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Information professionnelle sur Repatha®:Amgen Switzerland AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
Evolocumab, un anticorps monoclonal IgG2 humain produit par la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Excipients
Proline, acide acétique glacial, polysorbate 80, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

Indications/Possibilités d’emploi

Repatha est indiqué en accompagnement d'un régime alimentaire et en supplément d'une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans d'autres traitements hypolipémiants, chez:
·l'adulte atteint d'hypercholestérolémie (y compris d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote),
·le patient pédiatrique à partir de 10 ans atteint d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote,
·l'adulte et le patient pédiatrique à partir de 10 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote,
nécessitant une réduction supplémentaire des lipoprotéines de basse densité (LDL-C).
Repatha est indiqué dans la réduction du risque d'événements cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et revascularisation coronaire) chez les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé. Concernant l'impact sur la mortalité cardiovasculaire, voir «Propriétés/Effets».

Posologie/Mode d’emploi

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Posologie usuelle
Réduction du risque d'événements cardiovasculaires chez l'adulte présentant un risque cardiovasculaire élevé
La dose recommandée de Repatha est soit de 140 mg toutes les deux semaines, soit de 420 mg une fois par mois, les deux doses étant cliniquement équivalentes.
Hypercholestérolémie (y compris HFHe) chez l'adulte, hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez le patient pédiatrique à partir de 10 ans ou hypercholestérolémie familiale homozygote chez l'adulte et le patient pédiatrique à partir de 10 ans
La dose initiale recommandée de Repatha est soit de 140 mg toutes les deux semaines, soit de 420 mg une fois par mois. En l'absence de réponse clinique satisfaisante, la dose peut être augmentée à 420 mg toutes les deux semaines. Les patients sous aphérèse peuvent commencer le traitement à raison de 420 mg toutes les deux semaines afin de le faire correspondre à leur calendrier d'aphérèse.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une diminution de l'exposition à l'evolocumab, pouvant conduire à une réduction de la baisse du LDL-C, a été constatée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. Une surveillance étroite de ces patients s'impose; voir «Mises en garde et précautions» pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
L'innocuité et l'efficacité de Repatha n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) ou d'hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) de moins de 10 ans ou chez les patients pédiatriques atteints d'autres formes d'hyperlipidémie.
Des instructions concernant l'administration figurent dans «Remarques particulières» et dans la notice fournie dans l'emballage.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans «Composition».

Mises en garde et précautions

Administration concomitante avec d'autres traitements hypolipémiants
Lorsque Repatha est administré conjointement avec une statine ou d'autres traitements hypolipémiants (ézétimibe par ex.), le médecin prescripteur doit prendre en compte les rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions» des informations professionnelles de chacun des autres médicaments.
Insuffisance hépatique
Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) n'ont pas été étudiés (voir «Pharmacocinétique»). Repatha doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Caoutchouc naturel sec
Repatha 140 mg solution injectable en stylo prérempli
Le capuchon du stylo prérempli est en caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex). Celui-ci peut provoquer des réactions allergiques.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 1 ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec Repatha.
Interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
Les interactions pharmacocinétiques entre les statines et l'evolocumab ont été étudiées lors des essais cliniques avec Repatha. Une augmentation d'environ 20% de la clairance de l'evolocumab a été observée chez les patients traités conjointement avec des statines. Cette augmentation de la clairance a été en partie induite par les statines qui accroissent la concentration de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9). Cela n'a pas eu d'impact négatif sur l'effet pharmacodynamique de l'evolocumab sur les lipides. Aucun ajustement posologique des statines n'est nécessaire lorsque celles-ci sont utilisées en association avec Repatha.
Aucune étude n'a été menée sur les interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre l'evolocumab et des médicaments hypolipémiants autres que des statines et l'ézétimibe.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Repatha ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que l'état clinique de la femme ne nécessite un traitement par Repatha.
Il n'existe pas de données concernant l'emploi de Repatha chez la femme enceinte.
Il faut prendre en compte la rubrique «Grossesse, Allaitement» de l'information professionnelle des autres médicaments, y compris des autres traitements hypolipémiants, avant toute administration concomitante avec Repatha chez les femmes en âge de procréer.
Les expérimentations animales n'ont pas montré d'effets directs ou indirects sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Allaitement
On ignore si Repatha passe dans le lait maternel.
Un risque pour le nouveau-né/nourrisson allaité ne peut être exclu.
Il convient donc de décider soit d'interrompre l'allaitement, soit d'arrêter le traitement par Repatha, soit de renoncer au traitement par Repatha, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant l'effet de Repatha sur la fertilité humaine. Les expérimentations animales n'ont montré aucune diminution de la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La capacité de réaction et l'aptitude à la conduite et à l'utilisation d'outils et de machines peuvent être altérées en raison des effets indésirables possibles.

