InteractionsEffet de Tivicay sur d'autres médicaments
In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou une faible inhibition (CI50 >50 μM) des enzymes cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT)1A1 ou UGT2B7, ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4. In vivo, le dolutégravir n'a pas eu d'influence sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte tenu de ces résultats, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments-substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.
Dans les études sur les interactions, le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: ténofovir, ritonavir, méthadone, éfavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, étravirine, fosamprénavir, rilpivirine, bocéprévir, télaprévir, daclatasvir et contraceptifs oraux à base de norgestimate et d'éthinylestradiol.
In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) (CI50 = 1,93 µM), ainsi que les transporteurs MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et MATE2-K (CI50 = 24,8 µM). Conformément à l'exposition in vivo, le dolutégravir présente un faible potentiel d'inhibition in vivo du transport de substrats de MATE2-K. Le dolutégravir peut causer in vivo une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE-1 (p.ex. dofétilide, pilsicaïnide, fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine] ou metformine) (voir le tableau 2).
In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux basolatéraux des anions organiques OAT1 (CI50: 2,12 µM) et OAT3 (CI50 = 1,97 µM). Compte tenu de l'absence d'effet sur la pharmacocinétique du ténofovir et du para-aminohippurate, substrats de l'OAT, une inhibition in vivo de l'OAT1 est peu probable. L'inhibition de l'OAT3 n'a pas été étudiée in vivo. Le dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l'excrétion dépend de l'OAT3.
Effet d'autres médicaments sur Tivicay
L'élimination du dolutégravir s'effectue principalement via métabolisation par l'UGT1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l'UGT1A3, l'UGT1A9, du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP; par conséquent, les médicaments qui induisent ces enzymes ou transporteurs peuvent théoriquement entraîner une diminution de la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique.
L'administration concomitante de Tivicay et d'autres médicaments inhibiteurs de l'UGT1A1, de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4 et/ou de la Pgp peut entraîner des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir (voir le tableau 2).
In vitro, le dolutégravir n'est pas un substrat des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP)1B1, OATP1B3 ou OCT1 humains. Les médicaments qui agissent uniquement sur ces molécules de transport ne devraient donc pas influencer la concentration plasmatique de dolutégravir.
L'éfavirenz, l'étravirine, la névirapine, la rifampicine, la carbamazépine et le tipranavir en association avec le ritonavir ont chacun provoqué une réduction significative de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est donc nécessaire dans ces cas d'ajuster la dose de Tivicay à la dose recommandée deux fois par jour. L'effet de l'étravirine était affaibli lors d'une co-administration des inhibiteurs du CYP3A4 lopinavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir et devrait également être affaibli lors d'une co-administration d'atazanavir/ritonavir. C'est pourquoi une utilisation concomitante de Tivicay et d'étravirine n'exige aucun ajustement de la dose de Tivicay lors d'une co-administration de lopinavir/ritonavir, de darunavir/ritonavir ou d'atazanavir/ritonavir. Un autre inducteur – le fosamprénavir en association avec le ritonavir – a baissé la concentration plasmatique de dolutégravir, mais n'exige pas d'ajustement de la dose de dolutégravir (voir le tableau 2). Une étude sur les interactions avec l'atazanavir (un inhibiteur de l'UGT1A1) a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques de dolutégravir (ASC accrue de 90%) qui n'exigent toutefois probablement aucun ajustement posologique. Le ténofovir, le lopinavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir, la rilpivirine, le bocéprévir, le télaprévir, la prednisone, la rifabutine, le daclatasvir et l'oméprazole n'ont exercé aucune ou presque aucune influence sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Leur administration au cours du traitement par Tivicay n'exige donc aucun ajustement de la dose de Tivicay.
Le tableau 2 présente une sélection des interactions avec d'autres médicaments. Les recommandations reposent sur les études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et le potentiel d'effets indésirables graves/de pertes d'efficacité.
