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Information professionnelle sur Tybost®:Gilead Sciences Switzerland Sàrl
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Cobicistatum.
Excipients: Color.: Jaune orangé S (E110); Excip. pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 150 mg de cobicistat.

Indications/Possibilités d’emploi

Tybost est indiqué comme potentialisateur pharmacocinétique des inhibiteurs de protéase du VIH-1, atazanavir et darunavir, chez les adultes.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.
Adultes: Tybost doit être coadministré avec l'atazanavir ou le darunavir. Tybost doit être pris par voie orale une fois par jour avec un repas. Le comprimé pelliculé ne doit pas être croqué ni écrasé.
Les doses recommandées de Tybost et de l'inhibiteur de protéase coadministré, l'atazanavir ou le darunavir, sont présentées dans le tableau 1. Tybost étant utilisé en association avec l'atazanavir ou le darunavir, l'information professionnelle de l'atazanavir ou du darunavir doit également être consultée.
Tableau 1: Schéma posologique recommandé

Dose de Tybost

Dose recommandée de l'inhibiteur de protéase du VIH-1

150 mg une fois par jour

Atazanavir 300 mg une fois par jour

Darunavir 800 mg une fois par jour

L'utilisation de Tybost avec d'autres inhibiteurs de protéase du VIH-1 que ceux mentionnés dans le tableau 1 n'est pas recommandée.
Si le patient oublie de prendre une dose de Tybost et s'en aperçoit dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Tybost dès que possible, avec un repas, puis poursuivre le traitement selon son horaire de prise habituel en association avec l'atazanavir ou le darunavir. Si le patient oublie de prendre une dose de Tybost et s'en aperçoit plus de 12 heures après l'heure de prise habituelle, et que l'heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement reprendre son traitement à la prise suivante selon son horaire habituel.
Si le patient oublie de prendre une dose d'atazanavir ou de darunavir, consulter l'information professionnelle correspondante.
Si le patient oublie de prendre une dose de Tybost et d'atazanavir ou de darunavir, il doit prendre Tybost avec un repas en même temps que l'atazanavir ou le darunavir. Consulter l'information professionnelle de l'atazanavir ou du darunavir pour la posologie de l'atazanavir ou du darunavir.
Instructions spéciales pour la posologie:
Patients âgés: Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir une recommandation posologique chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale: Aucune adaptation posologique de Tybost n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, y compris ceux présentant une insuffisance rénale grave.
Il a été démontré que Tybost provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la filtration glomérulaire rénale réelle. Le traitement par Tybost ne doit pas être initié chez les patients dont la clairance de la créatinine estimée est inférieure à 70 ml/min, dans le cadre d'un traitement à base d'emtricitabine, de lamivudine, de fumarate de ténofovir disoproxil ou d'adéfovir, car en dessous de 50 ml/min, la dose de ces médicaments doit être adaptée et que de telles adaptations posologiques n'ont pas été évaluées en association avec Tybost (voir “Mises en garde et précautions”, «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique: Aucune adaptation posologique de Tybost n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B). Tybost n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh C) (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents: La sécurité et l'efficacité de Tybost chez les enfants et les adolescents n'ont pas encore été établies (voir «Pharmacocinétique»). Aucune donnée n'est disponible.

Contre-indications

Consulter l'information professionnelle du médicament coadministré (atazanavir ou darunavir).
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
La coadministration de médicaments qui sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) présentant une marge thérapeutique étroite ou dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital, est contre-indiquée. De même, la co-administration de médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée, car cela peut potentiellement conduire à une perte d'effet thérapeutique. La co-administration des médicaments cités ci-dessous (liste non exhaustive) est contre-indiquée (voir «Interactions»):
·antagoniste des récepteurs alpha-1 adrénergiques: alfuzosine
·antiarythmiques: amiodarone, quinidine
·antimycobactériens: rifampicine
·anticonvulsivants: carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne
·antagonistes du récepteur de l'endothéline: bosentan
·dérivés de l'ergot de seigle: dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine
·agents de motilité gastro-intestinale: cisapride
·produits à base de plantes: millepertuis (Hypericum perforatum)
·inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase: lovastatine, simvastatine, atorvastatine (si Tybost est utilisé en association avec l'atazanavir)
·neuroleptiques: pimozide
·inhibiteurs directs oraux de la thrombine: dabigatran
·inhibiteurs de la PDE-5: sildénafil, utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire et vardénafil
·sédatifs/hypnotiques: midazolam par voie orale, triazolam, clorazépate, diazépam, flurazépam
·glucocorticoïdes systémiques: dexaméthasone

Mises en garde et précautions

Coadministration d'autres médicaments:
Le cobicistat est un inhibiteur puissant, basé sur le mécanisme du CYP3A. L'instauration d'un traitement par Tybost chez des patients recevant des médicaments métabolisés par le CYP3A ou l'instauration d'un traitement par des médicaments métabolisés par le CYP3A chez des patients déjà traités par Tybost peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés (voir «Interactions»). L'augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés peut accentuer ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables, ce qui peut potentiellement provoquer des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir «Contre-indications»).
Le cobicistat étant métabolisé par le CYP3A, la coadministration de Tybost avec médicaments inducteurs du CYP3A peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat et ainsi de l'atazanavir ou du darunavir. La coadministration de ces médicaments avec Tybost est contre-indiquée ou n'est pas recommandée (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
La co-administration de Tybost et de corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A (p.ex. propionate de fluticasone ou d'autres corticostéroïdes administrés en inhalation ou par voie nasale), peut accroître le risque de développement d'effets systémiques des corticostéroïdes tels qu'un syndrome de Cushing ou une suppression surrénalienne. Le risque d'insuffisance corticosurrénalienne aiguë/de défaillance surrénale à l'arrêt du traitement concomitant de Tybost et de ces corticostéroïdes peut également être élevé.
La co-administration avec des corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A n'est pas recommandée, à moins que les bénéfices potentiels pour le patient soient supérieurs au risque; auquel cas, les patients doivent être surveillés à la recherche d'effets systémiques des corticoïdes. D'autres corticostéroïdes, dont le métabolisme est moins dépendant du CYP3A, par exemple le béclométhasone en utilisation intranasale ou inhalation, doivent être considérés en particulier lors d'une utilisation prolongée (voir «Interactions»).
Le potentiel d'interactions médicamenteuses doit être pris en considération avant et au cours du traitement par Tybost (voir “Interactions”, tableau 2). Il est recommandé de contrôler les autres médicaments utilisés par les patients pendant le traitement par Tybost et de surveiller les patients à la recherche d'effets indésirables.
Tybost est un potentialisateur pharmacocinétique de l'atazanavir et du darunavir. Les prescripteurs doivent consulter les informations professionnelles de l'atazanavir et du darunavir, notamment la description des autres médicaments contre-indiqués et des interactions significatives associées à ces médicaments.
Coadministration de Tybost avec d'autres médicaments antirétroviraux:
Les recommandations posologiques n'ont été fixées que pour l'utilisation de Tybost avec l'atazanavir ou avec le darunavir une fois par jour. Tybost ne doit pas être utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique d'un autre inhibiteur de protéase du VIH-1, car les recommandations posologiques pour de telles associations n'ont pas été établies et que ces dernières pourraient être associées à une concentration plasmatique insuffisante de l'inhibiteur de protéase aboutissant à une perte d'effet thérapeutique et au développement d'une résistance (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Tybost, coadministré avec l'atazanavir ou le darunavir, ne doit pas être utilisé en association avec un autre médicament antirétroviral nécessitant une potentialisation pharmacocinétique (c.-à-d. un autre inhibiteur de protéase), car les recommandations posologiques pour de telles associations n'ont pas été établies et que ces dernières pourraient être associées à une baisse des concentrations plasmatiques de l'atazanavir, du darunavir et/ou des autres médicaments antirétroviraux, aboutissant à une perte d'effet thérapeutique et au développement d'une résistance.
En raison des effets similaires du cobicistat et du ritonavir sur CYP3A, Tybost ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant du cobicistat ou avec du ritonavir.
Effets sur la clairance de la créatinine estimée
Il a été démontré que Tybost provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la filtration glomérulaire rénale réelle. Cet effet doit être pris en considération pour l'interprétation des variations de la clairance de la créatinine estimée chez les patients débutant un traitement par Tybost. Cela s'applique en particulier aux patients présentant déjà des maladies ou utilisant des médicaments qui nécessitent la surveillance de la clairance de la créatinine estimée, ainsi que lors de la coadministration de médicaments pour lesquels des adaptations posologiques en fonction de la clairance de la créatinine estimée sont recommandées (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Les données actuellement disponibles ne permettent pas de déterminer si la coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de cobicistat est associée à un risque accru d'effets indésirables rénaux en comparaison avec les traitements contenant du fumarate de ténofovir disoproxil sans cobicistat.
Maladie hépatique:
Tybost n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh C). Aucune adaptation posologique de Tybost n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Les patients ayant une insuffisance hépatique préexistante y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux (ART), une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé.
Patients coinfectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC):
Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par un ART présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
Se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients coinfectés par le VHB.
En cas de coadministration d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, consulter également l'information professionnelle de ces médicaments (voir «Pharmacocinétique»).
Transmission du VIH:
Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux, y compris l'atazanavir ou le darunavir, potentialisés (boostés) par Tybost, ne préviennent pas le risque de transmission du virus VIH par contact sexuel ou par contamination sanguine. Les mesures de précaution adaptées doivent continuer à être prises.
Infections opportunistes:
L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous un traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints de maladies associées au VIH reste indispensable.
Syndrome de Restauration Immunitaire:
Un syndrome de restauration immunitaire a été rapporté chez des patients ayant reçu un ART. Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration de l'ART. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
Ostéonécrose:
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des troubles articulaires et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
Excipients:
Tybost contient le colorant azoïque jaune orangé S (E110).
Tybost doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d'une hypersensibilité aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique et à d'autres inhibiteurs des prostaglandines.

