fréquence des éruptions cutanées était plus élevée chez les femmes que chez les hommes (une éruption cutanée ≥ grade 2 a été rapportée chez 13 femmes sur 64 [20,3%] contre 2 hommes sur 37 [5,4%]; des interruptions de traitement motivées par l'éruption cutanée ont été signalées chez 4 femmes sur 64 [6,3%] contre 0 homme sur 37 [0%]) (voir «Mises en garde et précautions»). L'éruption cutanée était en général d'intensité légère à modérée, maculeuse/papuleuse et se manifestait au cours de la deuxième semaine de traitement. La plupart du temps autolimitée, l'éruption cutanée disparaissait à la poursuite du traitement, en général en l'espace d'une semaine.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
En plus des effets indésirables décrits dans les études cliniques et mentionnés ci-dessus, les effets indésirables suivants sont survenus avec cette préparation dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. Les fréquences sont indiquées selon la convention suivante:
Très fréquents: ≥1/10 (≥10%)
Fréquents: ≥1/100 et <1/10 (≥1% et <10%)
Occasionnels: ≥1/1000 et <1/100 (≥0,1% et <1%)
Rares: ≥1/10 000 et <1/1000 (≥0,01% et <0,1%)
Très rares: <1/10 000, y compris les rapports de cas isolés (<0,01%)
Fréquence inconnue: non évaluable sur la base des données disponibles
Affections du système immunitaire:
Fréquence inconnue: des réactions d'hypersensibilité, y c. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), ont été rapportées. Celles-ci se caractérisaient par une éruption cutanée, des symptômes constitutionnels et dans quelques cas des troubles fonctionnels organiques, insuffisance hépatique comprise (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:
Fréquence inconnue: rhabdomyolyse.
Une étude pharmacoépidémiologique post-commercialisation visant à déterminer le profil de sécurité à long terme de l'étravirine chez des enfants et des adolescents infectés par le VIH-1 et ayant reçu de l'étravirine en même temps que d'autres médicaments rétroviraux anti-VIH-1 (N = 177) a révélé une incidence plus élevée de syndrome de Stevens-Johnson que dans les essais cliniques effectués chez les adultes (1% vs <0,1%).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.