Propriétés/Effets

Code ATC
C09DB04
Mécanisme d'action
Micardis Amlo associe deux substances antihypertensives dotées de mécanismes d'action complémentaires pour contrôler la tension artérielle chez les patients présentant une hypertension essentielle: le telmisartan, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, et l'amlodipine, un inhibiteur calcique de la famille des dihydropyridines.
Telmisartan
Le telmisartan est un antagoniste spécifique des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1), actif par voie orale. Le telmisartan déplace avec une affinité très élevée l'angiotensine II de son site de liaison sur le sous-type de récepteur AT1, responsable des effets connus de l'angiotensine II. Le telmisartan ne présente aucune activité agoniste partielle sur le récepteur AT1. Il se lie sélectivement au récepteur AT1. Cette liaison est de longue durée. Le telmisartan ne présente aucune affinité pour d'autres récepteurs, y compris les récepteurs AT2 et les autres récepteurs de type AT moins bien décrits. On ne connaît ni l'importance fonctionnelle de ces récepteurs ni les effets de leur éventuelle hyperstimulation par l'angiotensine II, dont les concentrations sont accrues par le telmisartan. Les concentrations d'aldostérone dans le plasma diminuent sous l'effet du telmisartan. Le telmisartan n'inhibe pas la rénine plasmatique humaine et ne bloque pas davantage les canaux ioniques. Il n'inhibe pas l'enzyme de conversion de l'angiotensine (kininase II), c'est-à-dire l'enzyme qui dégrade également la bradykinine. Il n'y a donc pas lieu de craindre une potentialisation des effets indésirables liés à la bradykinine.
Chez les patients atteints d'hypertension, le telmisartan diminue tant la tension artérielle systolique que la tension artérielle diastolique sans modifier la fréquence du pouls.
Amlodipine
L'amlodipine est un inhibiteur calcique appartenant à la famille des dihydropyridines (inhibiteurs de canaux lents ou antagoniste du calcium) et inhibe l'afflux transmembranaire des ions de calcium dans les cellules musculaires cardiaques et dans les cellules musculaires lisses vasculaires.
L'effet antihypertenseur de l'amlodipine repose sur un effet relaxant direct exercé sur les muscles lisses des vaisseaux, ce qui provoque une diminution de la résistance vasculaire périphérique, donc de la tension artérielle. Les données expérimentales indiquent que l'amlodipine se lie tant aux sites de liaison spécifiques aux dihydropyridines qu'aux sites de liaison non spécifiques aux dihydropyridines. L'amlodipine a un effet vasculaire relativement sélectif et exerce un effet plus important sur les cellules musculaires lisses vasculaires que sur les cellules musculaires cardiaques.
Association telmisartan/amlodipine
L'association de ces principes actifs produit un effet antihypertenseur additif de sorte que la diminution de la tension artérielle est plus importante que celle observée en monothérapie avec l'un des composants.
L'administration de Micardis Amlo une fois par jour entraîne une diminution de la tension artérielle efficace et régulière sur 24 heures dans la fourchette des doses thérapeutiques.
Pharmacodynamique
Pharmacodynamique de sécurité
Dans les études cliniques portant sur la comparaison directe entre le telmisartan et les inhibiteurs de l'ECA, la fréquence de la toux sèche sous telmisartan était significativement moindre.
L'amlodipine n'est pas associée à des effets métaboliques indésirables ou à des variations des taux de lipides plasmatiques, et peut être utilisée chez les patients souffrant d'asthme, de diabète et de goutte.
Efficacité clinique
Telmisartan
Chez l'homme, une dose de 80 mg de telmisartan inhibe presque totalement l'augmentation de la tension artérielle provoquée par l'angiotensine II. Après la première prise de telmisartan, l'effet antihypertenseur se manifeste progressivement en l'espace de 3 heures. L'effet inhibiteur se maintient pendant 24 heures (y compris les 4 dernières heures avant l'administration suivante) et était encore mesurable après 48 heures. Les rapports vallée-pic mesurés au cours des études cliniques contrôlées contre placebo, uniformément supérieurs à 80 % après administration de 40 et de 80 mg de telmisartan, le confirment. Le temps nécessaire pour atteindre la pression systolique initiale met en évidence une tendance perceptible à une dose-dépendance. Les données sur la pression diastolique sont incohérentes dans ce contexte.