Interactions

Le cobicistat est un inhibiteur puissant, basé sur le mécanisme du cytochrome P450 3A (CYP3A) et peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A (voir «Mises en garde et précautions»).
Le cobicistat est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP3A) et les médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A peuvent donc influencer la clairance du cobicistat.
Le cobicistat est un faible inhibiteur du CYP2D6. Aucun effet inhibiteur du cobicistat sur le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9 ou le CYP2C19 n'est attendu. Aucune induction du CYP1A2, du CYP3A4, du CYP2C9, du CYP2C19, de l'UGT1A1 ou du MDR1 par le cobicistat n'est attendue.
Le cobicistat inhibe les transporteurs que sont la glycoprotéine P (Pgp), la BCRP, la MATE1, l'OATP1B1 et l'OATP1B3. En cas de coadministration avec Tybost, les médicaments constituant des substrats de ces transporteurs peuvent présenter des concentrations plasmatiques plus élevées.
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Coadministration contre-indiquée:
Les médicaments qui sont largement métabolisés par le CYP3A et fortement soumis à l'effet de premier passage semblent être les plus sujets à d'importantes augmentations de l'exposition lors de la coadministration avec Tybost. La coadministration de Tybost avec des médicaments tels que l'alfuzosine, l'amiodarone, la quinidine, la dihydroergotamine, l'ergométrine, l'ergotamine, le cisapride, la lovastatine, la simvastatine, l'atorvastatine (si Tybost est utilisé en association avec l'atazanavir), le pimozide, le sildénafil (pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire), le vardénafil, le midazolam par voie orale, le triazolam, le clorazépate, le diazépam, le flurazépam, la dexaméthasone, le dabigatran et le bosentan, dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital, est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
La coadministration de Tybost avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A, tels que le millepertuis, la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, peut provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat et, par conséquent, des médicaments potentialisés, l'atazanavir ou le darunavir, et est contre-indiquée. Ceci peut aboutir à une perte d'effet thérapeutique et au développement éventuel d'une résistance (voir «Contre-indications»).
Coadministration non recommandée:
La coadministration de Tybost avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés ou faibles du CYP3A peut provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat et, par conséquent, des médicaments potentialisés, l'atazanavir ou le darunavir. Ceci peut aboutir à une perte d'effet thérapeutique et au développement éventuel d'une résistance. Des exemples de tels médicaments sont, entre autres l'étravirine, l'éfavirenz, la névirapine, le modafinil et l'oxcarbazépine (voir tableau 2).
La coadministration de Tybost avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A peut provoquer une augmentation de la concentration plasmatique du cobicistat. Des exemples de tels médicaments sont, entre autres la délavirdine, l'itraconazole, le kétoconazole et le voriconazole (voir tableau 2).
Autres interactions:
Les interactions entre Tybost et les médicaments pouvant potentiellement faire l'objet d'une coadministration sont énumérées dans le tableau 2 ci-dessous («↑» représente une augmentation (indications en pourcentage), «↓» une diminution (indications en pourcentage), «↔» pas de modification). Ces interactions reposent sur les études d'interaction médicamenteuse ou sur une prévision des interactions basée sur l'amplitude attendue de l'interaction et du risque potentiel d'effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital ou de perte d'efficacité. Le tableau 2 ne prétend pas être exhaustif.
Pour plus d'informations sur les interactions médicamenteuses avec l'atazanavir ou le darunavir, il convient de consulter les informations professionnelles correspondantes lors de l'utilisation de Tybost.
Tableau 2: Interactions établies et autres interactions potentiellement significatives entre Tybost et d'autres médicaments

Médicament par classe thérapeutique

Effets sur la concentration du médicament
Rapport moyen des paramètres pharmacocinétiques (IC à 90%); Aucun effet = 1,00a1

Recommandation concernant la coadministration avec Tybost (150 mg de cobicistat) et l'atazanavir ou le darunavir

ANTIRÉTROVIRAUX

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTIs)

Didanosine

Les interactions n'ont pas été étudiées.
↔ Didanosine
↔ Cobicistat

La coadministration de didanosine sous forme de comprimés tamponnés devrait provoquer une baisse de la concentration plasmatique de l'atazanavir. Lors de la coadministration avec la didanosine, consulter l'information professionnelle de l'atazanavir pour la recommandation posologique.
Lors de la coadministration de didanosine avec le darunavir/cobicistat, il convient d'administrer la didanosine une heure avant ou deux heures après le darunavir/cobicistat (avec un repas).

Fumarate de ténofovir disoproxil

La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de cobicistat devrait provoquer une augmentation de la concentration plasmatique du ténofovir.
Cobicistat:
↔ ASC: 1,00 (0,95, 1,06)
↔ Cmax: 1,00 (0,95, 1,05)
↔ Cmin: 1,07 (0,94, 1,21)
Ténofovir:
↔ ASC: 1,23 (1,16, 1,30)
↑ Cmax: 1,55 (1,35, 1,78)

Cette augmentation ne devrait pas être cliniquement pertinente et ne nécessite pas d'adaptation posologique du fumarate de ténofovir disoproxil.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)

Délavirdine2

Les interactions n'ont pas été étudiées.
La coadministration de délavirdine et de cobicistat peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de la délavirdine et/ou du cobicistat.
↑ Cobicistat
↑ Délavirdine

La dose appropriée de délavirdine en association avec l'atazanavir/cobicistat ou le darunavir/cobicistat n'a pas été établie.