Effets indésirables

Le profil d'innocuité est cohérent chez les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé, chez les patients atteints d'hypercholestérolémie (y compris HFHe) et chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le cadre d'une administration des doses recommandées, au cours des études d'homologation et dans les notifications spontanées, étaient: rhinopharyngite (7,4%), infections des voies respiratoires supérieures (4,6%), dorsalgies (4,4%), arthralgies (3,9%), grippe (3,2%) et réactions au site d'injection (2,2%). Les autres effets indésirables constatés au cours d'un contrôle médical comprenaient: éruption cutanée et urticaire.
Les effets indésirables apparus sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence, selon la classification suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000; <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000) et très rares (<1/10 000).
Infections et infestations
Fréquents: grippe, rhinopharyngite, infections des voies respiratoires supérieures.
Affections du système immunitaire
Fréquents: éruption cutanée.
Occasionnels: urticaire.
Affections du système nerveux
Fréquents: vertiges.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: dorsalgies, arthralgies.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: réactions au site d'injection (hématomes, rougeurs cutanées, saignements, douleurs, gonflements).
Immunogénicité
Dans les études cliniques, 0,3% des patients (48 patients sur 17 992) traités par au moins une dose de Repatha ont développé des anticorps liants. Chez les patients dont le sérum a été testé positif aux anticorps liants, la présence d'anticorps neutralisants a également été évaluée et aucun des patients ne présentait d'anticorps neutralisants. Rien n'indique que la présence d'anticorps liants anti-evolocumab ait eu un impact sur le profil pharmacocinétique et la réponse clinique ou l'innocuité de Repatha. Les conséquences à long terme d'un traitement par Repatha et de la formation concomitante d'anticorps liants sont inconnues. La mise en évidence de la formation d'anticorps dépend de la sensibilité et de la spécificité de l'essai. En outre, l'incidence de la positivité des anticorps observée dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment les méthodes d'examen, la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, les médicaments concomitants et la pathologie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Repatha avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut induire en erreur.
Dans les études cliniques menées auprès de patients pédiatriques traités par Repatha, aucune formation d'anticorps anti-evolocumab n'a été constatée.
Patients âgés
Parmi les 18 546 patients inclus au total dans des essais cliniques en double aveugle avec Repatha, 7656 (41,3%) avaient ≥65 ans et 1500 (8,1%) ≥75 ans. Globalement, aucune différence en termes d'innocuité ou d'efficacité n'a été constatée entre ces patients et des patients plus jeunes.
Patients pédiatriques
L'innocuité et l'efficacité de Repatha ont été établies chez les patients pédiatriques atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote et homozygote dans le cadre d'une étude clinique. Une étude clinique visant à évaluer l'effet de Repatha a été menée auprès de 158 patients pédiatriques âgés de ≥10 ans et de <18 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Aucun problème nouveau concernant l'innocuité n'a été constaté et les données d'innocuité chez cette population pédiatrique correspondaient au profil d'innocuité connu du médicament chez l'adulte atteint d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote. 26 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote ont été traités par Repatha dans des études cliniques menées auprès de patients âgés de ≥10 ans et de <18 ans. Aucune différence en matière d'innocuité n'a été constatée entre les patients pédiatriques et les adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité.
