Propriétés/EffetsCode ATC
R03AK10
Mécanisme d'action
Le furoate de fluticasone et le vilantérol sont des représentants de deux classes de médicaments différentes (l'un étant un corticostéroïde synthétique et l'autre un agoniste des récepteurs bêta-2 adrénergiques sélectif à longue durée d'action).
Pharmacodynamique
Furoate de fluticasone (FF)
Le FF est un corticostéroïde synthétique trifluoré aux effets anti-inflammatoires puissants. On ignore quel est exactement le mécanisme par lequel le FF influence les symptômes de l'asthme et de la BPCO. Il est démontré que les corticostéroïdes ont un large spectre d'action influençant différents types de cellules (p.ex. éosinophiles, macrophages, lymphocytes) et différents médiateurs (p.ex. les cytokines et chimiokines impliquées dans les processus inflammatoires).
Trifénatate de vilantérol (VI)
Le VI est un agoniste bêta-2 adrénergique sélectif à longue durée d'action (LABA).
Les effets pharmacologiques des agonistes des récepteurs bêta-2 adrénergiques tels que le VI reposent au moins partiellement sur la stimulation de l'adénylate cyclase intracellulaire, une enzyme catalysant la transformation de l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine-3′,5′-monophosphate cyclique (AMPc). Les concentrations accrues d'AMPc provoquent une relaxation de la musculature lisse bronchique et inhibent la libération (en particulier par les mastocytes) de médiateurs impliqués dans les réactions d'hypersensibilité immédiate.
Efficacité clinique
Asthme
Trois études randomisées de phase III (HZA106827, HZA106829 et HZA106837), réalisées en double aveugle et de durées différentes, ont examiné la sécurité et l'efficacité de Relvar Ellipta (furoate de fluticasone/vilantérol, FF/VI) chez des patients adultes et adolescents souffrant d'asthme persistant. Tous les participants avaient utilisé un CSI (corticostéroïde inhalé) avec ou sans LABA pendant au moins 12 semaines avant la visite 1. Tous les participants de l'étude HZA106837 avaient subi au moins une exacerbation ayant exigé un traitement par corticostéroïdes oraux au cours de l'année précédant la visite 1. L'étude HZA106827 était une étude de 12 semaines visant à évaluer l'efficacité de l'association FF/VI 92/22 µg (n = 201) et du FF 92 seul (n = 205) par rapport à un placebo (n = 203) dans le cadre d'une administration une fois par jour. L'étude HZA106829 était une étude de 24 semaines visant à évaluer l'efficacité de l'association FF/VI 184/22 µg (n = 197) et du FF 184 seul (n = 194) administrés une fois par jour par rapport au propionate de fluticasone 500 µg (PF 500) administré deux fois par jour (n = 195).
Les études HZA106827/HZA106829 ont examiné chez tous les participants, en tant que critères co-primaires, les variations du VEMS au moment des concentrations sanguines minimales (peu avant l'administration du bronchodilatateur ou de la médication de l'étude) dans le cadre des visites à la clinique du début de l'étude jusqu'à la fin de la phase de traitement, ainsi que, chez un sous-groupe de participants, la valeur moyenne pondérée de la série de mesures du VEMS de 0 à 24 heures après l'administration à la fin de la phase de traitement. Les variations (en %) des tranches de 24 h sans utilisation d'une médication de secours pendant la phase de traitement par rapport aux valeurs initiales étaient un critère secondaire ayant permis une discrimination statistique suffisante. Les résultats des critères primaires et des critères secondaires les plus importants de ces études sont résumés dans le tableau 1.
