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Information professionnelle sur Yondelis® 0,25 mg et 1 mg:PharmaMar AG
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Composition

Principes actifs
Trabectedinum
Excipients
Saccharum, Kalii dihydrogenophosphas, pour l'ajustement du pH: Acidum phosphoricum, Kalii hydroxidum.
Chaque flacon de Yondelis 0,25 mg contient 2 mg de potassium.
Chaque flacon de Yondelis 1 mg contient 8 mg de potassium.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des patients atteints de liposarcome et de léiomyosarcome, après échec ou intolérance des traitements à base d’anthracyclines et d’ifosfamide.

Posologie/Mode d’emploi

Yondelis doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation de médicaments antinéoplasiques.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant l’administration, voir «Remarques concernant la manipulation».
Tous les patients doivent recevoir par voie intraveineuse 20 mg de dexaméthasone 30 minutes avant la perfusion de Yondelis.
Avant chaque perfusion de Yondelis, les patients doivent présenter les valeurs de laboratoire suivantes:
·Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1’500/mm3
·Nombre de thrombocytes ≥100’000/mm3
·Taux de bilirubine ≤ limite supérieure de la normale (LSN)
·Phosphatase alcaline ≤2,5 fois la LSN (prendre en considération les isoenzymes hépatiques de la 5’-nucléotidase ou de la GGT si l’augmentation est d’origine osseuse)
·Albumine ≥25 g/l
·Alanine-aminotransférase (ALAT) et aspartate-aminotransférase (ASAT) ≤2,5 fois la LSN
·Clairance de la créatinine ≥30 mL/min.
·Créatine-phosphokinase (CPK) ≤2,5 fois la LSN
·Hémoglobine ≥9 g/dL
Le traitement doit être reporté de 3 semaines au maximum si les critères ne sont pas remplis.
Les paramètres hématologiques, la bilirubine, les phosphatases alcalines, les enzymes hépatiques et la créatine-phosphokinase doivent être contrôlés une fois par semaine pendant les deux premiers cycles de traitement.
Posologie usuelle
La dose recommandée est de 1,5 mg / m2 de surface corporelle, administrée par perfusion intraveineuse sur 24 heures avec un intervalle de trois semaines entre les cycles de traitement. L’administration doit être par un cathéter veineux central.
Durée du traitement
Dans le cadre d'essais cliniques, le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique pouvait être observé. 168 des 569 patients (29,5%) ont reçu un traitement de 6 cycles ou plus, à la dose recommandée.
Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables / d’interactions
La dose doit être réduite durablement à 1,2 mg/m2 pour les cycles ultérieurs si le patient présente l'une des valeurs décrites cidessous:
·Neutropénie <500/mm3 persistant pendant plus de 5 jours ou associée à une fièvre ou une infection
·Thrombopénie <25’000/mm3
·Augmentation du taux de bilirubine au-delà de la limite supérieure de la normale (LSN) et/ou du taux des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN
·Augmentation des transaminases (ASAT ou ALAT) >2,5 fois la LSN sans normalisation des paramètres le jour 21
·Tout autre effet indésirable de grade 3 ou 4 (par exemple nausées, vomissements, abattement)
En cas de réapparition d’une toxicité, la dose devra encore être réduite à 1 mg/m2, mais elle ne sera administrée qu’en présence d’une réponse tumorale. Dans le cas où les valeurs citées ci-dessus continueraient à être observées, l’arrêt du traitement devrait être envisagé.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Il est impératif de surveiller étroitement les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires. Aucun traitement par Yondelis ne doit être initié si les taux de bilirubine sérique dépassent la limite normale .
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune étude n’a inclus des patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min.). En conséquence, il ne faut pas utiliser Yondelis chez cette population de patients (voir «Contre-indications»). Yondelis n'étant pas éliminé par les reins, des adaptations posologiques ne sont pas nécessaires chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée.
Patients âgés
Une adaptation de la posologie n'est pas recommandée systématiquement.
Enfants et adolescents
L'innocuité et l’efficacité de la trabectédine n’ont pas encore été établies chez le patient pédiatrique. Ce médicament ne doit par conséquent pas être utilisé chez les enfants et chez les adolescents.