Tableau 2: Interactions avec d'autres médicaments
Classe de médicament Influence sur la Commentaire
s co-administréeAgen concentration de
t actif dolutégravir ou de
l'agent actif co-adminis
tré*
Médicaments antivira
ux contre le VIH-1
INNTI:Étravirine Dolutégravir ↓ASC ↓ L'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés a
(ETR) sans inhibiteu 71%Cmax ↓ 52%Cτ ↓ fait diminuer la concentration plasmatique de
rs de protéase 88%ETR ↔ dolutégravir. Lors d'une co-administration
boostés d'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés,
la dose recommandée de Tivicay doit être
administrée 2× par jour. Chez les patients dont le
VIH-1 est résistant aux inhibiteurs d'intégrase,
Tivicay ne doit pas être utilisé avec l'étravirine
sans ajout d'atazanavir/ritonavir, de
darunavir/ritonavir ou de lopinavir/ritonavir. Pour
les recommandations posologiques chez les patients
pédiatriques, voir les tableaux 1a et 1b.
IP:Lopinavir/ritonav Dolutégravir ↔ASC ↑ L'influence exercée par le lopinavir/ritonavir et
ir + étravirine 11%Cmax ↑ 7%Cτ ↑ 28%LPV l'étravirine sur la concentration plasmatique de
↔RTV ↔ dolutégravir était faible et n'a probablement été
associée à aucune conséquence cliniquement
significative ou à des conséquences cliniquement
significatives de faible importance. Un ajustement
posologique n'est pas nécessaire.
IP:Darunavir/ritonav Dolutégravir ↓ASC ↓ L'influence exercée par le darunavir/ritonavir et
ir + étravirine 25%Cmax ↓ 12%Cτ ↓ l'étravirine sur la concentration plasmatique de
36%DRV ↔RTV ↔ dolutégravir était faible et n'a probablement été
associée à aucune conséquence cliniquement
significative ou à des conséquences cliniquement
significatives de faible importance. Un ajustement
posologique n'est pas nécessaire.
INNTI:Éfavirenz Dolutégravir ↓ASC ↓ L'éfavirenz diminuait la concentration plasmatique
(EFV) 57%Cmax ↓ 39%Cτ ↓ de dolutégravir. La dose recommandée de Tivicay
75%EFV ↔ doit être administrée deux fois par jour en cas
d'administration concomitante avec l'éfavirenz.
Pour les recommandations posologiques chez les
patients pédiatriques, voir les tableaux 1a et 1b.
En cas de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs
d'intégrase, d'autres associations doivent être
envisagées.
INNTI:Névirapine Dolutégravir ↓ Lors d'une co-administration de névirapine, on doit
s'attendre à une réduction de la concentration
plasmatique de dolutégravir en raison de
l'induction enzymatique. Cette interaction n'a
toutefois pas été étudiée. L'influence de la
névirapine sur l'exposition au dolutégravir devrait
être similaire ou inférieure à celle de
l'éfavirenz. La dose recommandée de Tivicay doit
être administrée deux fois par jour en cas
d'administration concomitante avec la névirapine.
Pour les recommandations posologiques chez les
patients pédiatriques, voir les tableaux 1a et 1b.
En cas de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs
d'intégrase, d'autres associations doivent être
envisagées.
IP:Atazanavir(ATV) Dolutégravir ↑ASC ↑ L'atazanavir a conduit à des concentrations
91%Cmax ↑ 50%Cτ ↑ plasmatiques accrues de dolutégravir. Aucune
180%ATV ↔ adaptation posologique n'est nécessaire.
IP:Atazanavir/ritona Dolutégravir ↑ASC ↑ L'atazanavir/ritonavir a conduit à des
vir(ATV/RTV) 62%Cmax ↑ 34%Cτ ↑ concentrations plasmatiques accrues de
121%ATV ↔RTV ↔ dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est
nécessaire.
IP:Tipranavir/ritona Dolutégravir ↓ASC ↓ Le tipranavir/ritonavir fait baisser les
vir(TPV/RTV) 59%Cmax ↓ 47%Cτ ↓ concentrations de dolutégravir. La dose recommandée
76%TPV ↔RTV ↔ de Tivicay doit être administrée deux fois par jour
en cas d'administration concomitante avec
tipranavir/ritonavir. Pour les recommandations
posologiques chez les patients pédiatriques, voir
les tableaux 1a et 1b. Cette association doit être
évitée en cas de résistance du VIH-1 aux
inhibiteurs d'intégrase.