Tableau 1: résultats des critères primaires et des critères secondaires les plus importants des études HZA106827 et HZA106829
N° de l'étude HZA106829 HZA106827
Dose du traitement FF/VI 184/22 une FF/VI 184/22 une FF/VI 92/22 une FF/VI 92/22 une
par FF/VI* (µg) fois par jour vs FF fois par jour vs PF fois par jour vs FF fois par jour vs
184 une fois par 500 deux fois par 92 une fois par jour placebo une fois
jour jour par jour
Variations du VEMS
au moment de la
concentration
sanguine minimale
versus valeurs
initiales, approche
LOCF (report de la
dernière valeur
obtenue)
Différence entre 193 ml 210 ml 36 ml 172 ml
les traitements
Valeur p p <0,001 p <0,001 p= 0,405 p <0,001
(IC à 95%) (108; 277) (127; 294) (-48; 120) (87; 258)
Valeur moyenne
pondérée de la
série de mesures du
VEMS de 0 à 24 h
après l'administrati
on
Différence entre 136 ml 206 ml 116 ml 302 ml
les traitements
Valeur p p= 0,048 p= 0,003 p= 0,06 p <0,001
(IC à 95%) (1; 270) (73; 339) (-5; 236) (178; 426)
Variations (en %)
des tranches de 24
h sans utilisation
d'une médication de
secours versus
valeurs initiales
Différence entre 11,7% 6,3% 10,6% 19,3%
les traitements
Valeur p p <0,001 p= 0,067 p <0,001 p <0,001
(IC à 95%) (4,9; 18,4) (-0,4; 13,1) (4,3; 16,8) (13,0; 25,6)
Variations (en %)
des tranches de 24
h sans symptômes
versus valeurs
initiales
Différence entre 8,4% 4,9% 12,1% 18,0%
les traitements
Valeur p p= 0,010 p= 0,137 p <0,001 p <0,001
(IC à 95%) (2,0; 14,8) (-1,6; 11,3) (6,2; 18,1) (12,0; 23,9)
Variations du débit
expiratoire de
pointe matinal
versus valeurs
initiales
Différence entre 33,5 l/min 32,9 l/min 14,6 l/min 33,3 l/min
les traitements
Valeur p p <0,001 p <0,001 p <0,001 p <0,001
(IC à 95%) (25,3; 41,7) (24,8; 41,1) (7,9; 21,3) (26,5; 40,0)
Variations du débit
expiratoire de
pointe en soirée
versus valeurs
initiales
Différence entre 30,7 l/min 26,2 l/min 12,3 l/min 28,2 l/min
les traitements
Valeur p p <0,001 p <0,001 p <0,001 p <0,001
(IC à 95%) (22,5; 38,9) (18,0; 34,3) (5,8; 18,8) (21,7; 34,8)
* FF/VI = furoate de fluticasone/vilantérol = Relvar Ellipta
Dans l'étude HZA106837, la durée de traitement était variable (d'au moins 24 semaines à un maximum de 76 semaines; la majorité des patients ont reçu au moins 52 semaines de traitement). Les patients de l'étude HZA106837 ont été randomisés pour recevoir soit l'association FF/VI 92/22 (n = 1009), soit du FF 92 (n = 1010) une fois par jour. Le critère primaire de l'étude HZA106837 était le temps écoulé jusqu'à la première exacerbation sévère de l'asthme. Une exacerbation sévère de l'asthme était définie comme une aggravation des symptômes d'asthme ayant exigé une utilisation de corticostéroïdes systémiques pendant au moins trois jours, une hospitalisation ou une visite aux urgences pour un traitement systémique de l'asthme. Les variations moyennes corrigées du VEMS au moment de la concentration sanguine minimale versus valeurs initiales ont également été analysées en tant que critère secondaire.
Dans l'étude HZA106837, le risque d'une exacerbation sévère de l'asthme était réduit de 20% sous FF/VI 92/22 versus FF 92 seul (hazard ratio de 0,795; p = 0,036; IC à 95%: 0,642; 0,985). La fréquence des exacerbations sévères de l'asthme par patient et par année était de 0,19 (environ 1 cas tous les 5 ans) sous FF 92 seul et de 0,14 (environ 1 cas tous les 7 ans) sous FF/VI 92/22. Le rapport des taux d'exacerbation entre le FF/VI 92/22 et le FF 92 était de 0,755 (IC à 95%: 0,603; 0,945). La fréquence des exacerbations sévères de l'asthme était donc réduite de 25% sous FF/VI 92/22 versus FF 92 (p = 0,014). Les effets bronchodilatateurs de Relvar Ellipta – persistants sur 24 heures – sont restés identiques, sans signes d'une perte d'efficacité (tachyphylaxie) jusqu'à la fin de la période de traitement d'un an. En comparaison avec le FF 92 seul, on a observé sous FF/VI 92/22 une amélioration homogène de 83 ml à 95 ml des valeurs du VEMS au moment de la concentration sanguine minimale aux semaines 12, 36 et 52 ainsi qu'à la fin de l'observation (p < 0,001; IC à 95%: 52; 126 ml à la fin de l'observation). À la fin du traitement, 40% des patients sous FF/VI 92/22 présentaient un bon contrôle des symptômes (ACQ7 ≤ 0,75), par rapport à 36% des patients sous FF 92 (p < 0,001; IC à 95%: 1,23; 1,82).