Contre-indications

·Hypersensibilité à la trabectédine ou à l’un des excipients de Yondelis
·Infection concomitante grave ou non contrôlée
·Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»)
·Administration associée au vaccin contre la fièvre jaune (voir «Mises en garde et précautions»)

Mises en garde et précautions

Fonction hépatique altérée
Insuffisance hépatique et anomalies du test de la fonction hépatique (TFH)
Les patients doivent répondre à certains critères concernant les paramètres de la fonction hépatique, pour pouvoir initier le traitement par Yondelis. Une surveillance étroite est conseillée. Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Une étude a rapporté une exposition accrue à Yondelis et un risque de toxicité plus élevé chez les patients qui présentent une dysfonction hépatique modérée. Les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère ou grave n’ont pas été étudiés. Le traitement par Yondelis ne doit pas être initié lorsque les taux en bilirubine sérique dépassent la limite normale supérieure (LSN).
Des augmentations aiguës et réversibles des taux d’aspartate-aminotransférase (ASAT) et d’alanine-aminotransférase (ALAT) ont été signalées chez la plupart des patients. Yondelis ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les augmentations des taux d’ASAT, d’ALAT et des phosphatases alcalines entre les cycles thérapeutiques peuvent exiger une réduction de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La prudence est de rigueur lors de l’administration concomitante de trabectédine et de médicaments hépatotoxiques car le risque d’hépatotoxicité peut s’aggraver.
La consommation d’alcool doit être évitée pendant le traitement par la trabectédine en raison de l’hépatotoxicité du médicament.
Insuffisance rénale
La clairance de la créatinine doit être surveillée avant et pendant le traitement. La trabectédine ne doit pas être administrée si la clairance de la créatinine du patient est inférieure à 30 mL/min. (voir «Contre-indications»).
Neutropénie et thrombopénie
Une neutropénie et une thrombopénie de grade 3 ou 4 ont été fréquemment signalées chez les patients traités par la trabectédine. Une numération formule sanguine incluant une formule leucocytaire et une numération plaquettaire doit être effectuée avant l’instauration du traitement, ensuite une fois par semaine pendant les deux premiers cycles thérapeutiques, et enfin une fois entre les cycles.
Si une fièvre apparaît, il faut rapidement consulter un médecin. Un traitement supportif actif devra alors être instauré immédiatement.
Nausées et vomissements
Tous les patients doivent recevoir une prophylaxie antiémétique combinée avec la dexaméthasone.
Rhabdomyolyse et augmentations sévères du taux de CPK (>10 fois la LSN)
La trabectédine ne doit pas être administrée aux patients présentant un taux de CPK supérieur à 2,5 fois la LSN. Des cas de rhabdomyolyse s’accompagnant généralement d’une myélotoxicité, d’altérations graves de la fonction hépatique et/ou d’une insuffisance rénale ont été occasionnellement signalés. C'est pourquoi le taux de CPK doit être étroitement surveillé chaque fois qu’un patient présente l’un de ces évènements toxiques. Si une rhabdomyolyse apparaît, des mesures supportives immédiates doivent être prises, telles qu’une hydratation parentérale, une alcalinisation des urines et une dialyse en fonction de l'indication. Le traitement par Yondelis doit être suspendu jusqu’à la récupération complète du patient.
La prudence est de rigueur lors de l’administration concomitante de trabectédine et de médicaments susceptibles de provoquer une rhabdomyolyse (par exemple les statines) car le risque de rhabdomyolyse peut s’aggraver.
Réactions au site d'injection
Il est vivement recommandé d’administrer le médicament à l’aide d’un cathéter veineux central. Une réaction potentiellement sévère au site d’injection peut être observée si la trabectédine est administrée aux patients dans une veine périphérique.
L’administration extravasculaire de trabectédine risque de provoquer une nécrose tissulaire nécessitant un débridement. Il n’existe aucun antidote contre la trabectédine administrée par voie extravasculaire. En cas d’extravasation, procéder selon les pratiques standard locales en vigueur.
Réactions allergiques
De rares cas de réactions d’hypersensibilité en relation avec l’administration de trabectédine ont été rapportés après la mise sur le marché, avec de très rares cas d’issue fatale (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
Dysfonctionnement cardiaque
Il est recommandé de surveiller les patients pour les effets secondaires cardiaques ou le dysfonctionnement myocardique.
Un examen cardiaque approfondi, comprenant la détermination de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) au moyen d'une échocardiographie ou d'un MUGA-Scan (Multigated Acquisition Scan), doit être effectué avant de commencer le traitement par trabectédine, et repeté à des intervalles de 2 à 3 mois jusqu'à l'arrêt du traitement par trabectédine.
Un risque accru de dysfonctionnement cardiaque pendant le traitement par trabectédine monothérapie ou en association avec la doxorubicine peut se présenter pour les patients dont la FEVG est inférieure à la valeur normale inférieure (FEVG <LLN), avant une dose cumulative d'anthracycline> 300 mg / m2, âgés de plus de 65 ans ou ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire (en particulier ceux sous médication cardiaque).
Le traitement avec trabectédine doit être interrompue chez les patients présentant des effets indésirables cardiaques de grade 3 ou 4 évocateurs d'une cardiomyopathie, ou chez les patients dont la FEVG est inférieure à la LLN (évaluée comme une diminution absolue de la FEVG ≥ 15% ou <LLN avec une diminution absolue ≥ 5%).
Syndrome de fuite capillaire (SFC)
Des cas de syndrome de fuite capillaire (SFC) ont été rapportés avec la trabectédine. Dans le cas où des symptômes évocateurs d’un SFC apparaîtraient, par exemple un œdème inexpliqué avec ou sans hypotension, le médecin doit vérifier le taux d’albumine sérique. Une chute rapide du taux d’albumine sérique peut indiquer un SFC. Une fois le diagnostic de SFC confirmé, après avoir exclu les autres causes possibles, le médecin doit interrompre la trabectédine et démarrer le traitement du SFC selon les recommandations en vigueur (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Effets indésirables»).
Autres
L'utilisation de vaccins vivants n'est pas recommandée. La vaccination concomitante contre la fièvre jaune est particulièrement contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
La consommation d’alcool est à éviter pendant le traitement par la trabectédine.
Les hommes fertiles et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement; ceci vaut encore pendant les 3 mois suivant l’arrêt du traitement pour les femmes. En cas de grossesse, les femmes préviendront immédiatement leur médecin traitant. Les hommes doivent pratiquer une contraception fiable pendant les 5 mois qui suivent l’arrêt du traitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
La trabectédine peut avoir des effets génotoxiques. Avant le traitement, les patients de sexe masculin devraient se renseigner sur les possibilités de conservation du sperme car le traitement par Yondelis peut provoquer une stérilité irréversible.
En cas de grossesse survenant pendant le traitement, une consultation génétique doit être envisagée. Une telle consultation est également recommandée aux patients qui souhaitent avoir des enfants après le traitement.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par dose, soit il est presque "sans potassium".