Rares: angio-œdème.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalée.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: douleurs musculaires.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: maladie de type grippal.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun effet indésirable n'a été observé dans les expérimentations animales à des expositions jusqu'à 300 fois supérieures à celles atteintes chez les patients traités par une dose de Repatha de 420 mg une fois par mois.
Traitement
Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage de Repatha. En cas de surdosage, il convient d'instaurer un traitement symptomatique et si nécessaire, de mettre en place des mesures de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC
C10AX13
Groupe pharmacothérapeutique: autres médicaments modificateurs des lipides.
Mécanisme d'action
L'evolocumab se lie de manière sélective et avec une forte affinité à la PCSK9 et empêche la PCSK9 circulante de se lier au récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDLR) situé à la surface des cellules hépatiques, empêchant ainsi la dégradation du LDLR induite par la PCSK9. L'augmentation des taux de LDLR hépatiques entraîne une diminution du taux sérique de LDL-cholestérol (LDL-C).
Pharmacodynamique
Des essais cliniques ont montré que des taux élevés de cholestérol total (CT), de non-HDL-C, de LDL-C et d'apolipoprotéine B (ApoB), la principale composante protéique des LDL, favorisent l'artériosclérose chez l'être humain. De plus, des taux réduits de HDL-C sont associés au développement de l'artériosclérose. Des études épidémiologiques ont révélé qu'il existe un rapport direct entre les variations de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires et les taux de CT, de non-HDL-C, de LDL-C, d'ApoB et de lipoprotéines a (Lp(a)) et un rapport inversement proportionnel entre celles-ci et le taux de HDL-C. Comme le LDL, les lipoprotéines riches en triglycérides et enrichies en cholestérol, incluant les lipoprotéines de très basse densité (VLDL), les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) et les remnants, peuvent également favoriser l'artériosclérose.
Une réduction du taux de LDL-C d'environ 55% à 75% a été obtenue avec Repatha dès la semaine 1 et maintenue pendant toute la durée du traitement à long terme. La réponse maximale était obtenue en 1 à 2 semaines après administration de la dose (140 mg toutes les deux semaines ou de 420 mg une fois par mois). Repatha était efficace dans tous les sousgroupes par rapport au placebo et à l'ézétimibe, sans qu'aucune différence notable ne soit observée entre les sousgroupes.
Efficacité clinique
Diminution du taux de LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie
L'étude LAPLACE-2 était une étude internationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée, d'une durée de 12 semaines, menée chez 1896 patients présentant une hypercholestérolémie primaire ou une dyslipidémie mixte qui, après la randomisation, ont reçu Repatha en association avec des statines (rosuvastatine, simvastatine ou atorvastatine). Dans les groupes rosuvastatine et simvastatine, Repatha a été comparé au placebo, et dans le groupe atorvastatine, il a été comparé au placebo et à l'ézétimibe.
Repatha a permis de réduire de manière significative le taux de LDL-C entre la valeur initiale et la moyenne des semaines 10 et 12 dans les groupes rosuvastatine et simvastatine par rapport au placebo et dans le groupe atorvastatine par rapport au placebo et à l'ézétimibe (p<0,001) (Tableau 1 et Tableau 2).
RUTHERFORD-2 était une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle contre placebo pendant 12 semaines chez 329 patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote et traités par hypolipémiants. Repatha a réduit de manière significative le taux de LDL-C entre la valeur initiale et la moyenne des semaines 10 et 12 par rapport au placebo (p<0,001) (Tableau 1).
Tableau 1. Effets du traitement par Repatha comparé au placebo chez des patients atteints d'hypercholestérolémie primaire et de dyslipidémie mixte − variation moyenne en pourcentage entre la valeur initiale et la moyenne des semaines 10 et 12 (%, IC 95%)