IP:Fosamprénavir/rit Dolutégravir ↓ASC ↓ Le fosamprénavir/ritonavir fait baisser les
onavir(FPV/RTV) 35%Cmax ↓ 24%Cτ ↓ concentrations de dolutégravir, mais cet effet n'a
49%FPV ↔RTV ↔ pas causé de réduction de l'efficacité dans les
études de phase III (données limitées). En cas de
résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase,
d'autres associations doivent être envisagées.
IP:Nelfinavir Dolutégravir ↔ Cette interaction n'a pas été étudiée. Bien que le
nelfinavir inhibe le CYP3A4, les données
disponibles sur d'autres inhibiteurs ne font pas
supposer une augmentation de la concentration.
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
IP:Lopinavir/ritonav Dolutégravir ↔ ASC ↓ Le lopinavir/ritonavir n'a pas eu d'influence
ir (LPV/RTV) 4%Cmax ↔Cτ ↓ 6% LPV cliniquement significative sur les concentrations
↔RTV ↔ plasmatiques de dolutégravir. Aucune adaptation
posologique n'est nécessaire.
IP:Darunavir/ritonav Dolutégravir ↓ASC ↓ L'influence exercée par le darunavir/ritonavir sur
ir 22%Cmax ↓ 11%Cτ ↓ 38% la concentration plasmatique de dolutégravir est
faible et n'est probablement associée à aucune
conséquence cliniquement significative ou à des
conséquences cliniquement significatives de faible
importance. Un ajustement posologique n'est pas
nécessaire.
INTI:Ténofovir Dolutégravir ↔ ASC Le ténofovir n'a pas exercé d'influence
↔Cmax ↓ 3%Cτ ↓ 8%Ténofov cliniquement significative sur les concentrations
ir ↔ASC ↑ 12%Cmax ↑ plasmatiques de dolutégravir. Aucune adaptation
9%Cτ ↑ 19% posologique n'est nécessaire.
Autres médicaments
DofétilidePilsicaïni Dofétilide ↑ Pilsicaïnid L'utilisation de dofétilide en association avec le
de e ↑ dolutégravir pourrait entraîner une augmentation
des concentrations plasmatiques de dofétilide ou de
pilsicaïnide à cause de l'inhibition du
transporteur OCT2, mais aucune étude n'a examiné
cette co-administration. L'administration de
dofétilide ou de pilsicaïnide en association avec
Tivicay est contre-indiquée en raison de la
toxicité potentiellement fatale liée à la
concentration élevée de dofétilide ou de
pilsicaïnide.
Fampridine (égalemen Fampridine ↑ La co-administration de dolutégravir est
t connue sous le susceptible de déclencher des convulsions causées
nom de dalfampridine par l'augmentation de la concentration plasmatique
) de fampridine en raison de l'inhibition du
transporteur OCT2; cette co-administration n'a pas
été étudiée. L'administration concomitante de
Tivicay et de la fampridine est contre-indiquée.
Carbamazépine Dolutégravir ↓ASC ↓ La carbamazépine a réduit la concentration
49%Cmax ↓ 33%Cτ ↓ 73% plasmatique de dolutégravir. Lors d'une
co-administration de carbamazépine, la dose
recommandée de Tivicay doit être administrée 2× par
jour. Pour les recommandations posologiques chez
les patients pédiatriques, voir les tableaux 1a et
1b. Chez les patients infectés par un VIH-1
résistant à la classe des inhibiteurs d'intégrase,
on utilisera si possible une alternative à la
carbamazépine.
OxcarbazépinePhényto Dolutégravir ↓ Lors d'une utilisation concomitante de dolutégravir
ïnePhénobarbitalMill et de ces inducteurs métaboliques, il faut
epertuis (Hypericum s'attendre à une réduction de la concentration
perforatum) plasmatique de dolutégravir à cause de l'induction
enzymatique, bien qu'il n'existe aucune étude à ce
sujet. Il est conseillé d'éviter l'utilisation en
association avec ces inducteurs métaboliques.