Interactions

La trabectédine est essentiellement métabolisée par le CYP3A4. C’est pourquoi les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent entraîner une augmentation et les inducteurs une diminution des concentrations plasmatiques de la trabectédine. L’administration concomitante de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation de respectivement 21% et 66% de la Cmax et de l’AUC de la trabectédine. On peut supposer que l’administration concomitante d’autres inhibiteurs modérés à puissants du CYP3A4 (tels que itraconazole, voriconazole, fluconazole, clarithromycine, érythromycine ou aprépitant et jus de pamplemousse) entraîne des modifications similaires. L’utilisation concomitante devrait par conséquent être évitée. Au cas où une administration concomitante semble être inévitable, il faut, le cas échéant, ajuster la dose de trabectédine.
L’administration concomitante de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, a entraîné une réduction de respectivement 22% et 31% de la Cmax et de l’AUC de la trabectédine. L’administration concomitante de trabectédine et de puissants inducteurs du CYP3A4 doit par conséquent être évitée dans la mesure du possible. C’est le cas p. ex. des barbituriques, du bosentan, de la carbamazépine, du felbamate, du modafinil, de l’oxcarbazépine, de la phénytoïne, de la primidone, de la rifabutine, de la rifampicine et du topiramate ainsi que des médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Les données précliniques ont montré que la trabectédine est un substrat de la P-gp. L’administration concomitante d’inhibiteurs de la P-gp, par exemple ciclosporine et vérapamil, risque de perturber la distribution de la trabectédine et/ou son élimination. C'est pourquoi la prudence est de rigueur dans de telles situations.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Il n’existe pas de données cliniques suffisantes concernant l’utilisation pendant la grossesse. Les essais effectués chez l'animal n'ont pas révélé d'effets tératogènes ou embryotoxiques; l’exposition des animaux gravides était toutefois inférieure aux niveaux plasmatiques atteints dans le cadre du traitement. La trabectédine est passée à travers le placenta après administration chez des rates gravides (voir «Données précliniques»). Toutefois, compte tenu du mécanisme d’action de la trabectédine, on ne peut exclure des lésions graves chez l'enfant à naître. C'est pourquoi la trabectédine est contre-indiquée pendant la grossesse (voir «Mises en garde et précaution», Autres).
Si une grossesse survient au cours du traitement, la patiente doit être informée du risque possible pour l’enfant à naître.
Allaitement
On ignore si la trabectédine est excrétée dans le lait maternel. L’excrétion de la trabectédine dans le lait maternel n’a pas encore été étudiée chez l’animal. L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant le traitement (voir «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines n’a été effectuée. Une fatigue et/ou une asthénie ont été toutefois observées chez les patients traités par la trabectédine. Les patients présentant de tels effets pendant le traitement ne doivent ni conduire ni utiliser de machines.