L'effet antihypertenseur du telmisartan est comparable à celui observé avec des médicaments antihypertenseurs d'autres classes (cette observation a été mise en évidence dans le cadre d'études cliniques comparant le telmisartan à l'amlodipine, à l'aténolol, à l'énalapril, à l'hydrochlorothiazide, au losartan, au lisinopril, au ramipril et au valsartan).
La diminution maximale de la tension artérielle est atteinte, en général, 4 à 8 semaines après le début du traitement et se maintient pendant un traitement au long cours.
Un arrêt brutal d'un traitement par le telmisartan se traduit, en l'espace de plusieurs jours, par un retour progressif de la tension artérielle à sa valeur initiale avant traitement, mais on ne dispose d'aucun indice quant à une hypertension de rebond.
Dans des études cliniques réalisées chez des patients souffrant d'hypertension et d'hypertrophie cardiaque gauche, il a pu être démontré que le traitement par le telmisartan était associé à une diminution statistiquement significative de la masse ventriculaire gauche et de l'indice de masse ventriculaire gauche.
Par ailleurs, des études cliniques (y compris des études avec des comparateurs comme le losartan, le ramipril et le valsartan) réalisées chez des patients atteints d'hypertension et de néphropathie diabétique ont révélé une réduction statistiquement significative de la protéinurie (micro-albuminurie et macro-albuminurie comprises).
Amlodipine
Une prise quotidienne provoque une diminution cliniquement significative de la tension artérielle chez les patients souffrant d'hypertension, tant en position allongée qu'en position debout et durant l'ensemble de l'intervalle d'administration de 24 heures. En raison de l'effet progressif de l'amlodipine, il ne se produit pas d'accès d'hypotension après son administration.
Chez les patients souffrant d'hypertension et présentant une fonction rénale normale, des doses thérapeutiques d'amlodipine entraînent une diminution de la résistance vasculaire rénale, ainsi qu'une augmentation du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal efficace, sans qu'il y ait de modification de la fraction de filtration ou d'apparition d'une protéinurie.
Association à doses fixes
Dans une étude factorielle de 8 semaines, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, 1461 patients présentant une hypertension légère à sévère (pression diastolique moyenne en position assise ≥95 et < 110 mmHg) ont été soumis à une phase de présélection d'une durée de 3 à 4 semaines de manière à éliminer tous les antihypertenseurs, puis ont été répartis de manière aléatoire dans un groupe de traitement actif en double aveugle. Toutes les associations de dose de Micardis Amlo ont conduit à des diminutions de la pression diastolique et de la pression systolique significativement plus importantes et à des taux de contrôles plus élevés que chacun des principes actifs pris en monothérapie.
Les associations de telmisartan/amlodipine ont entraîné des diminutions de la pression systolique/diastolique dans toute la fourchette des doses thérapeutiques:
--21,8/-16,5 mmHg sous 40/5 mg,
--22,1/-18,2 mmHg sous 80/5 mg,
--24,7/-20,2 mmHg sous 40/10 mg et
--26,4/-20,1 mmHg sous 80/10 mg.
La proportion de patients traités par l'association telmisartan/amlodipine ayant atteint une pression diastolique < 90 mmHg était de:
-71,6 % sous 40/5 mg,
-74,8 % sous 80/5 mg,
-82,1 % sous 40/10 mg et
-85,3 % sous 80/10 mg.
Un sous-groupe de 1050 patients de l'étude factorielle souffrait d'une forme modérée à sévère d'hypertension (pression diastolique ≥100 mmHg). Chez ces patients qui nécessitent, en règle générale, plus d'un antihypertenseur pour contrôler la tension artérielle, des variations moyennes de la pression systolique/diastolique observées avec une association thérapeutique contenant 5 mg d'amlodipine (-22,2/-17,2 mmHg sous 40/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg sous 80/5 mg) ont été supérieures ou égales à celles observées avec 10 mg d'amlodipine (-21,0/-17,6 mmHg). De plus, on a enregistré un taux d'œdèmes significativement plus faible avec les associations thérapeutiques (1,4 % sous 40/5 mg; 0,5 % sous 80/5 mg; 17,6 % sous amlodipine à 10 mg).
La plus grande partie de l'effet antihypertenseur est obtenue en l'espace de 2 semaines après le début du traitement.