Etude

Schéma posologique

LDL-C
(%)

Non-HDL-C
(%)

Apo B
(%)

Cholestérol total
(%)

LAPLACE-2
(HDM)
(combine les groupes rosuvastatine, simvastatine et atorvastatine)

140 mg Q2S
(N = 555)

-72a
(-75, -69)

-60a
(-63, -58)

-56a
(-58, -53)

-41a
(-43, -39)

420 mg
1x/mois
(N = 562)

-69a
(-73, -65)

-60a
(-63, -57)

-56a
(-58, -53)

-40a
(-42, -37)

RUTHERFORD-2
(HFHe)

140 mg Q2S
(N = 110)

-61a
(-67, -55)

-56a
(-61, -51)

-49a
(-54, -44)

-42a
(-46, -38)

420 mg
1x/mois
(N = 110)

-66a
(-72, -61)

-60a
(-65, -55)

-55a
(-60, -50)

-44a
(-48, -40)

Légende: Q2S = une fois toutes les 2 semaines, HDM = hypercholestérolémie primaire et dyslipidémie mixte, HFHe = hypercholestérolémie familiale hétérozygote, a valeur p <0,001 par comparaison avec le placebo.
GAUSS-2 était une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle contre ézétimibe pendant 12 semaines, chez 307 patients intolérants aux statines ou ne tolérant pas une dose efficace de statine. Repatha a réduit significativement le taux de LDL-C par rapport à l'ézétimibe (p<0,001) (Tableau 2).
MENDEL-2 était une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, contre placebo et ézétimibe pendant 12 semaines, évaluant Repatha chez 614 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire et de dyslipidémie mixte. Repatha a réduit de manière significative le taux de LDL-C entre la valeur initiale et la moyenne des semaines 10 et 12 par rapport au placebo et à l'ézétimibe (p<0,001) (Tableau 2).
Tableau 2. Effets du traitement par Repatha comparé à l'ézétimibe chez des patients atteints d'hypercholestérolémie primaire et de dyslipidémie mixte - variation moyenne en pourcentage entre la valeur initiale et la moyenne des semaines 10 et 12 (%, IC 95%)

Etude

Schéma posologique

LDL-C
(%)

Non-HDL-C
(%)

Apo B
(%)

Cholestérol total
(%)

LAPLACE-2
(HDM)
(combine les groupes atorvastatine)

140 mg Q2S
(N = 219)

-43b
(-50, -37)

-34b
(-39, -30)

-34b
(-38, -30)

-23b
(-26, -19)

420 mg 1x/mois
(N = 220)

-46b
(-51, -40)

-39b
(-43, -34)

-40b
(-44, -36)

-25b
(-29, -22)

GAUSS-2
(intolérants aux statines)

140 mg Q2S
(N = 103)

-38a
(-44, -33)

-32a
(-36, -27)

-32a
(-37, -27)

-24a
(-28, -20)

420 mg 1x/mois
(N = 102)

-39a
(-44, -35)

-35a
(-39, -31)

-35a
(-40, -30)

-26a
(-30, -23)

MENDEL-2
(traitement sans statine)

140 mg Q2S
(N = 153)

-40a
(-44, -37)

-36a
(-39, -32)

-34a
(-37, -30)

-25a
(-28, -22)

420 mg
1x/mois
(N = 153)

-41a
(-44, -37)

-35a
(-38, -33)

-35a
(-38, -31)

-25a
(-28, -23)

Légende: Q2S = une fois toutes les 2 semaines, HDM = hypercholestérolémie primaire et dyslipidémie mixte, a valeur p <0,001 par comparaison avec l'ézétimibe, b valeur p nominale <0,001 par comparaison avec l'ézétimibe.
DESCARTES était une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle contre placebo pendant 52 semaines chez 901 patients présentant une hyperlipidémie, traités par une modification de leur régime alimentaire seule, par atorvastatine, ou par une association atorvastatineézétimibe. Repatha 420 mg une fois par mois a réduit de manière significative le taux de LDL-C entre la valeur initiale et celle à la semaine 52 par rapport au placebo (p<0,001) (Tableau 3).
Tableau 3. Effets du traitement par Repatha comparé au placebo chez des patients atteints d'hypercholestérolémie primaire et de dyslipidémie mixte - variation moyenne en pourcentage entre la valeur initiale et la semaine 52 (%, IC 95%)

Etude

Schéma posologique

LDL-C
(%)

Non-HDL-C
(%)

Apo B
(%)

Cholestérol total
(%)

DESCARTES

420 mg
1x/mois
(N = 599)

-59a
(-64, -55)

-50a
(-54, -46)

-44a
(-48, -41)

-33a
(-36, -31)