Effets indésirables

Sauf mention contraire, le profil de sécurité de Yondelis décrit ci-après a été établi sur la base de l’évaluation de patients traités dans le cadre d’essais cliniques.
Des effets indésirables de divers degrés de sévérité ont été observés chez environ 91% des patients, environ 40% des patients ont présenté des effets secondaires de grade 3 ou 4. Les effets indésirables les plus fréquents, indépendamment de leur degré de sévérité, étaient la neutropénie, l’augmentation des taux d’ASAT/ALAT, les nausées, la fatigue, les vomissements et l'anorexie.
Des effets indésirables mortels sont survenus chez 1,9% des patients. Ces décès résultaient souvent d’une combinaison d’événements incluant pancytopénie, neutropénie fébrile, parfois accompagnées de septicémie, atteinte hépatique, insuffisance rénale ou syndrome de défaillance multiviscérale et rhabdomyolyse.
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante :
« très fréquents » (≥1/10), « fréquents » (≥1/100 à <1/10), « occasionnels » (≥1/1000 à <1/100),
« rares » (≥1/10 000 à <1/1000), « très rares » (<1/10 000). « Fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections
Fréquent: infection.
Occasionnel: choc septique (voir ci-dessous).
Circulation sanguine et lymphatique
Très fréquent: leucopénie de grade 3/4 (53,0%), anémie de grade 3/4 (12,7%), neutropénie de grade 3/4 (50,4%) et thrombocytopénie de grade 3/4 (13,6%).
Fréquent: neutropénie fébrile.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: anorexie (19,9%).
Fréquent: déshydratation, perte de l’appétit et hypokaliémie.
Troubles psychiatriques
Fréquent: insomnie.
Troubles du système nerveux
Très fréquent: céphalées (10,4%).
Fréquent: dysgueusie, neuropathie sensitive périphérique, étourdissements et paresthésie.
Troubles vasculaires
Fréquent: flushing (rougeur du visage), hypotension.
Très rare: syndrome de fuite capillaire
Organes respiratoires
Fréquent: dyspnée et toux.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: nausées (63,1%), vomissements (38,5%) et constipation (15,8%).
Fréquent: diarrhée, stomatite, douleurs abdominales, dyspepsie et douleurs épigastriques.
Troubles hépato-biliaires
Très fréquent: augmentation du taux d’ALAT (95,1%, de grade 3/4: 51,1%), augmentation du taux d’ASAT (93,8%, de grade 3/4: 40,7%), augmentation du taux de gamma-GT (83,6%, de grade 3/4: 33,6%), augmentation du taux sanguin de phosphatases alcalines (59,8%) et hyperbilirubinémie (23,8%).
Rare: insuffisance hépatique, y compris des cas d’issue fatale (voir ci-dessous).
Troubles cutanés
Fréquent: alopécie.
Troubles musculosquelettiques
Fréquent: myalgie, arthralgie et douleurs dorsales.
Troubles rénaux et urinaires
Très fréquent: augmentation du taux de créatinine (31,2%).
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Très fréquent: abattement (55,2%) et asthénie (10,2%).
Fréquent: pyrexie, œdème, œdème périphérique et réaction au site d’injection.
Très rare: réactions d’hypersensibilité d’issue fatale (voir ci-dessous).
Investigations
Très fréquent: diminution du taux d’albumine (55,1%) et augmentation du taux de créatine-phosphokinase (26,0%).
Fréquent: perte de poids.
Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Insuffisance hépatique
Chez des patients atteints de pathologies graves et traités par trabectédine, une insuffisance hépatique s’est produite dans de rares cas (certains d’issue fatale), que ce soit dans les études cliniques ou après la mise sur le marché du médicament. Les facteurs de risque potentiels qui auraient pu contribuer à accroître la toxicité de la trabectédine sont les suivants: schéma posologique non conforme aux recommandations, interaction potentielle avec le CYP3A4 en raison de la présence de plusieurs substrats concurrents ou d’inhibiteurs du CYP3A4, ou échec du traitement préventif par la déxaméthasone.
Réactions allergiques
Pendant les études cliniques, des réactions d’hypersensibilité ont été observées chez 2% des patients traités par trabectédine. La plupart de ces réactions correspondaient à un degré de sévérité 1 ou 2.