Études comparatives avec le propionate de fluticasone/salmétérol (PF/Sal)
Dans une étude de 24 semaines (HZA113091) auprès de patients adultes et adolescents souffrant d'asthme persistant, une amélioration de la fonction pulmonaire versus valeurs initiales a été atteinte aussi bien sous FF/VI 92/22 une fois par jour (en soirée) que sous PF/Sal 250/50 µg deux fois par jour. Les augmentations moyennes corrigées de la moyenne pondérée du VEMS de 0 à 24 heures versus valeurs initiales, de 341 ml (FF/VI 92/22) et de 377 ml (PF/Sal 250/50), ont reflété une amélioration globale de la fonction pulmonaire sur 24 heures sous chacun des deux traitements. La différence moyenne corrigée entre les traitements, de 37 ml, n'était pas statistiquement significative (p = 0,162). Pour la valeur du VEMS au moment de la concentration sanguine minimale, les patients du groupe sous FF/VI ont atteint une variation moyenne de 281 ml versus valeur initiale et les patients du groupe sous PF/Sal ont atteint une variation de 300 ml (la différence de la valeur moyenne ajustée entre les groupes, de 19 ml (IC à 95%: -0,073; 0,034), n'était pas statistiquement significative (p = 0,485)).
Aucune étude comparative adéquate versus PF/Sal ou versus d'autres associations de CSI/LABA n'a été effectuée pour comparer les effets sur les exacerbations de l'asthme.
Furoate de fluticasone en monothérapie
Une étude de 24 semaines (FFA112059), randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, a examiné la sécurité et l'efficacité du FF 92 administré une fois par jour (n = 114) et du PF 250 administré deux fois par jour (n = 114) par rapport à un placebo (n = 115) chez des patients adultes et adolescents souffrant d'asthme persistant. Tous les participants devaient avoir été traités depuis au moins 4 semaines par un CSI à dose fixe lors de la visite 1 (examen préliminaire); l'utilisation d'un LABA était interdite dans les 4 semaines précédant la visite 1. Le critère primaire d'efficacité était défini comme la variation du VEMS résiduel mesuré dans le cadre des visites cliniques au moment de la concentration sanguine minimale (avant l'administration du bronchodilatateur et de la dose) entre le début de l'étude et la fin de la phase de traitement. Les variations (en %) des tranches de 24 h sans utilisation d'une médication de secours pendant la phase de traitement de 24 semaines par rapport aux valeurs initiales étaient un critère secondaire ayant permis une discrimination statistique suffisante. Lors de l'évaluation à 24 semaines, le VEMS mesuré au moment de la concentration sanguine minimale avait augmenté respectivement de 146 ml sous FF (IC à 95%: 36; 257 ml; p = 0,009) et de 145 ml sous PF (IC à 95%: 33; 257 ml; p = 0,011) par rapport au placebo. Aussi bien le FF que le PF ont permis une augmentation du pourcentage de tranches de 24 h sans utilisation d'une médication de secours. Les augmentations étaient respectivement de 14,8% (IC à 95%: 6,9; 22,7; p < 0,001) et de 17,9% (IC à 95%: 10,0; 25,7; p < 0,001) par rapport au placebo.