Légende: a valeur p <0,001 par comparaison avec le placebo.
L'étude TAUSSIG était une étude d'extension multicentrique menée en ouvert, d'une durée de 5 ans, visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité à long terme de Repatha, en traitement adjuvant à d'autres traitements hypolipémiants, chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale (HF) sévère, notamment d'hypercholestérolémie familiale homozygote. L'hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère (HFHe) a été définie comme une hypercholestérolémie familiale (HF) cliniquement diagnostiquée avec un taux de LDL-C (lors d'un traitement concomitant par d'autres traitements hypolipémiants) ≥100 mg/dl (2,6 mmol/l) chez des patients présentant une cardiopathie coronarienne ou un risque équivalent, ou sinon un taux de LDL-C ≥130 mg/dl (3,4 mmol/l).
Au total, 194 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère (non HFHo) avec un taux initial moyen de LDL-C de 188,5 mg/dl (ET 63,3) et 106 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote avec un taux initial moyen de LDL-C de 253,6 mg/dl (ET 122,5) ont été inclus dans l'étude TAUSSIG. Tous les patients de l'étude ont été initialement traités par Repatha 420 mg une fois par mois, à l'exception de ceux recevant une lipidaphérèse lors de l'inclusion, qui ont commencé le traitement de l'étude avec Repatha 420 mg toutes les deux semaines. La fréquence d'administration chez les patients ne recevant pas d'aphérèse a pu être augmentée jusqu'à 420 mg toutes les deux semaines, en fonction de la réponse observée (taux de LDL-C et de PCSK9). L'utilisation à long terme de Repatha a montré un effet durable, prouvé par la réduction du taux de LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère (non HFHo) (Tableau 4).
Les modifications des autres paramètres lipidiques (CT, ApoB, non-HDL-C, CT/HDL-C et ApoB/ApoA1) ont également démontré l'effet durable de l'administration de Repatha chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère (non HFHo).
Tableau 4. Effet de Repatha sur le taux de LDL-C chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère (non HFHo) – pourcentage moyen de variation entre l'inclusion et la semaine 216 de l'EEO

Population de patients
(N)

Semaine 12 de l'EEO
(n=191)

Semaine 24 de l'EEO
(n=191)

Semaine 36 de l'EEO
(n=187)

Semaine 48 de l'EEO
(n=187)

Semaine 96 de l'EEO
(n=180)

Semaine 144 de l'EEO
(n=180)

Semaine 192 de l'EEO
(n=147)

Semaine 216 de l'EEO
(n=96)

HF sévère (non HFHo) (N = 194)

-57,1

-57,1

-56,1

-59,7

-57,1

-56,5

-52,2

-50,6

Légende: EEO = étude d'extension en ouvert, N (n) = nombre de patients évaluables (N) et patients avec taux de LDL-C mesurés lors de visites spécialement prévues (n) pour l'ensemble de l'analyse finale des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère (non HFHo).
Traitement de l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques
HAUSER-RCT était une étude randomisée, multicentrique, contrôlée contre placebo, menée en double aveugle et en groupes parallèles sur 24 semaines auprès de 158 patients pédiatriques âgés de ≥10 ans et de <18 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Les patients devaient suivre un régime pauvre en graisses ainsi qu'un traitement de fond hypolipémiant optimisé (dose optimale de statines, sans augmentation progressive de la dose). Les patients inclus avaient été randomisés selon un rapport 2:1 et recevaient 420 mg de Repatha par voie sous-cutanée ou le placebo une fois par mois sur une période de 24 semaines.
Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité de cette étude était le pourcentage de variation du taux de LDL-C au bout de 24 semaines comparativement à la valeur de départ. Le pourcentage moyen de variation du taux de LDL-C avec le Repatha, comparativement au placebo, entre l'inclusion et la semaine 24 était de 38% (IC 95%: 45%, 31%; p<0,0001). La diminution moyenne (SF) du taux de LDL-C calculée par la méthode des moindres carrés (p<0,0001) entre l'inclusion et la semaine 24 était de 44% (2%) dans le groupe Repatha et de 6% (3%) dans le groupe placebo. Les valeurs moyennes absolues de LDL-C à la semaine 24 étaient de 2,69 mmol/l (104 mg/dl) dans le groupe Repatha et de 4,45 mmol/l (172 mg/dl) dans le groupe placebo.
Diminution du taux de LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote
L'étude TESLA était une étude internationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, d'une durée de 12 semaines, menée chez 49 patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) et âgés de 12 à 65 ans. Repatha 420 mg une fois par mois, en complément à d'autres traitements hypolipémiants (p. ex.: statines, chélateurs des acides biliaires), a diminué significativement les taux de LDL-C et d'ApoB à la semaine 12 par rapport au placebo (p<0,001) (Tableau 5). Les modifications des autres paramètres lipidiques (CT, non-HDL-C, CT/HDL-C et ApoB/ApoA1) ont également démontré l'effet thérapeutique de l'administration de Repatha chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote.
Tableau 5. Effets du traitement par Repatha comparé au placebo chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote - pourcentage moyen de variation entre la valeur initiale et celle à la semaine 12 (%, IC 95%)