Après la mise sur le marché, de rares cas de réactions d’hypersensibilité, très rarement mortels, ont été observés en relation avec l’administration de trabectédine (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
Choc septique
Des cas occasionnels de choc septique se sont produits dans les études cliniques et après la mise sur le marché, certains ayant eu une issue fatale.
Extravasation et nécrose tissulaire
Après la mise sur le marché, il a été rapporté quelques cas d’extravasation de trabectédine entraînant une nécrose tissulaire qui a nécessité un débridement (voir «Mises en garde et précautions»).
Dysfonctionnement cardiaque
Dans l'étude SAR-3007, 20 (5,2%) des 378 patients ayant reçu Yondelis ont présenté un dysfonctionnement cardiaque (y compris une insuffisance cardiaque, une insuffisance cardiaque aiguë, une cardiomyopathie, une diminution de la fraction d'éjection, un dysfonctionnement diastolique, un dysfonctionnement ventriculaire gauche ou un dysfonctionnement ventriculaire droit). 15 (4%) d'entre eux ont développé un dysfonctionnement cardiaque du 3ème ou 4ème degré. Un patient a souffert d'insuffisance cardiaque mortelle.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les effets d’un surdosage en trabectédine sont mal connus. Les principales toxicités auxquelles il faut s'attendre concernent l’appareil gastro-intestinal, la moelle osseuse (myélosuppression) et le foie (toxicité hépatique). Pour l’instant, il n’existe pas d’antidote spécifique de la trabectédine. En cas de surdosage, il faut étroitement surveiller le patient et, au besoin, mettre en œuvre des mesures symptomatiques supportives.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01CX01
Mécanisme d’action
La trabectédine se lie à l’ADN et déclenche une cascade d’événements qui affectent plusieurs facteurs de transcription, des protéines fixant l’ADN et les voies de réparation de l’ADN, perturbant ainsi le cycle cellulaire. On a pu montrer que la trabectédine exerce des effets antiprolifératifs in vitro et in vivo vis-à-vis de diverses lignées cellulaires tumorales humaines et tumeurs expérimentales, notamment des tumeurs malignes telles que sarcome, cancer du sein, cancer du poumon non à petites cellules, cancer de l’ovaire et mélanome.
Investigations sur l’électrocardiogramme (ECG)
Les résultats d’une étude en bras parallèles menée chez des patients atteints de tumeurs a montré que, par rapport au placebo, Yondelis n’influençait pas l’intervalle QTc de manière cliniquement pertinente. Cette étude ne comportait pas de groupe témoin positif avec un produit allongeant l’intervalle QTc.
Pharmacodynamique
non précisé
Efficacité clinique
Dans un essai comparatif mené sur des patients souffrant de liposarcome ou de léiomyosarcome localement évolué ou métastasé et dont la maladie avait progressé ou rechuté après traitement par au moins des anthracyclines et de l'ifosfamide, la trabectédine a été administrée à raison de 1,5 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 24 heures toutes les trois semaines (24-h q3wk), ou bien à raison de 0,58 mg/m2 en perfusion intraveineuse hebdomadaire de 3 heures sur une période de 3 semaines (3-h qwk) d'un cycle de 4 semaines. Les valeurs médianes du délai de progression (TTP) étaient de 3,7 mois (IC 95%: 2,1-5,4 mois) dans le groupe 24-h q3wk et de 2,3 mois (IC 95%: 2,0-3,5 mois) dans le groupe 3-h qwk (p=0,0302); 2,6 mois (IC 95 %: 2,0-4,4, mois) dans le groupe 24-h q3wk dans le groupe léiomyosarcome et 5,8 mois (IC 95%: 2,0-10,2 mois) dans le groupe 24-h q3wk dans le groupe liposarcome. Aucune différence significative n’a été constatée du point de vue de la survie globale (SG). Sous traitement 24-h q3wk, la médiane de la survie globale (SG) a été de 13,9 mois (IC 95%: 12,5-18,6 mois) et 60,2% des patients étaient en vie au bout d’un an (IC 95%: 52,0-68,5%).
Le taux de réponse était de 5,1%.
Le traitement n'a pas montré de bénéfice chez les patients atteints d'une tumeur stromale gastro-intestinale (GIST).