Éfavirenz (600 mg en dose unique)

La coadministration d'éfavirenz et de cobicistat devrait provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat.
↓ Cobicistat
Éfavirenzb:
↔ ASC: 0,93 (0,89, 0,97)
↔ Cmax: 0,87 (0,80, 0,94)
Cmin: ND

En cas de baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat, les concentrations plasmatiques de l'atazanavir ou du darunavir peuvent être réduites, ce qui peut provoquer une perte d'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. La coadministration n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Étravirine

Les interactions n'ont pas été étudiées.
La coadministration d'étravirine et de cobicistat devrait provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat.
↓ Cobicistat

En cas de baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat, les concentrations plasmatiques de l'atazanavir ou du darunavir peuvent être réduites, ce qui peut provoquer une perte d'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. La coadministration n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Névirapine

Les interactions n'ont pas été étudiées.
La coadministration de névirapine et de cobicistat devrait provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat.
Les concentrations plasmatiques de la névirapine peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.
↓ Cobicistat
↑ Névirapine

En cas de baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat, les concentrations plasmatiques de l'atazanavir ou du darunavir peuvent être réduites, ce qui peut provoquer une perte d'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. La coadministration n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Rilpivirine

Les interactions n'ont pas été étudiées.
La coadministration de rilpivirine et de cobicistat devrait provoquer une augmentation de la concentration plasmatique de la rilpivirine.
La rilpivirine ne devrait pas affecter la concentration plasmatique du cobicistat.
↑ Rilpivirine
↔ Cobicistat

Aucune adaptation posologique de la rilpivirine n'est nécessaire lors de la coadministration d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat avec la rilpivirine.

Antagonistes du CCR5

Maraviroc

Les interactions n'ont pas été étudiées.
Le maraviroc est un substrat du CYP3A; la concentration plasmatique du maraviroc augmente en cas de coadministration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A.
↑ Maraviroc

Lors de la coadministration de maraviroc et d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat, les patients doivent recevoir 150 mg de maraviroc deux fois par jour. Pour plus de précisions, consulter l'information professionnelle du maraviroc.

ANTI-INFECTIEUX

Antifongiques

Kétoconazole

Les interactions n'ont pas été étudiées.
Les concentrations de kétoconazole et/ou de cobicistat peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.
↑ Kétoconazole
↑ Cobicistat

Quand le kétoconazole est administré avec Tybost, la dose quotidienne maximale de kétoconazole ne doit pas dépasser 200 mg par jour. Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée pendant la coadministration.

Itraconazole
Voriconazole
Posaconazole
Fluconazole

Les concentrations d'itraconazole, de posaconazole et de fluconazole peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat. Les concentrations de voriconazole peuvent augmenter ou diminuer en cas de coadministration avec du cobicistat.
↑ Itraconazole
↑ ou ↓ Voriconazole
↑ Posaconazole
↑ Fluconazole

La coadministration avec Tybost peut nécessiter une surveillance clinique. Quand l'itraconazole est administré avec Tybost, la dose quotidienne maximale d'itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg par jour.
Il est recommandé d'évaluer le rapport bénéfices/risques pour justifier la coadministration du voriconazole et de Tybost.

Antimycobactériens

Rifabutine
Rifabutine 150 mg un jour sur deux a été administré avec elvitégravir 150 mg une fois par jour et cobicistat 150 mg une fois par jour

La coadministration de la rifabutine ou la rifapentine, des puissants inducteurs du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques du cobicistat.
Cobicistat:
↔ ASC: 1,00 (0,90, 1,11)
↔ Cmax: 1,13 (1,05, 1,20)
↓ Cmin: 0,44 (0,26, 0,46)
Rifabutine:
↔ ASC: 0,92 (0,83, 1,03)
↔ Cmin: 0,94 (0,85, 1,04)
↔ Cmax: 1,09 (0,98, 1,20)
25-Odésacétyl-rifabutine:
↑ ASC: 6,25 (5,08, 7,69)
↑ Cmin: 4,94 (4,04, 6,04)
↑ Cmax: 4,84 (4,09, 5,74)

La coadministration de Tybost et de rifabutine n'est pas recommandée. S'il est nécessaire de les associer, la dose recommandée de rifabutine est de 150 mg 3 fois par semaine, à administrer à des jours fixes (par exemple, lundi-mercredi-vendredi).
Comme une augmentation de l'exposition à la 25-Odésacétyl-rifabutine est à prévoir, une surveillance accrue s'impose pour pouvoir repérer d'éventuels effets indésirables associés à la rifabutine, notamment une neutropénie ou une uvéite. Aucune étude portant sur des doses inférieures de rifabutine n'a été réalisée. Il faut garder à l'esprit qu'il est possible qu'une dose de 150 mg deux fois par semaine ne permette pas une exposition optimale à la rifabutine et induise par conséquent un risque de développement d'une résistance à la rifabutine et un échec thérapeutique.

Antibiotiques macrolides

Clarithromycine

Les interactions n'ont pas été étudiées.
Les concentrations de clarithromycine peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.
↑ Clarithromycine
↓ 14-OH-clarithromycine
↑ Cobicistat

Aucune recommandation posologique ne peut être faite; la prudence est donc recommandée lors de la coadministration de la clarithromycine avec l'atazanavir/cobicistat ou le darunavir/cobicistat.

ANTINÉOPLASIQUES

Dasatinib
Nilotinib
Vinblastine
Vincristine

Les interactions n'ont pas été étudiées.
Les concentrations de ces médicaments peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.
↑ Antinéoplasique

Les concentrations de ces médicaments peuvent augmenter en cas de coadministration avec Tybost, provoquant potentiellement un risque accru d'événements indésirables habituellement associés à ces médicaments anticancéreux.

ANTICONVULSIVANTS

Oxcarbazépine

Les interactions n'ont pas été étudiées.
La coadministration d'oxcarbazépine, un inducteur du CYP3A, peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques du cobicistat.
↓ Cobicistat

En cas de baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat, les concentrations plasmatiques de l'atazanavir ou du darunavir peuvent être réduites, ce qui peut provoquer une perte d'effet thérapeutique et le développement d'une résistance. L'utilisation d'autres anticonvulsivants doit être envisagée.

Clonazépam
Éthosuximide

Les concentrations de clonazépam et d'éthosuximide peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.
↑ Clonazépam
↑ Éthosuximide

Une surveillance clinique est recommandée en cas de coadministration avec Tybost.

GLUCOCORTICOÏDES

Tous les corticostéroïdes à l'exception des produits d'utilisation cutanée

En première ligne corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A (notamment bétaméthasone, budésonide, fluticasone, mométasone, prednisone et triamcinolone)

Les interactions n'ont pas été étudiées.
Les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent augmenter en cas de co-administration avec le cobicistat, ce qui peut probablement provoquer une suppression surrénale et une baisse de la concentration sérique du cortisol.

La co-administration de Tybost et de corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A (p.ex. propionate de fluticasone ou autres corticostéroïdes administrés en inhalation ou par voie nasale), peut accroître le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes tels qu'un syndrome de Cushing ou une suppression surrénalienne.
La co-administration avec des corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A n'est pas recommandée, à moins que les bénéfices potentiels pour le patient soient supérieurs au risque, auquel cas les patients doivent être surveillés à la recherche d'effets systémiques des corticostéroïdes. D'autres corticostéroïdes, dont le métabolisme dépend moins du CYP3A comme la beclométhasone pour l'utilisation intranasale ou par inhalation, doivent être considérés en particulier lors d'une utilisation prolongée.

ANTI-DIABÉTIQUES ORAUX

Metformine

Les interactions n'ont pas été étudiées.
Le cobicistat provoque une inhibition réversible de MATE1 et les concentrations de la metformine peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.

Une surveillance attentive du patient et une adaptation posologique de metformine sont recommandées chez les patients prenant simultanément Tybost.

INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS

Oméprazole

Prise d'oméprazole le matin:
Cobicistat:
↔ ASC: 0,92 (0,85, 1,01)
↔ Cmin: 0,93 (0,74, 1,17)
↔ Cmax: 0,90 (0,82, 0,99)
Prise d'oméprazole le soir:
Cobicistat:
↔ ASC: 0,99 (0,89, 1,09)
↔ Cmin: 1,02 (0,82, 1,28)
↔ Cmax: 0,94 (0,85, 1,05)

Aucune adaptation posologique du cobicistat n'est nécessaire lors de la coadministration d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat avec des inhibiteurs de la pompe à protons.
Les inhibiteurs de la pompe à protons devraient provoquer une baisse des concentrations plasmatiques d'atazanavir. En cas de coadministration avec des inhibiteurs de la pompe à protons, consulter l'information professionnelle de l'atazanavir pour la recommandation posologique.

ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H2

Famotidine1

Cobicistat:
↔ ASC: 1,05 (1,02, 1,08)
↔ Cmin: 1,15 (1,06, 1,26)
↔ Cmax: 1,04 (0,99, 1,08)

Aucune adaptation posologique du cobicistat n'est nécessaire lors de la coadministration d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat avec des antagonistes des récepteurs H2.
Les antagonistes des récepteurs H2 devraient provoquer une baisse des concentrations plasmatiques d'atazanavir. En cas de coadministration avec des antagonistes des récepteurs H2, consulter l'information professionnelle de l'atazanavir pour la recommandation posologique.

ANTIACIDES

Hydroxyde d'aluminium ou de magnésium
Carbonate de calcium

Les interactions n'ont pas été étudiées.
↔ Cobicistat

Aucune adaptation posologique de Tybost n'est nécessaire lors de la coadministration avec des antiacides.
La coadministration d'antiacides, y compris de formes galéniques tamponnées, devrait provoquer une baisse des concentrations plasmatiques d'atazanavir. En cas de coadministration avec des antiacides, consulter l'information professionnelle de l'atazanavir pour la recommandation posologique.

ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES

Méthadone

R-Méthadone:
↔ ASC: 1,07 (0,96, 1,19)
↔ Cmin: 1,10 (0,95, 1,28)
↔ Cmax: 1,01 (0,91, 1,13)
S-Méthadone:
↔ ASC: 1,00 (0,89, 1,12)
↔ Cmin: 1,02 (0,89, 1,17)
↔ Cmax: 0,96 (0,87, 1,06)

Aucune adaptation posologique de la méthadone n'est nécessaire.

Buprénorphine/Naloxone

Buprénorphine:
↑ ASC: 1,35 (1,18, 1,55)
↑ Cmin: 1,66 (1,43, 1,93)
↔ Cmax: 1,12 (0,98, 1,27)
Naloxone:
↓ ASC: 0,72 (0,59, 0,87)
↓ Cmax: 0,72 (0,61, 0,85)

Aucune adaptation posologique de la buprénorphine/naloxone n'est nécessaire.

CONTRACEPTIFS ORAUX

Drospirénone/éthinylestradiol (3 mg/0,02 mg en dose unique)/atazanavir (300 mg une fois par jour)/cobicistat (150 mg une fois par jour)

Drospirénone:
↑ ASC: 2,30 (2,00, 2,64)
↔ Cmax: 1,12 (1,05, 1,19)
Cmin: NC
Éthinylestradiol:
↔ ASC: 0,78 (0,73, 0,85)
↔ Cmax: 0,82 (0,76, 0,89)
Cmin: NC

En cas d'utilisation avec l'atazanavir/le cobicistat les concentrations plasmatiques de la drospirénone sont accrues.
La co-administration de drospirénone/éthinylestradiol avec l'atazanavir/le cobicistat n'est pas recommandée.

Drospirénone/éthinylestradiol (3 mg/0,02 mg en dose unique)/darunavir (800 mg une fois par jour)/cobicistat (150 mg une fois par jour)

Drospirénone:
↑ ASC: 1,58 (1,47, 1,71)
↔ Cmax: 1,15 (1,05, 1,26)
Cmin: NC
Éthinylestradiol:
↓ ASC: 0,70 (0,63, 0,77)
↔ Cmax: 0,86 (0,77, 0,95)
Cmin: NC

En cas d'utilisation avec le darunavir/le cobicistat les concentrations plasmatiques de la drospirénone sont accrues. En raison d'un risque potentiel d'hyperkaliémie, une surveillance clinique est nécessaire.

Norgestimate/éthinylestradiol

Les interactions n'ont pas été étudiées.
En cas d'utilisation simultanée avec le cobicistat, les concentrations de norgestimate peuvent être affectées.

On ne dispose pas de données pour faire des recommandations sur l'utilisation d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat avec d'autres contraceptifs oraux. D'autres méthodes contraceptives doivent être envisagées.

ANTIARYTHMIQUES

Bépridil1
Disopyramide2
Flécaïnide
Lidocaïne systémique
Méxilétine2
Propafénone

Les interactions n'ont pas été étudiées.
Les concentrations de ces médicaments antiarythmiques peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.
↑ Disopyramide
↑ Flécaïnide
↑ Lidocaïne systémique
↑ Méxilétine
↑ Propafénone

Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée lors de la coadministration de ces médicaments antiarythmiques avec Tybost.

Digoxine (0,5 mg en dose unique)/Cobicistat (plusieurs doses de 150 mg)

Les concentrations plasmatiques de la digoxine peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.
Digoxineb:
↔ ASC:1,08 (1,00, 1,17)
↑ Cmax:1,41 (1,29, 1,55)
Cmin: ND

La concentration maximale de la digoxine est augmentée lors de la coadministration avec Tybost. Il faut commencer par prescrire la dose de digoxine la plus faible. Les concentrations sériques de la digoxine doivent être surveillées et utilisées pour adapter progressivement la dose de digoxine afin d'obtenir les effets cliniques souhaités.

ANTIHYPERTENSEURS

Métoprolol
Timolol

Les interactions n'ont pas été étudiées.
Les concentrations de bêta-bloquants peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.
↑ Métoprolol
↑ Timolol

Une surveillance clinique est recommandée et il peut être nécessaire de diminuer la dose si ces bêta-bloquants sont coadministrés avec Tybost.

Amlodipine
Diltiazem
Félodipine
Nicardipine2
Nifédipine
Vérapamil

Les interactions n'ont pas été étudiées.
Les concentrations d'inhibiteurs calciques peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.
↑ Amlodipine
↑ Diltiazem
↑ Félodipine
↑ Nicardipine
↑ Nifédipine
↑ Vérapamil

Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée en cas de coadministration avec Tybost.

ANTICOAGULANTS

Dabigatran

Les interactions n'ont pas été étudiées.
La co-administration de cobicistat peut conduire à des concentrations plasmatiques accrues de dabigatran, avec des effets semblables à ceux observés avec d'autres puissants inhibiteurs de P-gp
↑ Dabigatran

La co-administration de Tybost avec dabigatran est contre-indiquée.

Apixaban
Rivaroxaban

Les interactions n'ont pas été étudiées.
La co-administration de cobicistat peut conduire à des concentrations plasmatiques accrues d'apixaban et de rivaroxaban, ce qui peut avoir pour conséquence un risque élevé d'hémorragie.
↑ Rivaroxaban
↑ Apixaban

La co-administration de Tybost et apixaban et rivaroxaban n'est pas recommandée.

Édoxaban

Les interactions n'ont pas été étudiées.
La co-administration de cobicistat peut conduire à des concentrations plasmatiques accrues d'édoxaban, ce qui peut avoir pour conséquence un risque accru d'hémorragie.
↑Édoxaban

En cas de co-administration de Tybost et édoxaban, on recommande une surveillance clinique et/ou une adaptation posologique.
Tenir compte de l'information professionnelle d'édoxaban en ce qui concerne les interactions avec les inhibiteurs de P-gp.

Warfarine2

Les interactions n'ont pas été étudiées.
Les concentrations de warfarine peuvent être modifiées en cas de coadministration avec du cobicistat.
↑ ou ↓ Warfarine

Une surveillance du rapport normalisé international (INR) est recommandée en cas de coadministration avec Tybost.