Étude de provocation par un allergène
Les effets bronchoprotecteurs de l'association FF/VI 92/22 contre les réactions asthmatiques de type immédiat et tardif à un allergène inhalé ont été examinés dans une étude croisée contrôlée contre placebo, avec administration répétée de 4 variantes de traitement (HZA113126) chez des patients souffrant d'un asthme léger. Les patients ont été randomisés pour recevoir une fois par jour pendant 21 jours un traitement par FF/VI 92/22, par FF 92, par VI 22 ou par placebo. Un test de provocation par un allergène a été effectué une heure après l'administration de la dernière dose. Comme allergènes, on a utilisé – selon les résultats individuels au test – des acariens domestiques, des squames de chat ou du pollen de bouleau. Les valeurs des séries de mesure du VEMS ont été comparées à celles obtenues après l'inhalation d'une simple solution saline avant la provocation par l'allergène. Les effets les plus marqués sur la réaction asthmatique de type immédiat ont été observés sous FF/VI 92/22 par rapport à FF 92 seul et par rapport à VI 22 seul. Aussi bien l'association FF/VI 92/22 que le FF 92 seul ont pratiquement empêché la réaction asthmatique tardive par rapport à vilantérol seul. Lors du test de provocation à la métacholine, effectué le jour 22, l'association FF/VI 92/22 a offert une protection significativement plus puissante contre l'hyperréactivité bronchique induite par l'allergène que les monothérapies par FF ou par VI.
Étude des effets bronchoprotecteurs et des effets sur l'axe HHS
Les effets bronchoprotecteurs et les effets sur l'axe HHS du FF comparés à ceux du PF ou du budésonide (BUD) ont été examinés dans le cadre d'une étude croisée contrôlée par placebo (203162) utilisant des doses répétées croissantes chez 54 adultes ayant des antécédents connus d'asthme avec hyperréactivité bronchique et dont le VEMS était ≥65% de la valeur prédite. Les patients ont été randomisés dans une ou deux phases de traitement comportant cinq phases d'augmentation sur 7 jours de la dose de FF (25, 100, 200, 400, 800 µg/jour), de PF (50, 200, 500, 1000, 2000 µg/jour), de BUD (100, 400, 800, 1600, 3200 µg/jour) ou d'un placebo. Chaque phase d'augmentation de la dose était suivie d'une évaluation de la bronchoprotection sur la base de l'hyperréactivité des bronches à un test de provocation par l'adénosine 5'-monophosphate (AMP) (concentration de provocation causant une diminution du VEMS de ≥20% [PC20 AMP]) et une diminution de la concentration plasmatique moyenne du cortisol sur 24 heures.
Aux niveaux de doses thérapeutiques autorisés pour l'asthme, les valeurs de PC20 AMP (mg/ml) et de suppression du cortisol (%) étaient respectivement de 81 à 116 mg/ml et de 7% à 14% pour le FF (100 à 200 µg/jour), de 20 à 76 mg/ml et de 7% à 50% pour le PF (200 à 2000 µg/jour), et de 24 à 54 mg/ml et de 13% à 44% pour le BUD (400 à 1600 µg/jour).
BPCO
Le programme de développement clinique pour le traitement de la BPCO a inclus une étude de 12 semaines (HZC113107), deux études de 6 mois (HZC112206, HZC112207) et deux études d'un an randomisées et contrôlées (HZC102970, HZC102871) auprès de patients atteints d'une BPCO diagnostiquée cliniquement. Ces études ont notamment examiné la fonction pulmonaire, la dyspnée et le taux d'exacerbations modérées à sévères.
Études de six mois
Les études HZC112206 et HZC112207 étaient des études de 24 semaines, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles, visant à examiner les effets de l'association FF/VI contre chacune des monosubstances et contre placebo. Dans HZC112206, l'efficacité des associations FF/VI 46/22 (n = 206) et FF/VI 92/22 (n = 206) a été comparée à celle du FF 92 (n = 206), du VI 22 (n = 205) et d'un placebo (n = 207), toujours dans le cadre d'une administration une fois par jour. Dans HZC112207, l'efficacité des associations FF/VI 92/22 (n = 204) et FF/VI 184/22 (n = 205) a été comparée à celle du FF 92 (n = 204), du FF 184 (n = 203), du VI 22 (n = 203) et du placebo (n = 205), toujours dans le cadre d'une administration une fois par jour.