D’autres données relatives à l’efficacité proviennent d’une étude contrôlée et randomisée de phase III évaluant la trabectédine versus la dacarbazine (étude ET743-SAR-3007), chez des patients traités pour un liposarcome ou un léiomyosarcome non résécable ou métastatique qui ont préalablement reçu un traitement à base d’anthracyclines et d’ifosfamide ou bien un traitement à base d’anthracyclines et une chimiothérapie cytotoxique complémentaire. Les patients du groupe recevant la trabectédine se sont vu administrer de la dexaméthasone 20 mg en intraveineuse avant chaque perfusion de trabectédine. En tout, une population de 577 patients a été randomisée dont 384 patients dans le groupe recevant la trabectédine [1,5 mg/m² une fois toutes les 3 semaines (q3sm 24-h)] et 193 patients dans le groupe recevant la dacarbazine (1 g/m² une fois toutes les 3 semaines). L’âge médian des patients était de 56 ans (fourchette: de 17 à 81 ans). 30% étaient des hommes, parmi lesquels 77% de type caucasien, 12% de type afro-américain et 4% de type asiatique. Les patients dans les groupes recevant la trabectédine et la dacarbazine ont respectivement reçu une médiane de 4 cycles et de 2 cycles thérapeutiques. Le critère principal d’efficacité de l’étude était la SG qui incluait 381 décès (soit 66% de tous les patients randomisés) : 258 décès (soit 67,2%) constatés dans le groupe recevant la trabectédine et 123 décès (soit 63,7%) constatés dans le groupe recevant la dacarbazine (HR = 0,927 [IC 95% : 0,748, 1,150 ; p = 0,4920 ]). L’analyse finale n’a montré aucune différence significative avec un suivi médian de la survie de qui a donné une médiane de 13,7 mois (IC 95% : 12,2, 16,0) pour le groupe recevant la trabectédine et une médiane de 13,1 mois [IC 95% : 9,1, 16,2] pour le groupe recevant la dacarbazine.
Les autres résultats d'efficacité comprenaient la survie sans progression (SSP) selon les critères de RECIST v1.1, le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DOR). L’analyse finale, réalisée après 329 événements de SSP (217 [62,9%] patients du groupe recevant de la trabectédine et 112 patients [64,7%] du groupe recevant la dacarbazine), a montré que le traitement par la trabectédine entraînait une réduction significative de 45% du risque de progression de la maladie ou de décès par rapport à la dacarbazine (HR = 0,55, IC 95%: 0,44-0,70, p <0,0001). La SSP médiane était de 4, 21 mois (IC: 2,99-4,83) pour le groupe recevant la trabectédine et 1,54 mois (IC: 1,48-2,60) pour le groupe recevant la dacarbazine.
Le taux de réponse global dans le groupe recevant la trabectédine était de 9,9% contre 6,9%, tandis que le temps de réponse médian pour le groupe recevant la dacarbazine était respectivement de 6,5 et 4,2 mois, p <0,14.
Des données complémentaires sur l’efficacité sont disponibles, basées sur une étude randomisée, ouverte [JapicCTI-121850], menée chez des patients japonais atteints de sarcomes avec translocations spécifiques (TRS). L’étude a évalué l’efficacité et l’innocuité de la trabectédine par rapport aux meilleurs soins de support (MSS) comme thérapie de deuxième-ligne ou plus pour les patients atteints de TRS avancés résistants ou intolérants au protocole standard de chimiothérapie. La dose de trabectédine de 1,2 mg/m2 recommandée pour les patients japonais [1,2 mg/m2 toutes les 3 semaines (q3sm 24-h)] a été administrée. 76 patients japonais au total ont été inclus dans cette étude. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survie sans progression (SSP), examinée par un comité indépendant et les résultats ont montré une amélioration statistiquement significative en faveur de la trabectédine par rapport au MSS [HR=0,07 ; 95% IC : 0,03-0,16 ; p < 0,0001]; avec une SSP médiane dans le groupe recevant la trabéctedine de 5,6 mois [IC 95%: 4,1-7,5] et de 0,9 mois dans le groupe recevant le BSC [IC 95%: 0,7-1,0].. La valeur médiane de la SG était de 17,7 mois (IC 95%: 12,8 à 26,4) dans le groupe recevant la trabectédine et à 12,2 mois (IC 95%: 7,0 à 24,0) dans le groupe recevant le BSC (rapport de risques = 0,74, IC 95%: 0,41-1,31, p = 0,296).