BÊTA-AGONISTES INHALÉS

Salmétérol

Les interactions n'ont pas été étudiées.
La coadministration de salmétérol avec le cobicistat peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques du salmétérol.
↑ Salmétérol

Les concentrations plasmatiques accrues de salmétérol sont associées à un risque potentiel de réactions graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital.
La coadministration de salmétérol et de Tybost n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

INHIBITEURS DE LA HMG-CoA RÉDUCTASE

Atorvastatin (dose unique de 10 mg)/atazanavir (300 mg)/ cobicistat (150 mg une fois par jour)

Atorvastatine:
↑ ASC: 9,22 (7,58, 11,22)
↑ Cmax: 18,85 (13,53, 26,27)
Cmin: NC

Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine sont augmentées en cas de co-administration avec atazanavir/cobicistat.
La co-administration d'atorvastatine avec atazanavir/cobicistat est contre-indiquée.

Rosuvastatine (dose unique de 10 mg)/atazanavir (300 mg une fois par jour)/cobicistat (150 mg une fois par jour)

Rosuvastatine:
↑ ASC: 3,42 (2,87, 4,07)
↑ Cmax: 10,58 (8,72, 12,83)
Cmin: NC

En cas de co-administration avec atazanavir/cobicistat, les concentrations plasmatiques de la rosuvastatine sont augmentées.
D'autres possibilités doivent être prises en considération.
Si la co-administration de rosuvastatine et atazanavir/cobicistat est impérative, la dose journalière de rosuvastatine ne doit pas excéder 5 mg.

Rosuvastatine (dose unique de 10 mg)/darunavir (800 mg une fois par jour)/cobicistat (150 mg une fois par jour)

Rosuvastatine:
↑ ASC: 1,93 (1,70, 2,20)
↑ Cmax: 3,77 (3,29, 4,32)
Cmin: NC

En cas de co-administration avec darunavir/cobicistat, les concentrations plasmatiques de la rosuvastatine sont augmentées.
Il est recommandé de commencer le traitement avec la dose la plus faible de rosuvastatine puis de l'augmenter en fonction de l'effet clinique et en surveillant la sécurité (myopathie par exemple). La dose journalière de la rosuvastatine ne doit pas excéder 20 mg.

Atorvastatine (dose unique de 10 mg)/darunavir (800 mg)/cobicistat (150 mg une fois par jour)

Atorvastatine:
↑ ASC: 3,90 (3,52, 4,32)
↑ Cmax: 4,19 (3,67, 4,78)
Cmin: NC

En cas de co-administration avec darunavir/cobicistat, les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine augmentent.
Il est recommandé de commencer le traitement avec la dose la plus faible d'atorvastatine puis de l'augmenter en fonction de l'effet clinique et en surveillant la sécurité (myopathie par exemple). La dose journalière d'atorvastatine ne doit pas excéder 20 mg.

Fluvastatine
Pitavastatine
Pravastatine

Les interactions n'ont pas été étudiées.
En cas d'utilisation simultanée avec du cobicistat les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase peuvent augmenter.
↑ Fluvastatine
↑ Pitavastatine
↑ Pravastatine

En cas de co-administration d'atazanavir/cobicistat ou de darunavir/cobicistat les concentrations plasmatiques de fluvastatine, pitavastatine ou pravastatine peuvent augmenter.
Il est recommandé de commencer le traitement avec la dose la plus faible de fluvastatine, pitavastatine ou pravastatine puis de l'augmenter en fonction de l'effet clinique et en surveillant la sécurité (myopathie par exemple).
En cas d'association avec l'atazanavir ou le darunavir, tenir compte de l'information professionnelle pour ces médicaments.

INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE DE TYPE 5 (PDE-5)

Sildénafil (pour le traitement des dysfonctions érectiles)
Tadalafil (pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire)

Les interactions n'ont pas été étudiées.
Les inhibiteurs de la PDE-5 sont principalement métabolisés par le CYP3A. La co-administration avec Tybost peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques du sildénafil et du tadalafil, qui peut être à l'origine d'effets indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE-5.
↑ Sildénafil
↑ Tadalafil

Pour le traitement du dysfonctionnement érectile, il est recommandé d'utiliser les doses suivantes en cas de coadministration avec Tybost: une dose unique de sildénafil inférieure ou égale à 25 mg en 48 heures ou une dose unique de tadalafil inférieure ou égale à 10 mg en 72 heures.
Il faut être prudent et envisager une diminution de la dose lorsque Tybost est co-administré avec du tadalafil, utilisé pour traiter une hypertension artérielle pulmonaire.

ANALEPTIQUES

Modafinil

Les interactions n'ont pas été étudiées.
La coadministration de modafinil, un inducteur du CYP3A, et de cobicistat peut provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat.
↓ Cobicistat

En cas de baisse des concentrations plasmatiques du cobicistat, les concentrations plasmatiques de l'atazanavir ou du darunavir peuvent être réduites, ce qui peut provoquer une perte d'effet thérapeutique et le développement d'une résistance.
La coadministration de modafinil et de Tybost n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
L'utilisation d'autres analeptiques doit être envisagée.

ANTIDÉPRESSEURS

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRSs)

Trazodone2

Les interactions n'ont pas été étudiées.
Les concentrations plasmatiques de ces antidépresseurs peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.
↑ ISRSs
↑ Trazodone

Avec la plupart des médicaments de la classe des ISRSs, une adaptation posologique progressive peut être nécessaire, en cas de coadministration avec Tybost.
Lors de la coadministration avec Tybost, la concentration de la désipramine est augmentée. Les concentrations de trazodone peuvent augmenter lors de la coadministration avec Tybost. La coadministration de désipramine ou de trazodone avec Tybost exige la prudence et une réduction de la dose de désipramine ou de trazodone doit être envisagée.

Désipramine (50 mg en dose unique)1

Désipramine:
↑ ASC: 1,65 (1,36, 2,02)
↑ Cmax: 1,24 (1,08, 1,44)
Cmin: ND

IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporine2
Sirolimus
Tacrolimus

Les interactions n'ont pas été étudiées.
Les concentrations de ces immunosuppresseurs peuvent augmenter considérablement en cas de coadministration avec du cobicistat.
↑ Ciclosporine
↑ Sirolimus
↑ Tacrolimus

La coadministration avec Tybost exige la prudence. Une surveillance clinique et un contrôle étroit des concentrations plasmatiques des immunosuppresseurs sont recommandés pendant le traitement.

NEUROLEPTIQUES

Perphénazine
Rispéridone
Thioridazine2

Les interactions n'ont pas été étudiées.
La coadministration de neuroleptiques et de cobicistat peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des neuroleptiques.
↑ Perphénazine
↑ Rispéridone
↑ Thioridazine

En cas de coadministration avec Tybost, envisager une réduction de la dose du neuroleptique.

SÉDATIFS/HYPNOTIQUES

Buspirone2
Estazolam2
Zolpidem

Les interactions n'ont pas été étudiées.
Les concentrations de ces sédatifs/hypnotiques peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.
↑ Buspirone
↑ Estazolam
↑ Zolpidem

Il peut être nécessaire de réduire la dose et il est recommandé de surveiller les concentrations.
En cas d'associations avec Tybost, il faut renoncer à la conduite et à l'utilisation de machines dangereuses en raison d'une sédation potentiellement prolongée par rapport à l'administration isolée.