Des mesures automatiques ambulatoires de la tension artérielle, réalisées dans un sous-groupe de 562 patients, confirment les résultats des mesures cliniques avec une diminution de la pression systolique et de la pression diastolique maintenue sur toute la période d'administration de 24 heures.
Dans une autre étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus traitement actif, un total de 1097 patients présentant une hypertension légère à sévère et une tension insuffisamment contrôlée sous amlodipine 5 mg, ont reçu Micardis Amlo (40/5 mg ou 80/5 mg) ou de l'amlodipine en monothérapie (5 mg ou 10 mg). Après 8 semaines de traitement, chacune des doses de l'association s'est avérée significativement supérieure aux deux doses d'amlodipine administrées en monothérapie en termes de diminution de la pression systolique et diastolique:
--13,6/-9,4 mmHg sous Micardis Amlo 40/5 mg,
--15,0/-10,6 mmHg sous Micardis Amlo 80/5 mg,
--6,2/-5,7 mmHg sous amlodipine 5 mg et
--11,1/-8,0 mmHg sous amlodipine 10 mg.
La proportion de patients présentant une normalisation de leur tension artérielle (pression diastolique en position assise à la fin de la période d'administration <90 mmHg à la fin de l'étude) était de
-56,7 % sous Micardis Amlo 40/5 mg et de
-63,8 % sous Micardis Amlo 80/5 mg contre
-42,0 % sous amlodipine 5 mg et
-56,7 % sous amlodipine 10 mg.
Des événements œdémateux (œdème périphérique, œdème généralisé, œdème) sont survenus sous Micardis Amlo (40/5 mg ou 80/5 mg) à une fréquence nettement plus rare que sous amlodipine 10 mg (4,4 % contre 24,9 %).
Dans une autre étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus traitement actif, un total de 947 patients présentant une forme légère à sévère d'hypertension et une tension insuffisamment contrôlée sous amlodipine 10 mg, ont reçu Micardis Amlo (40/10 mg ou 80/10 mg) ou de l'amlodipine en monothérapie (10 mg). Après 8 semaines de traitement, chaque association s'est avérée statistiquement supérieure à l'amlodipine en monothérapie en termes de diminution de la pression systolique et diastolique:
--11,1/-9,2 mmHg sous Micardis Amlo 40/10 mg,
--11,3/-9,3 mmHg sous Micardis Amlo 80/10 mg,
--7,4/-6,5 mmHg sous amlodipine 10 mg.
La proportion de patients présentant une normalisation de leur tension artérielle (pression diastolique en position assise à la fin de la période d'administration <90 mmHg à la fin de l'étude) est de 63,7 % sous Micardis Amlo 40/10 mg et de 66,5 % sous Micardis Amlo 80/10 mg contre 51,1 % sous amlodipine 10 mg.
Dans deux études correspondantes de suivi à long terme en ouvert, qui ont été réalisées sur une période supplémentaire de 6 mois, l'effet de Micardis Amlo s'est maintenu pendant toute la période de l'étude.
Chez les patients insuffisamment contrôlés sous amlodipine 5 mg, Micardis Amlo a conduit, en comparaison avec l'amlodipine 10 mg, à un contrôle de la tension artérielle comparable (40/5 mg) ou meilleur (80/5 mg) et à une fréquence d'œdème significativement plus faible. Chez les patients pour lesquels l'amlodipine 10 mg entraîne un contrôle suffisant de la tension artérielle, mais provoque la formation d'œdèmes de manière inacceptable, Micardis Amlo 40/5 mg ou 80/5 mg peut garantir un contrôle de la tension artérielle comparable avec des effets indésirables œdémateux plus faibles.
L'effet antihypertenseur de Micardis Amlo s'avère indépendant de l'âge et du sexe et est comparable chez les diabétiques et les non-diabétiques.
Une monothérapie par le telmisartan a également été étudiée dans une vaste étude réalisée chez 25620 patients présentant un risque cardiovasculaire élevé (étude ONTARGET; voir ci-dessous). L'amlodipine a également été étudiée chez des patients atteints d'une forme stable chronique d'angine de poitrine, d'angor vasospastique et d'une cardiomyopathie documentée par angiographie.
Par contre, Micardis Amlo n'a pas été étudié dans une autre population de patients que les hypertendus.