Pharmacocinétique

Après l’administration sous forme d’une perfusion intraveineuse de 24 heures à débit constant, l’exposition systémique est proportionnelle à la posologie, jusqu’à 1,8 mg/m2 inclus. Le profil pharmacocinétique de la trabectédine est conforme à un modèle de distribution à compartiments multiples.
Absorption
n'est pas applicable
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume apparent de distribution de la trabectédine est important, en accord avec sa large distribution tissulaire et son taux de liaison aux protéines plasmatiques élevé (94 à 98% de la trabectédine contenue dans le plasma sont liés aux protéines). Chez les sujets humains, le volume de distribution de la trabectédine à l’état d’équilibre dépasse 5000 l.
Métabolisme
L’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 est la principale responsable du métabolisme oxydatif de la trabectédine aux concentrations cliniquement pertinentes. D’autres enzymes du système du cytochrome P450 peuvent également contribuer au métabolisme. La trabectédine ne provoque ni induction ni inhibition des isoenzymes majeures du système du cytochrome P450.
Élimination
Chez l’être humain, l’élimination rénale de la trabectédine inchangée est faible (moins de 1%). La demi-vie terminale est longue (durée de la phase d’élimination terminale dans la population: 180 heures). Après administration d’une dose de trabectédine radiomarquée chez des patients cancéreux, la récupération fécale moyenne (ET) de la radioactivité totale est de 58% (17%) et la récupération urinaire moyenne (ET) de 5,8% (1,73%). D’après l’estimation de la clairance plasmatique de la trabectédine (31,5 l/h) et du rapport sang/plasma (0,89) dans la population, la clairance de la trabectédine dans le sang complet est d’environ 35 l/h. Cette valeur correspond à peu près à la moitié du débit sanguin hépatique humain. Le taux d’extraction de la trabectédine peut donc être considéré comme modéré. D’après l’estimation de la population, la variabilité interindividuelle de la clairance plasmatique de la trabectédine est de 51% et la variabilité intra-individuelle de 28%.
Cinétique pour certains groupes de patients
Une analyse pharmacocinétique de population montre que ni l’âge (écart compris entre 19 et 83 ans) ni le sexe n’affectent la clairance plasmatique de la trabectédine. Une analyse pharmacocinétique de la population a montré que les taux plasmatiques de trabectédine observées chez la population japonaise avec la dose de 1,2 mg/m2 étaient équivalents à celles obtenues chez la population occidentale non japonaise avec 1,5 mg/m².
Troubles de la fonction hépatique
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la trabectédine a été étudié chez 15 patients atteints d'un cancer à des doses de 0,58 à 1,3 mg/m2 administrées par perfusion de 3 heures.Chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (élévation des taux de bilirubine sérique compris entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] et augmentation des transaminases transférées [ASAT ou ALAT] <8 fois la valeur LSN, l'administration d'une dose unique de 0,58 mg/m2 (n = 3) de trabectédine a été augmenté par rapport à 9 patients présentant une fonction hépatique normale après l'administration d'une dose unique de 1,3 mg/m2 de trabectédine pour la dose d'exposition médiane normalisée géométriquement calculée (AUC) de 97% (IC à 90%: 20%, 222%) (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Avertissements et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
Il n’existe pas de données portant sur les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 34,4 mL/min.