Tous les patients devaient avoir au moment de l'examen préliminaire des antécédents de tabagisme d'au moins 10 paquets-années, un rapport VEMS/CVF maximal de 0,70 après administration de salbutamol, un VEMS maximal de 70% de la valeur prédite après administration de salbutamol et un score de dyspnée ≥2 à l'échelle MRC modifiée (modified Medical Research Council, mMRC; échelle de 0 à 4). Lors de l'examen préliminaire pour les études HZC112206 et HZC112207, le VEMS moyen avant l'administration d'un bronchodilatateur était de 42,6% et de 43,6% de la valeur prédite et la réversibilité moyenne était de 15,9% et de 12,0% respectivement. Les deux études ont examiné en tant que critères co-primaires la valeur moyenne pondérée du VEMS de 0 à 4 heures après l'administration le jour 168 ainsi que les variations de la valeur du VEMS au moment du taux sanguin minimal (avant l'administration du médicament de l'étude) entre le début de l'étude et le jour 169.
Une analyse intégrée des données des deux études a montré des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire sous FF/VI 92/22. Lors de l'évaluation effectuée le jour 169, on a constaté une augmentation du VEMS moyen corrigé au moment de la concentration sanguine minimale chez les patients sous FF/VI 92/22 et sous VI seul. Cette augmentation était de 129 ml (IC à 95%: 91; 167 ml; p <0,001) sous FF/VI 92/22 et de 83 ml (IC à 95%: 46; 121 ml; p < 0,001) sous VI seul versus placebo. En comparaison avec le VI, l'association FF/VI 92/22 a permis une augmentation de 46 ml du VEMS au moment de la concentration sanguine minimale (IC à 95%: 8; 83 ml; p = 0,017). Le jour 168, on a constaté une augmentation de la valeur moyenne pondérée corrigée du VEMS de 0 à 4 heures de 193 ml (IC à 95%: 156; 230 ml; p <0,001) sous FF/VI 92/22 et de 145 ml (IC à 95%: 108; 181 ml; p <0,001) sous VI seul par rapport à un placebo. En comparaison avec le FF seul, le FF/VI 92/22 a permis une augmentation de 148 ml de la valeur moyenne pondérée corrigée du VEMS de 0 à 4 heures (IC à 95%: 112; 184 ml; p < 0,001).
Études de douze mois
Les études HZC102970 et HZC102871 étaient deux études de 52 semaines, randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles, visant à examiner les effets des associations FF/VI 184/22, FF/VI 92/22 et FF/VI 46/22 par rapport à VI 22, toujours dans le cadre d'une administration une fois par jour. Elles ont évalué le nombre annuel d'exacerbations modérées à sévères chez des patients atteints de BPCO qui avaient des antécédents de tabagisme d'au moins 10 paquets-années, un rapport VEMS/CVF maximal de 0,70 après administration de salbutamol, un VEMS maximal de 70% de la valeur prédite après administration de salbutamol et ≥1 antécédent documenté d'exacerbation de la BPCO – ayant exigé l'administration d'antibiotiques et/ou de corticostéroïdes oraux ou une hospitalisation – dans les 12 mois ayant précédé la visite 1. Le critère primaire était le nombre d'exacerbations modérées ou sévères survenues en l'espace d'un an. Les exacerbations modérées/sévères étaient définies comme une aggravation des symptômes exigeant un traitement par corticostéroïdes oraux et/ou antibiotiques ou une hospitalisation. Les deux études avaient prévu une phase préalable de 4 semaines (phase de "run-in" ) pendant laquelle tous les participants ont été traités en ouvert par PF/Sal 250/50 deux fois par jour pour obtenir une standardisation de la pharmacothérapie contre la BPCO et stabiliser la maladie avant la randomisation pour le traitement en aveugle de 52 semaines de l'étude. Avant la phase de run-in, les participants ont cessé l'administration de tout médicament utilisé jusque-là pour le traitement de la BPCO à l'exception des bronchodilatateurs à courte durée d'action. L'administration concomitante de bronchodilatateurs inhalés à longue durée d'action (agonistes bêta-2 adrénergiques ou anticholinergiques), d'associations d'ipratropium/salbutamol, d'agonistes bêta-2 adrénergiques oraux ou de théophylline était interdite pendant la phase de traitement. Les corticostéroïdes oraux et les antibiotiques étaient autorisés pour le traitement aigu des exacerbations de la BPCO en respectant des directives d'utilisation spécifiques. En tant que médication de secours, les participants aux deux études ont utilisé du salbutamol pendant toute la durée de leur participation.