Telmisartan – étude ONTARGET
Dans l'étude ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial), on s'est intéressé à l'influence du telmisartan, du ramipril et d'une association de telmisartan et de ramipril sur les événements cardiovasculaires. 25620 patients âgés de ≥55 ans, souffrant d'antécédents de maladie coronarienne, d'accident vasculaire cérébral, de maladie vasculaire périphérique ou de diabète sucré, avec des signes de détérioration d'un organe cible (p.ex. rétinopathie, hypertrophie ventriculaire gauche, macro-albuminurie ou micro-albuminurie) étaient inclus. Cela correspond à un échantillon largement représentatif de patients présentant un risque cardiovasculaire élevé.
Les patients ont été affectés de manière aléatoire à l'un des trois groupes thérapeutiques suivants: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) ou association de telmisartan 80 mg et de ramipril 10 mg (n = 8502). La période d'observation était en moyenne de 4,5 ans. La population étudiée était constituée de 73 % d'hommes, de 74 % d'individus de type caucasien et de 14 % d'individus de type asiatique. 43 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Près de 83 % des patients randomisés souffraient d'hypertension. 69 % des patients présentaient lors de la randomisation des antécédents d'hypertension, tandis que 14 % des patients présentaient effectivement des valeurs de tension artérielle supérieures à 140/90 mmHg. Au début, le pourcentage de patients atteints de diabète sucré avéré était de 38 %, tandis que d'autres patients, à hauteur de 3 %, présentaient des valeurs glycémiques élevées à jeun. Les patients avaient été traités au préalable par les médicaments suivants, ce traitement étant également poursuivi pendant l'étude à la discrétion du médecin: acide acétylsalicylique (76 %), statines (62 %), bêtabloquants (57 %), inhibiteurs calciques (34 %), nitrates (29 %) et diurétiques (28 %).
Le critère d'évaluation primaire comprenait la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non mortel, l'accident vasculaire cérébral non mortel ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque décompensée.
La non-infériorité du telmisartan par rapport au ramipril a pu être mise en évidence en ce qui concerne le critère d'évaluation primaire (hazard ratio 1,01 [IC à 97,5 % 0,93-1,10]; p = 0,0019). L'incidence des événements du critère d'évaluation primaire était comparable dans les trois groupes de traitement (telmisartan: 16,7 %; ramipril 16,5 %; association telmisartan/ramipril: 16,3 %).
L'effet thérapeutique s'est avéré constant après correction des écarts de la pression systolique au début du traitement et au cours du temps. Aucune différence concernant le critère d'évaluation primaire en termes d'âge, de sexe, d'origine ethnique, d'affection sous-jacente ou de traitements au début de l'étude n'a été observée.
À cet égard, les résultats concernant les critères d'évaluation secondaires essentiels de l'étude étaient cohérents.
L'association de telmisartan et de ramipril ne permet pas d'augmenter le bénéfice en comparaison d'une monothérapie à base de ramipril ou de telmisartan. En outre, le groupe traité par l'association présentait une incidence significativement plus élevée d'hyperkaliémie, de défaillance rénale, d'hypotension et de syncopes. L'emploi d'une association de telmisartan et de ramipril n'est donc pas recommandé dans cette population.
Amlodipine - Utilisation chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque
Dans des études hémodynamiques et des études cliniques contrôlées, la tolérance à l'effort et la fraction d'éjection ventriculaire gauche ont été déterminées et les symptômes cliniques ont été évalués chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque de classe NYHA II à IV. L'amlodipine n'a pas entraîné d'aggravation clinique.
Dans une étude contrôlée contre placebo (étude PRAISE) destinée à évaluer des patients souffrant d'insuffisance cardiaque de classe NYHA III à IV traités par la digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de l'ACE, l'amlodipine n'a pas entraîné d'augmentation du risque de mortalité ou du risque combiné de mortalité et de morbidité en cas d'insuffisance cardiaque.
Dans une étude de suivi à long terme (étude PRAISE-2) contrôlée contre placebo, réalisée avec l'amlodipine chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe NYHA III et IV, ne présentant aucun symptôme clinique ou observation objective indiquant une affection ischémique sous-jacente et traités par des doses stables d'inhibiteurs de l'ACE, de digitaliques et de diurétiques, l'amlodipine n'a pas eu d'effet sur la mortalité cardiovasculaire globale. Dans la même population, l'amlodipine a été associée à une augmentation des cas rapportés d'œdèmes pulmonaires, bien que l'incidence d'une aggravation de l'insuffisance cardiaque ne se distinguait pas significativement de celle sous placebo.