ANTIGOUTTEUX

Colchicine2

Les interactions n'ont pas été étudiées.
Les concentrations plasmatiques de la colchicine peuvent augmenter en cas de coadministration avec du cobicistat.
↑ Colchicine

Tybost ne doit pas être coadministré avec de la colchicine chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
Traitement des crises de goutte – coadministration de colchicine chez les patients traités par Tybost:
1 dose de 0,6 mg (1 comprimé), suivie de 0,3 mg (un demi comprimé) 1 heure plus tard. Le traitement peut être renouvelé au plus tôt après 3 jours.
Prévention des crises de goutte – coadministration de colchicine chez les patients traités par Tybost:
Si le traitement initial comportait de 0,6 mg deux fois par jour, celui-ci doit être réduit à 0,3 mg une fois par jour. Si le traitement initial comportait 0,6 mg une fois par jour, celui-ci doit être réduit à 0,3 mg tous les deux jours.
Traitement de la fièvre méditerranéenne familiale – coadministration de colchicine chez les patients traités par Tybost:
Dose quotidienne maximale de 0,6 mg (l'utilisation de 0,3 mg deux fois par jour est également possible).

a toutes les limites de «sans effet» sont 70-143%, à moins d'indication contraire
b limite de «sans effet» 8-125%
1 Lorsque l'on dispose de données issues d'études d'interactions médicamenteuses
2 Non autorisé en Suisse
ND = non déterminé
NC = non calculé

Grossesse/Allaitement

Consulter les informations professionnelles des médicaments coadministrés atazanavir ou darunavir.
Grossesse
Il n'existe pas de données cliniques ou il existe des données cliniques limitées sur l'utilisation de Tybost chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects du cobicistat sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Tybost ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec le cobicistat coadministré avec l'atazanavir ou le darunavir.
Allaitement
On ne sait pas si le cobicistat est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du cobicistat dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant l'utilisation de Tybost.
Afin d'éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de n'allaiter en aucun cas leur enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets de Tybost sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Effets indésirables

Les effets indésirables associés à l'atazanavir potentialisé par Tybost sont cohérents avec le profil de sécurité d'emploi de l'atazanavir potentialisé par le ritonavir. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés avec l'atazanavir potentialisé par Tybost ont été les effets associés à l'augmentation des taux de bilirubine (voir tableau 3).
La sécurité d'emploi de Tybost est basée sur les données de 144 semaines dans le cadre d'une étude clinique randomisée de phase 3, contrôlée contre comparateur actif (GS-US-216-0114), au cours de laquelle 692 patients naïfs de tout traitement ont reçu au moins une dose d'atazanavir potentialisé par Tybost (n = 344) ou d'atazanavir potentialisé par ritonavir (n = 348) avec Truvada. Sur ces 692 patients, 613 (300 atazanavir potentialisé par Tybost et 313 atazanavir potentialisé par ritonavir) et 496 patients (250 atazanavir potentialisé par Tybost et 246 atazanavir potentialisé par ritonavir) ont reçu respectivement au moins 144 semaines de traitement.
Les effets indésirables observés pendant les 144 semaines de l'étude clinique GS-US-216-0114 avec l'atazanavir potentialisé par Tybost sont présentés dans le tableau 3, par classe d'organes et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10) et occasionnels (≥1/1'000, <1/100).
Tableau 3: Tableau récapitulatif des effets indésirables associés à l'atazanavir potentialisé par Tybost basé sur l'étude de phase 3 GS-US-216-0114 menée sur 144 semaines

Fréquence

Effet indésirable

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Fréquents:

hyperglycémie, augmentation de l'appétit

Affections psychiatriques:

Fréquents:

insomnies, rêves anormaux

Occasionnels:

dépression, troubles du sommeil

Affections du système nerveux:

Fréquents:

céphalées, sensations vertigineuses, somnolences, dysgueusie

Affections oculaires:

Très fréquents:

ictère oculaire (17,4%)

Affections gastro-intestinales:

Très fréquents:

nausées (12,5%)

Fréquents:

vomissements, diarrhées, dyspepsie, douleurs abdominales, distension abdominale, flatulences, sécheresse buccale

Affections hépatobiliaires:

Très fréquents:

ictère (16,0%)

Fréquents:

hyperbilirubinémie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Fréquents:

exanthème

Occasionnels:

prurit

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Occasionnels:

myalgies

Affections du rein et des voies urinaires:

Occasionnels:

lithiase rénale, hématurie, protéinurie

Troubles généraux:

Fréquents:

fatigue

Occasionnels:

fièvre, asthénie

Pour de plus amples informations sur les effets indésirables de l'atazanavir ou du darunavir, consulter l'information professionnelle du médicament coadministré.
Insuffisance rénale
Il a été démontré que Tybost provoque une diminution de la clairance de la créatinine estimée, due à l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine, sans effet sur la filtration glomérulaire rénale réelle. L'augmentation de la créatinine sérique liée à l'effet inhibiteur de Tybost ne dépasse généralement pas 0,4 mg/dl par rapport au début du traitement.
Dans l'étude GS-US-216-0114, les diminutions de la clairance de la créatinine estimée se sont produites à un stade précoce du traitement par Tybost, après quoi elles se sont stabilisées. Au bout de 144 semaines de traitement, la variation moyenne (± ÉT) du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) selon la formule de Cockcroft-Gault a été de -15,1 ± 16,5 ml/min dans le groupe atazanavir potentialisé par Tybost + Truvada et de -8,0 ± 16,8 ml/min dans le groupe atazanavir potentialisé par ritonavir + Truvada (voir «Pharmacocinétique»).
Effets sur le foie
Dans l'étude GS-US-216-0114, l'hyperbilirubinémie (>1× la limite supérieure de la normale [LSN]) a été fréquente: sur une période de 144 semaines de traitement, 97,7% dans le groupe atazanavir potentialisé par Tybost + Truvada et 97,4% dans le groupe atazanavir potentialisé par ritonavir + Truvada. Cependant, un pourcentage plus élevé de patients du groupe sous traitement potentialisé par Tybost a présenté des augmentations de la bilirubine totale supérieures à 2 fois la normale (>2× LSN) par rapport au groupe sous traitement potentialisé par ritonavir (88,0% contre 80,9%). Les taux d'arrêts du traitement dus à des événements indésirables associés à l'augmentation du taux sanguin de bilirubine ont été faibles et similaires dans les deux groupes (4,9% dans le groupe sous traitement potentialisé par Tybost et 4,0% dans le groupe sous traitement potentialisé par ritonavir). Une augmentation du taux d'alanine aminotransférase ou d'aspartate aminotransférase supérieure à 3 fois la normale (>3× LSN) a été notée chez 12,8% des patients du groupe sous traitement potentialisé par Tybost et 9,0% des patients du groupe sous traitement potentialisé par le ritonavir.
Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART (voir «Mises en garde et précautions»).
Ostéonécrose: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La sécurité de Tybost a été évaluée au cours d'une étude clinique en ouvert (GS-US-236-0118) chez 73 patients infectés par le VIH-1 déjà traités précédemment et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe par la méthode de Cockcroft-Gault de 50-89 ml/min). Dans cette étude, le potentialisateur pharmacocinétique était modifié (passage du ritonavir au cobicistat) pour booster l'atazanavir ou le darunavir en association avec deux INTI. Après 48 semaines, la modification moyenne de la créatinine sérique a été de 0,04 ± 0,19 mg/dl et la modification moyenne du DFGe par la méthode de Cockcroft-Gault a été de -4,1 ± 9,5 ml/min. L'effet du cobicistat sur la créatinine sérique et le DFGe chez les patients passés du ritonavir au cobicistat dans l'étude GS-US-236-0118 a été cohérent avec l'effet observé chez les patients naïfs de traitement dans l'étude GS-US-216-0114.