Etude

Schéma posologique

LDL-C
(%)

Non-HDL-C
(%)

Apo B
(%)

CT
(%)

Lp(a)
(%)

VLDL-C
(%)

HDL-C
(%)

TG
(%)

Rapport
CT/HDL-C

%

Rapport
ApoB/ApoA1

%

TESLA
(HFHo)

420 mg 1x/mois
(N = 33)

-32b
(-45,-19)

-30a
(-42,-18)

-23b
(-35,-11)

-27a
(-38,-16)

-12
(-25, 2)

-44
(-128, 40)

-0,1
(-9, 9)

0,3
(-15, 16)

-26a
(-38,-14)

-28a
(-39,-17)

Légende: HFHo = hypercholestérolémie familiale homozygote, a valeur p nominale <0,001 par rapport au placebo, b valeur p <0,001 par rapport au placebo.
HAUSER-OLE était une étude multicentrique menée en ouvert, à un seul bras destinée à évaluer l'innocuité, la tolérance et l'efficacité de Repatha sur 80 semaines en vue de diminuer le taux de LDL-C chez les patients pédiatriques âgés de ≥10 ans et de <18 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. Les patients devaient suivre un régime pauvre en graisses ainsi qu'un traitement de fond hypolipémiant. Tous les patients de l'étude ont reçu 420 mg de Repatha une fois par mois par voie sous-cutanée. La valeur médiane (Q1, Q3) du taux de LDL-C au début de l'étude était de 398 (343, 475) mg/dl. Le pourcentage de variation médian (Q1, Q3) de la valeur de LDL-C entre l'inclusion et la semaine 80 était de -14% (-41, 4). Des diminutions du taux de LDL-C ont été observées lors de la première évaluation à la semaine 12 et se sont maintenues sur l'ensemble de la durée de l'étude; les diminutions médianes (Q1, Q3) variaient entre 12% (-3, 32) et 15% (-4, 39). Le pourcentage de variation médian (Q1, Q3) des autres paramètres lipidiques entre l'inclusion et la semaine 80 était de: -13% (-41, 3) non-HDL-C, -19% (-33, 12) ApoB, 4% (-41, 8) rapport TC/HDL-C, -3% (-36, 9) rapport ApoB/ApoA1 et -14% (-38, 2) TC.
Dans l'étude TAUSSIG, le traitement à long terme par Repatha a montré un effet thérapeutique durable, prouvé par la réduction du taux de LDL-C d'environ 20 à 30% chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote non traités par aphérèse et d'environ 15 à 25% chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote traités par aphérèse (Tableau 6). Les modifications des autres paramètres lipidiques (CT, ApoB, non-HDL-C, CT/HDL-C et ApoB/ApoA1) ont également démontré l'effet durable du traitement à long terme par Repatha chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. La baisse du taux de LDL-C et les modifications des autres paramètres lipidiques chez les 14 patients adolescents (âgés de ≥12 à <18 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote sont comparables à celles observées dans la population globale des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote.
Tableau 6. Effet de Repatha sur le taux de LDL-C chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote – pourcentage moyen de variation entre la valeur initiale et celle à la semaine 216 de l'EEO

Population de patients (N)

Semaine 12 de l'EEO

Semaine 24 de l'EEO

Semaine 36 de l'EEO

Semaine 48 de l'EEO

Semaine 96 de l'EEO

Semaine 144 de l'EEO

Semaine 192 de l'EEO

Semaine 216 de l'EEO

HFHo
(N=106)

-18,3
(n=104)

-21,8
(n=99)

-26,8
(n=94)

-25,5
(n=93)

-22,5
(n=82)

-28,3
(n=79)

-30,1
(n=74)

-32,2
(n=68)

Pas d'aphérèse
(N=72)

-20,7
(n=70)

-28,3
(n=69)

-31,9
(n=65)

-27,7
(n=64)

-22,3
(n=62)

-26,6
(n=60)

-29,9
(n=55)

-32,0
(n=50)

Aphérèse
(N=34)

-15,1
(n=34)

-16,7
(n=30)

-13,1
(n=29)