Antiacides à base Dolutégravir ↓ASC ↓ L'administration simultanée de dolutégravir et
de cations polyvalen 74%Cmax ↓ 72%C24 ↓ 74% d'antiacides contenant des cations polyvalents a
ts (p.ex. Mg, Al) entraîné une réduction de la concentration
plasmatique de dolutégravir. Il est recommandé
d'administrer Tivicay 2 heures avant ou 6 heures
après les antiacides contenant des cations
polyvalents.
Suppléments en Dolutégravir ↓ASC ↓ Il est recommandé d'administrer Tivicay 2 heures
calcium 39%Cmax ↓ 37%C24 ↓ 39% avant ou 6 heures après les produits contenant du
calcium.
Suppléments en fer Dolutégravir ↓ASC ↓ Il est recommandé d'administrer Tivicay 2 heures
54%Cmax ↓ 57%C24 ↓ 56% avant ou 6 heures après les produits contenant du
fer.
Metformine Metformine ↑ En L'utilisation de metformine en association avec le
co-administration avec dolutégravir a entraîné une augmentation des
des comprimés pelliculés concentrations plasmatiques de metformine. Un
de 50 mg de dolutégravi ajustement de la dose de metformine afin de
r 1× par jour: Metformin maintenir le contrôle de la glycémie sera envisagé
eASC ↑ 79% Cmax ↑ 66% au début et à la fin d'une co-administration de
En co-administration Tivicay.
avec des comprimés
pelliculés de 50 mg de
dolutégravir 2× par
jour: MetformineASC ↑
145% Cmax ↑ 111%
Rifampicine Dolutégravir ↓ASC ↓ La rifampicine a baissé les concentrations
54%Cmax ↓ 43%Cτ ↓ 72% plasmatiques de dolutégravir. La dose recommandée
de Tivicay doit être administrée deux fois par jour
en cas d'administration concomitante avec la
rifampicine. Pour les recommandations posologiques
chez les patients pédiatriques, voir les tableaux
1a et 1b. Cette association doit être évitée en cas
de résistance du VIH-1 à la classe des inhibiteurs
d'intégrase.
Contraceptifs Effets de dolutégravir: Le dolutégravir n'a pas exercé d'influence
oraux(Éthinylestradi EE ↔ASC ↑ 3%Cmax ↓ 1%Cτ cliniquement significative sur les concentrations
ol [EE] et norelgest ↑ 2% Effets de dolutégra plasmatiques d'éthinylestradiol ou de
romine [NGMN]) vir: NGMN ↔ASC ↓ 2%Cmax norelgestromine. Aucun ajustement posologique n'est
↓ 11%Cτ ↓ 7% nécessaire pour les contraceptifs oraux lors d'une
utilisation au cours du traitement par Tivicay.
Méthadone Effets de dolutégravir: Le dolutégravir n'a pas exercé d'influence
Méthadone ↔ASC ↓ 2%Cmax cliniquement significative sur les concentrations
↔ 0%Cτ ↓ 1% plasmatiques de méthadone. Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire pour la méthadone lors
d'une utilisation au cours du traitement par
Tivicay.
Daclatasvir Dolutégravir ↔ASC ↑ 33% L'influence exercée par le daclatasvir sur la
Cmax ↑ 29%Cτ ↑ 45%Daclat concentration plasmatique de dolutégravir est
asvir ↔ faible et n'est probablement associée à aucune
conséquence cliniquement significative ou à des
conséquences cliniquement significatives de faible
importance. Un ajustement posologique n'est pas
nécessaire.
Abréviations: ↑ = augmentation; ↓ = réduction; ↔ = aucun changement significatif; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; Cmax = concentration plasmatique maximale observée, Cτ = concentration à la fin de l'intervalle d'administration
* Estimation de l'influence sur la concentration de l'agent actif co-administré (sur la base d'une comparaison historique).
Les études sur les interactions n'ont été faites qu'auprès d'adultes.
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