Surdosage

Consulter les informations professionnelles des médicaments coadministrés atazanavir ou darunavir.
En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables») et un traitement symptomatique standard adapté devra au besoin être mis en œuvre.
Il n'existe pas d'antidote spécifique à Tybost en cas de surdosage. Comme et le cobicistat est hautement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il puisse être éliminé du sang de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Propriétés/Effets

Code ATC: V03AX03.
Mécanisme d'action/pharmacodynamique:
Le cobicistat est un inhibiteur sélectif, basé sur le mécanisme des cytochromes P450 de la sous-famille du CYP3A. L'inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l'exposition systémique aux substrats du CYP3A comme l'atazanavir ou le darunavir. À l'inverse, le métabolisme dépendant du CYP3A limite la biodisponibilité du cobicistat et raccourcit leur demi-vie.
L'effet du cobicistat sur la pharmacocinétique de l'atazanavir a été évalué dans le cadre de la sous-étude pharmacocinétique (n = 48) de l'étude de phase 3 GS-US-216-0114, au cours de laquelle des patients infectés par le VIH-1 ont reçu 300 mg d'atazanavir + 150 mg de cobicistat ou 300 mg d'atazanavir + 100 mg de ritonavir, avec dans les deux cas en association avec Truvada. Les paramètres pharmacocinétiques de l'atazanavir à l'état d'équilibre ont été comparables, qu'il ait été potentialisé par le cobicistat ou par le ritonavir (voir tableau 4).
Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ÉT) de l'atazanavir dans la sous-étude pharmacocinétique de l'étude de phase 3 (étude GS-US-216-0114)

Paramètres pharmacocinétiques de l'atazanavir

Atazanavir + cobicistat
+ Truvada
(n = 22)

Atazanavir + ritonavir
+ Truvada
(n = 26)

ASCtau (µg•h/ml)

46,13 ± 26,18

47,59 ± 24,39

Cmax (µg/ml)

3,91 ± 1,94

4,76 ± 1,94

Ctau (µg/ml)

0,80 ± 0,72

0,85 ± 0,72

L'effet de potentialisation pharmacocinétique du cobicistat sur le darunavir a été évalué dans une étude clinique de phase 1 (étude GS-US-216-0115) chez 31 sujets sains qui ont reçu pendant 10 jours 800 mg de darunavir en association avec 150 mg de cobicistat ou 100 mg de ritonavir, tous administrés une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir à l'état d'équilibre ont été comparables, qu'il ait été potentialisé par le cobicistat ou par le ritonavir (voir tableau 5). Ces résultats ont été comparables à ceux d'études cliniques antérieures réalisées avec 800 mg de darunavir en association avec 100 mg de ritonavir une fois par jour.
Tableau 5: Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ÉT) du darunavir dans l'étude pharmacocinétique de l'étude de phase 1 (étude GS-US-216-0115)

Paramètres pharmacocinétiques du darunavir

Darunavir 800 mg + cobicistat 150 mg 1×/jour
(n = 31)

Darunavir 800 mg +
ritonavir 100 mg 1×/jour
(n = 31)

ASCtau (µg•h/ml)

81,08 ± 25,15

79,99 ± 27,20

Cmax (µg/ml)

7,74 ± 1,69

7,46 ± 1,52

C0h (µg/ml)

2,40 ± 1,22

2,48 ± 0,85

Activité antivirale in vitro:
Le cobicistat n'a pas d'activité antivirale détectable contre le VIH-1, le VHB ou le VHC et n'a pas d'action inhibitrice sur les effets antiviraux des médicaments contre le VIH.
Effets sur l'électrocardiogramme:
Les effets du cobicistat sur l'électrocardiogramme ont été examinés dans une étude menée sur 48 sujets adultes sains. Le cobicistat n'a pas allongé l'intervalle QTcF à une dose de 250 mg et 400 mg, entraînant une exposition 2 fois et 4 fois plus élevée que celle observée après la dose thérapeutique recommandée. Un faible allongement de l'intervalle PR (+9,6 msec) durant la phase de Cmax s'est produit 3 à 5 heures après l'administration de 250 mg de cobicistat. Ceci a correspondu à une concentration environ 2 fois plus élevée que celle observée après l'administration de 150 mg de cobicistat une fois par jour. Ce résultat n'a pas été considéré comme cliniquement significatif.
Dans une étude clinique menée chez 35 sujets sains, les échographies réalisées à l'inclusion dans l'étude et après administration de 150 mg de cobicistat une fois par jour pendant au moins 15 jours, n'ont pas révélé de modification cliniquement significative de la fonction ventriculaire gauche.
Effets sur la créatinine sérique:
Les effets de Tybost sur la créatinine sérique ont été évalués dans une étude de phase 1 chez des sujets présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥80 ml/min, n = 18) et une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe 50-79 ml/min, n = 12). Une modification statistiquement significative du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGeCG) calculé selon la formule de Cockcroft-Gault par rapport à la valeur initiale a été observée après un traitement par 150 mg de cobicistat pendant 7 jours chez des sujets présentant une fonction rénale normale (-9,9 ± 13,1 ml/min) ainsi que chez des sujets atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (-11,9 ± 7,0 ml/min). Ces diminutions du DFGeCG ont été réversibles à l'arrêt du traitement par le cobicistat. Le débit de filtration glomérulaire réel, mesuré à l'aide de la clairance de la substance test iohexol, n'a pas été modifié chez les sujets présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée après le traitement par Tybost, par rapport à la valeur initiale. On peut donc en conclure que le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine, ce que se traduit par la diminution du DFGeCG sans effet sur le débit de filtration glomérulaire réel.
Efficacité clinique:
L'activité du cobicistat comme potentialisateur pharmacocinétique de l'atazanavir ou du darunavir a été démontrée dans des études pharmacocinétiques. Dans ces études pharmacocinétiques, l'exposition de l'atazanavir ou du darunavir lors de la potentialisation avec 150 mg de cobicistat a concordé à celle lors de la potentialisation avec 100 mg de ritonavir (voir «Mécanisme d'action/pharmacodynamique»). Pour des informations sur l'efficacité clinique de 800 mg de darunavir/100 mg de ritonavir une fois par jour, consulter l'information professionnelle du darunavir.
Chez les patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement:
La sécurité et l'efficacité de Tybost associé à l'atazanavir chez les patients infectés par le VIH-1 ont été évaluées dans l'étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif (GS-US-216-0114), menée chez des patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement et présentant une clairance de la créatinine estimée supérieure ou égale à 70 ml/min à l'inclusion dans l'étude (n = 692).
Dans l'étude GS-US-216-0114, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 en vue de recevoir soit 300 mg d'atazanavir + 150 mg de cobicistat une fois par jour, soit 300 mg d'atazanavir + 100 mg de ritonavir une fois par jour, chacun administré avec un traitement de fond contenant une dose fixe de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil et de 200 mg d'emtricitabine sous la forme d'un comprimé unique (Truvada). La randomisation a été stratifiée en fonction du taux d'ARN du VIH-1 lors de la sélection (≤100'000 copies/ml ou >100'000 copies/ml). Le taux de réponse virologique a été évalué dans les deux groupes de traitement. La réponse virologique était définie par l'obtention d'une charge virale indétectable (<50 copies d'ARN du VIH-1/ml).
Les valeurs initiales et les résultats du traitement aux semaines 48 et 144 de l'étude GS-US-216-0114 sont présentés respectivement dans les tableaux 6 et 7.
Tableau 6: Caractéristiques démographiques et valeurs initiales liées à la maladie des patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral dans l'étude GS-US-216-0114

Atazanavir + cobicistat + Truvada
(n = 344)

Atazanavir + ritonavir + Truvada
(n = 348)

Caractéristiques démographiques

Âge médian, années (minimal à maximal)

36 (19-62)

37 (19-70)

Sexe

Masculin

83,4%

82,5%

Féminin

16,6%

17,5%

Origine ethnique

Type caucasien

57,6%

61,8%

Type africain/afro-américain

18,9%

18,1%

Type asiatique

12,8%

10,6%

Autre

10,8%

9,5%

Valeurs initiales liées à la maladie

Concentration plasmatique médiane initiale d'ARN du VIH-1 (intervalle) en log10 copies/ml

4,78
(3,22-6,43)

4,84
(3,21-6,44)

Pourcentage de patients avec une charge virale >100'000 copies/ml

38,4%

41,1%

Taux médian initial de CD4+ (intervalle), cellules/mm3

348
(1-1'075)

341
(10-1'455)