Données précliniques

Les données précliniques indiquent que la trabectédine n’a que des effets limités sur l’appareil cardiovasculaire, l’appareil respiratoire ou le système nerveux central à des expositions inférieures aux valeurs AUC (aire sous la courbe concentration-temps) atteintes en clinique.
Les effets de la trabectédine sur les fonctions cardiovasculaire et respiratoire ont été étudiés in vivo (chez des singes cynomolgus anesthésiés). Les expérimentateurs ont opté pour une perfusion d’une heure afin d’atteindre des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) comparables à celles observées en clinique. Les concentrations plasmatiques de trabectédine obtenues ont été de 10,6 ± 5,4 ng/mL (Cmax), c’est-à-dire plus élevées que celles atteintes chez des patients après la perfusion de 1500 µg/m2 pendant 24 heures (Cmax de 1,8 ± 1,1 ng/mL) et comparables à celles atteintes après l’administration de la même posologie en perfusion de 3 heures (Cmax de 10,8 ± 3,7 ng/mL).
Il s'est avéré que les principaux effets toxiques de la trabectédine sont la myélosuppression et l'hépatotoxicité. Les anomalies constatées étaient les suivantes: toxicité hématopoïétique (leucopénie sévère, anémie et déplétion lymphoïde et médullaire), augmentation des paramètres de la fonction hépatique, dégénérescence hépatocellulaire, nécrose de l’épithélium intestinal et réactions locales sévères au site d’injection. Des études de la toxicité de cycles répétés menées chez le singe ont montré des lésions toxiques rénales. Ces anomalies étaient secondaires à des réactions locales sévères au site d’administration; il n’est donc pas certain que la trabectédine en soit responsable. Il faut néanmoins être prudent lors de l’interprétation de ces anomalies rénales et il est impossible d’exclure une néphrotoxicité du traitement.
La trabectédine est génotoxique aussi bien in vitro qu'in vivo. Il n’existe pas d’études de cancérogénicité menées sur une longue durée.
Les études de toxicité du développement chez le rat et le lapin n'ont montré aucune toxicité embryo-fœtale de la trabectédine. Comme l'exposition des animaux gestants dans ces études était inférieure aux concentrations plasmatiques obtenues au cours du traitement, on ne peut exclure que la trabectédine puisse avoir des effets indésirables sur la grossesse. Une étude de distribution menée chez des rates gestantes a montré que la trabectédine traversait la barrière placentaire.
Il n’existe pas d’études portant sur les effets de la trabectédine sur la fertilité, mais les études de la toxicité de doses répétées ont montré des anomalies histopathologiques limitées dans les gonades. Compte tenu de la nature du produit (cytotoxique et mutagène), un effet sur la reproduction est probable. Des études de développement périnatal et postnatal n'ont pas été effectuées.

Remarques particulières

Incompatibilités
Yondelis ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
Aucune incompatibilité n’a été observée entre Yondelis et les flacons de verre de type I, les poches et tubulures en chlorure de polyvinyle (PVC) et polyéthylène (PE) ou les conteneurs en polyisoprène et les systèmes implantables d’accès vasculaire en titane.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Après reconstitution avec de l'eau stérile pour préparations injectables, la stabilité chimique et physique a été démontrée à une température comprise entre 2 et 8° C et à 25º C pendant 30 heures.
Pour des raisons microbiologiques, la solution reconstituée doit être diluée et utilisée immédiatement. Dans le cas où elle ne serait pas diluée et utilisée immédiatement, l’utilisateur sera lui-même responsable des délais et modalités de conservation avant l’emploi du produit reconstitué, délais qui ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf si la reconstitution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Après dilution avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%, la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 30 heures à des températures comprises entre 2 et 8°C et à 25°C.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Remarques concernant les cytostatiques:
Respecter les directives sur les cytostatiques pour la manipulation de Yondelis, la préparation de la solution pour perfusion et l’élimination.
Préparation de la perfusion intraveineuse:
Yondelis doit être reconstitué, puis dilué avant la perfusion intraveineuse. Les techniques aseptiques correspondantes doivent être appliquées pendant la préparation de la solution de perfusion.
Pour la reconstitution, la poudre de 0,25 mg de trabectédine est diluée dans 5 mL d’eau pour préparations injectables et la poudre de 1 mg dans 20 mL d'eau pour préparations injectables. Le flacon doit être agité jusqu’à dissolution complète du contenu. Une fois reconstituée, la solution est limpide, incolore ou légèrement jaunâtre et ne contient pratiquement pas de particules visibles. Cette solution reconstituée contient 0,05 mg/mL de trabectédine. Elle nécessite une dilution supplémentaire et est réservée à un usage unique.
Au cas où l’administration doit se faire par le biais d’un cathéter veineux central, la quantité appropriée de la solution reconstituée est prélevée dans le flacon et ajoutée dans une poche de perfusion contenant ≥ 50 mL de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de solution de glucose à 5% pour que la concentration de trabectédine dans la solution de perfusion soit ≤0,030 mg/mL.
S’il est impossible d’utiliser un abord veineux central et que l’on soit contraint de recourir à une veine périphérique, il faut ajouter la solution reconstituée à une poche de perfusion contenant au moins 1000 mL de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de solution de glucose à 5%.
Pour calculer le volume requis de solution reconstituée à injecter dans la solution de chlorure de sodium ou la solution glucosée, procéder comme suit:

Avant d’administrer une solution parentérale, un examen visuel est toujours nécessaire afin de vérifier l’absence de particules. La perfusion doit être administrée immédiatement après sa préparation. Toute solution résiduelle doit être éliminée de façon adéquate.

Numéro d’autorisation

58734 (Swissmedic).

Présentation

Flacon de 0,25 mg: 1 [A]
Flacon de 1 mg: 1 [A]

Titulaire de l’autorisation

PharmaMar AG, Basel

Mise à jour de l’information

septembre 2020

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