Données précliniques

Les données précliniques n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme, sur la base d'études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité à doses répétées, de toxicité sur la reproduction et de génotoxicité. Les études de carcinogénicité n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme lorsque la dose recommandée chez l'homme est utilisée. Cependant, en cas d'administration de doses supérieures et sur une période prolongée, le risque de carcinogénicité ne peut être exclu.
Une étude sur des canaux ioniques cardiaques humains clonés a montré que le granisétron avait le potentiel d'affecter la repolarisation cardiaque en bloquant les canaux potassiques HERG. Il a été montré que le granisétron bloquait à la fois les canaux sodiques et potassiques, ce qui potentiellement affecte la dépolarisation et repolarisation par allongement des intervalles PR, QRS et QT. Ces données permettent de mieux appréhender les mécanismes moléculaires associés à cette classe pharmacologique entraînant l'apparition de modifications de l'ECG (en particulier allongement du QT et du QRS). Cependant, il n'y a pas de modification de la fréquence cardiaque, de la pression sanguine ou du tracé de l'ECG. Si des modifications apparaissent, elles sont en général sans retentissement clinique.
Toxicité
Chez des rats et des chiens traités pendant douze mois par une dose orale quotidienne de granisétron, il n'a été observé aucun effet toxique à des doses de 5 mg/kg/jour. En résumé, utilisé pendant douze mois à des doses 5 mg/kg/jour, Granisetron Fresenius i.v. n'a pas eu d'effets néfastes chez le rat et le chien.
Mutagénicité
Les études de mutagénicité menées in vivo et in vitro sur des mammifères et non-mammifères n'ont pas montré d'effets mutagènes du granisétron et l'on n'a pas non plus observé d'anomalies de la synthèse de l'ADN: ces données montrent que le Granisetron Fresenius i.v. n'est pas génotoxique.
Carcinogénicité
Lors d'études de cancérogénicité sur deux ans, une augmentation significative des tumeurs hépatocellulaires a été observée chez des rats et des souris des deux sexes après administration orale de 50 mg de granisétron par kg et par jour (ramenée à 25 mg de granisétron par kg et par jour chez le rat à partir de la 59e semaine). Chez des rats mâles, le nombre de tumeurs hépatocellulaires après administration de 5 mg de granisétron par kg et par jour était également accru. Après administration de 1 mg de granisétron par kg et par jour, il n'a été observé d'effet tumorigène ni chez le rat ni chez la souris par rapport à des animaux témoins.
Toxicité sur la reproduction
À des posologies ayant un effet toxique sur des animaux de laboratoire gravides, il n'a été observé aucun effet néfaste sur le déroulement et l'issue de la gestation chez le rat et le lapin. Des résultats similaires ont été recensés lors d'études de reproduction générales, périnatales et postnatales chez le rat.