Les résultats de ces deux études, résumés dans le tableau 2, montrent que le traitement par FF/VI 92/22 administré une fois par jour a permis d'atteindre un plus faible taux annuel d'exacerbations modérées/sévères de la BPCO que le traitement par VI (p ≤0,024).
Tableau 2: analyse des taux d'exacerbations à 12 mois de traitement
Critère HZC102970 HZC102871 HZC102970 et HZC1028
71, données intégrée
s
VI 22(n = 409) FF/VI 92/22(n = 403) VI 22(n = 409) FF/VI 92/22(n = 403) VI 22(n = 818) FF/VI 92/22(n = 806)
Exacerbations
modérées et sévères
Taux annuel moyen 1,14 0,90 1,05 0,70 1,11 0,81
corrigé
Ratio vs VI 0,79 0,66 0,73
IC à 95% (0,64; 0,97) (0,54; 0,81) (0,63; 0,84)
Valeur p 0,024 <0,001 <0,001
% de réduction 21 34 27
IC à 95% (3; 36) (19; 46) (16; 37)
Temps écoulé jusqu'à
la première exacerb
ation
Hazard ratio 0,80 0,72 0,76
(IC à 95%) (0,66; 0,99) (0,59; 0,89) (0,66; 0,88)
% de réduction du 20 28 24
risque
Valeur p 0,036 0,002 p <0,001
Exacerbations
exigeant des cortico
stéroïdes systémique
s/oraux
Taux annuel 0,86 0,66 0,84 0,52 0,87 0,61
Ratio vs VI 0,77 0,62 0,70
IC à 95% (0,60; 0,99) (0,49; 0,78) (0,59; 0,83)
Valeur p 0,041 <0,001 <0,001
% de réduction 23 38 30
IC à 95% (1; 40) (22; 51) (17; 41)
Les associations FF/VI 46/22 et FF/VI 184/22 ont également été examinées dans le cadre de ces deux études. Le rapport dose-effet n'a pas été cohérent: alors qu'une des deux études suggère une certaine dépendance de la dose avec le meilleur effet à la dose de 184 µg, l'autre a mesuré le meilleur effet à la dose de 92 µg, tandis que les doses de 46 µg et de 184 µg ont eu des effets similaires. Dans la deuxième étude (HZC 102871), un nombre plus élevé d'exacerbations sous FF/VI 184/22 était associé à des pneumonies, dont certaines ont eu une issue fatale. Aucune pneumonie à issue fatale n'a été observée sous FF/VI 184/22 dans la première étude (HZC 102970).
Une analyse intégrée des données des études HZC102970 et HZC102871 a montré une amélioration de la valeur moyenne corrigée du VEMS au moment du taux sanguin minimal à la semaine 52 sous FF/VI 92/22 versus VI 22 (42 ml; IC à 95%: 0,019; 0,064; p < 0,001). Les effets bronchodilatateurs de l'association FF/VI – persistants sur 24 heures – sont restés identiques, sans signes d'une perte d'efficacité (tachyphylaxie) de la première administration jusqu'à la fin de la période de traitement d'un an.
Études comparatives avec les associations de propionate de fluticasone/salmétérol (PF/Sal)
Dans une étude de 12 semaines (HZC113107) auprès de patients atteints de BPCO, une amélioration de la fonction pulmonaire par rapport aux valeurs initiales a été atteinte aussi bien sous FF/VI 92/22 une fois par jour le matin que sous PF/Sal 500/50 µg deux fois par jour. Les augmentations moyennes corrigées de la moyenne pondérée du VEMS de 0 à 24 heures par rapport aux valeurs initiales, de 130 ml (FF/VI) et de 108 ml (PF/Sal), ont reflété une amélioration globale de la fonction pulmonaire sur 24 heures sous chacun des deux traitements. La différence moyenne corrigée de 22 ml entre les deux traitements (IC à 95%: -18; 63 ml) n'était pas statistiquement significative (p = 0,282).
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