Pourcentage de patients avec un taux de CD4+ ≤200 cellules/mm3

17,4%

16,4%

Tableau 7: Résultats virologiques du traitement randomisé de l'étude GS-US-216-0114 aux semaines 48 et 144

Semaine 48a

Semaine 144b

Atazanavir + cobicistat + Truvada
(n = 344)

Atazanavir + ritonavir + Truvada
(n = 348)

Atazanavir + cobicistat + Truvada
(n = 344)

Atazanavir + ritonavir + Truvada
(n = 348)

Succès virologique
ARN du VIH-1<50 copies/ml

85%

87%

72%

74%

Différence entre les traitements

-2,2% (IC 95% = -7,4%, 3,0%)

2,1% (IC 95% = -8,7%, 4,5%)

Échec virologiquec

6%

4%

8%

5%

Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 144

9%

9%

20%

21%

Arrêt du médicament de l'étude en raison de la survenue d'effets indésirables (EI) ou du décès du patientd

6%

7%

11%

11%

Arrêt du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/mle

3%

2%

8%

10%

Données manquantes dans la fenêtre mais prise du médicament de l'étude

0%

0%

<1%

<1%

a La fenêtre de la semaine 48 est comprise entre le jour 309 et le jour 378 (inclus).
b La fenêtre de la semaine 144 est comprise entre le jour 967 et le jour 1'050 (inclus).
c Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 144, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un événement indésirable, un décès ou une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
d Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un événement indésirable ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
e Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi.
L'association atazanavir + cobicistat + Truvada a été non inférieure à l'association atazanavir + ritonavir + Truvada s'agissant de l'obtention d'un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml.
Les modifications du taux de CD4 observées dans l'étude GS-US-216-0114 après 48 et 144 semaines figurent dans le tableau 8.
Tableau 8: Modifications du taux de CD4 observées dans l'étude GS-US-216-0114 après 48 et 144 semaines

Semaine 48

Semaine 144

Atazanavir + cobicistat + Truvada
(n = 344)

Atazanavir + ritonavir + Truvada
(n = 348)

Atazanavir + cobicistat + Truvada
(n = 344)

Atazanavir + ritonavir + Truvada
(n = 348)

Augmentation moyenne du taux de T-CD4 par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)a

213

219

310

332

a Données manquantes = exclus de l'analyse
Lors d'une analyse des sujets en échec thérapeutique dans l'étude GS-US-216-0114 jusqu'à la semaine 144, des données génotypiques évaluables issues des isolats appariés obtenus à l'inclusion et lors de l'échec thérapeutique étaient disponibles pour l'ensemble des 21 échecs virologiques dans le groupe cobicistat. Parmi ces 21 patients, 3 ont développé une substitution M184V associée à la résistance à l'emtricitabine. Aucun sujet n'a développé les substitutions K65R ou K70E associées à la résistance au ténofovir, ni aucune substitution associée à une résistance primaire aux inhibiteurs de protéase. Dans le groupe ritonavir, des données génotypiques étaient disponibles pour l'ensemble des 19 échecs virologiques. Parmi ces 19 patients, 1 a développé la substitution M184V associée à la résistance à l'emtricitabine, mais aucune substitution associée à la résistance au ténofovir ou à une résistance primaire aux inhibiteurs de protéase n'a été observée.

Pharmacocinétique

Absorption:
Après l'administration orale de Tybost avec un repas chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales du cobicistat ont été observées 4 heures après la prise. La Cmax, l'ASCtau et la concentration résiduelle (Crés.) moyennes à l'état d'équilibre (moyenne ± ÉT) après l'administration de plusieurs doses de Tybost chez des patients infectés par le VIH-1 (n = 68) étaient, respectivement, de 1,2 ± 0,3 µg/ml, 10,9 ± 3,8 µg•h/ml et 0,07 ± 0,07 µg/ml.
Aucune étude sur les effets de la nourriture n'a été réalisée avec Tybost. Dans les études cliniques, Tybost a été coadministré avec l'atazanavir ou le darunavir avec un repas, conformément aux informations professionnelles de ces médicaments. Il est recommandé d'administrer Tybost avec un repas.
Distribution:
Le cobicistat est lié à 97-98% aux protéines plasmatiques humaines et le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 2.
Métabolisme:
Le cobicistat est métabolisé par oxydation médiée par le CYP3A (en majeure partie) et/ou le CYP2D6 (dans une moindre mesure) et ne subit pas de glucuroconjugaison. Après administration orale de [14C]cobicistat, 99% de la radioactivité circulante présente dans le plasma correspondaient au cobicistat sous forme inchangée. De faibles taux de métabolites sont observés dans les urines et les fèces et ceux-ci ne contribuent pas à l'activité inhibitrice du cobicistat sur le CYP3A.
Élimination:
Après administration orale de [14C]cobicistat, 86% de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 8,2% dans les urines. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique médiane du cobicistat après l'administration de Tybost est d'environ 3-4 heures.
Linéarité/non-linéarité:
Les expositions au cobicistat sont non linéaires et augmentent de façon plus que proportionnelle à la dose sur l'intervalle allant de 50 mg à 400 mg, ce qui est cohérent pour un inhibiteur basé sur le mécanisme du CYP3A.
Cinétique pour certains groupes de patients:
Âge, sexe et origine ethnique:
Les paramètres pharmacocinétiques du cobicistat n'ont pas été évalués chez le sujet pédiatrique.
Les paramètres pharmacocinétiques du cobicistat n'ont pas été complètement évalués chez les personnes âgées (plus de 65 ans).
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe ou à l'origine ethnique n'a été identifiée pour le cobicistat.
Insuffisance rénale:
Une étude sur la pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine estimée inférieure à 30 ml/min). Aucune différence significative concernant la pharmacocinétique du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance rénale grave et les sujets sains, ce qui est cohérent avec la faible clairance rénale du cobicistat.
Insuffisance hépatique:
Le cobicistat est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Une étude sur la pharmacocinétique du cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B). Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. Aucune adaptation posologique du cobicistat n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'effet d'une insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh C) sur la pharmacocinétique du cobicistat n'a pas été étudié.
Coinfection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C:
Les paramètres pharmacocinétiques du cobicistat n'ont pas été complètement évalués chez les patients coinfectés par le virus de l'hépatite B et/ou C.

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité à long terme, de génotoxicité et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Une baisse de la durée du potentiel d'action et des effets inotropes négatifs ont été observés dans des études ex vivo sur le cobicistat et des tissus cardiaques isolés de lapin sans écart de sécurité par rapport à l'exposition clinique. Des études in vivo menées chez le chien suggèrent que le cobicistat présente un faible potentiel de prolongation de l'intervalle QT et qu'il peut prolonger légèrement l'intervalle PR et provoquer une faible réduction de la fonction ventriculaire gauche à des concentrations supérieures à au moins 11 fois les concentrations obtenues chez l'homme pour la dose quotidienne recommandée de 150 mg (voir “Propriétés/Effets”, Effets sur l'électrocardiogramme).
Chez le rat, le cobicistat a entraîné des modifications hématologiques (baisse des taux d'hémoglobine, de globules rouges et d'hématocrite, et augmentation des taux de thrombocytes) à des concentrations sans écart de sécurité par rapport aux expositions attendues chez l'homme.
Chez le rat, des adénomes et carcinomes de la thyroïde, ainsi que des hypertrophies centro-lobulaires du foie ont été observés après un traitement par cobicistat. Cet effet est peut-être spécifique à cet animal et non pertinent chez l'homme. Une étude de carcinogénicité à long terme chez la souris n'a révélé aucun potentiel carcinogène.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du cobicistat sur la fertilité. Chez les rats, une augmentation des pertes de fœtus après nidation et une baisse du poids fœtal associées à une réduction significative du poids des mères ont été observées à la dose de 125 mg/kg/jour de cobicistat.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant en gel de silice.

Numéro d’autorisation

62965 (Swissmedic).

Présentation

Tybost, comprimés pelliculés: 30 [A]

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Novembre 2018.

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