-13,7
(n=29)

-22,6
(n=20)

-34,1
(n=19)

-36,9
(n=19)

-33,8
(n=18)

Légende: EEO = étude d'extension en ouvert, N (n) = nombre de patients évaluables (N) et patients avec taux de LDL-C mesurés lors de visites spécialement prévues (n) pour l'ensemble de l'analyse finale des patients atteints d'HFHo sévère.
Réduction du risque d'événements cardiovasculaires chez les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé
La Repatha Outcomes Study (FOURIER) était une étude randomisée, pilotée par les événements, menée en double aveugle chez 27 564 patients âgés de 40 à 86 ans (âge moyen: 62,5 ans), présentant un risque cardiovasculaire très élevé; 81% avaient un antécédent d'infarctus du myocarde, 19% avaient un antécédent d'accident vasculaire cérébral et 13% avaient une artériopathie périphérique. Plus de 99% des patients étaient traités par une dose de statine d'intensité modérée à élevée ainsi que d'autres médicaments tels qu'un antiagrégant plaquettaire, un bêtabloquant, un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine; le taux de LDL-C initial médian (Q1, Q3) était de 2,4 mmol/l (2,1; 2,8). Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 pour recevoir soit Repatha (140 mg toutes les deux semaines ou 420 mg une fois par mois) soit le placebo correspondant. La durée de l'étude a été en moyenne de 26 mois.
Une réduction du taux de LDL-C a été observée tout au long de l'étude, avec des taux de LDL-C compris entre 0,8 et 0,9 mmol/l; 25% des patients ont atteint un taux de LDL-C inférieur à 0,5 mmol/l.
Le traitement par Repatha a réduit le risque d'événements cardiovasculaires, tels que infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et revascularisation coronaire. Aucune différence significative n'a été observée quant à la mortalité cardiovasculaire ou toutes causes et hospitalisation pour angor instable (Tableau 7).
Tableau 7. Effets du traitement par Repatha sur la fréquence d'événements cardiovasculaires graves

Placebo
(N = 13 780)

n (%)

Repatha
(N = 13 784)

n (%)

Hazard ratioa
(IC 95%)

Valeur pb

Critère d'évaluation principal (durée jusqu'à la première survenue d'un événement cardiovasculaire, notamment décès, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, revascularisation coronaire ou angor instable)

1563 (11,34)

1344 (9,75)

0,85 (0,79, 0,92)

<0,0001

Mortalité cardiovasculaire

240 (1,74)

251 (1,82)

1,05 (0,88, 1,25)

0,62

Mortalité toutes causes

426 (3,09)

444 (3,22)

1,04 (0,91, 1,19)

0,54

Infarctus du myocarde (fatal / non fatal)

639 (4,64)

468 (3,40)

0,73 (0,65, 0,82)

<0,0001c

Accident vasculaire cérébral (fatal / non fatal)

262 (1,90)

207 (1,50)

0,79 (0,66, 0,95)

0,0101c

Revascularisation coronaire

965 (7,00)

759 (5,51)

0,78 (0,71, 0,86)

<0,0001c

Hospitalisation pour angor instabled

239 (1,7)

236 (1,7)

0,99 (0,82, 1,18)

0,89

a Basé sur un modèle de Cox.
b Test bilatéral du log rank.
c Significativité nominale.
d L'évaluation du délai d'hospitalisation pour angor instable a été réalisée selon une analyse ad hoc.
Effet sur le taux de LDL-C au cours de la phase aiguë d'un syndrome coronarien aigu (SCA)
EVOPACS était une étude randomisée, multicentrique, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo, menée dans un seul pays sur 8 semaines auprès de 308 patients souffrant de SCA traités par evolocumab, qui leur a été administré à l'hôpital dans les 24 à 72 heures après leur admission.
Si les patients ne prenaient aucun traitement à base de statines avant la sélection ou un traitement à base de statines autre que 40 mg d'atorvastatine, ce traitement a été arrêté et un traitement avec 40 mg d'atorvastatine une fois par jour a été initié. La randomisation a été stratifiée selon le centre d'étude et la prise d'un traitement stable à base de statines dans les 4 semaines ou plus avant l'inclusion. La plupart des patients (241 [78%]) n'avaient reçu aucun traitement stable à base de statines dans les 4 semaines ou plus avant la sélection et la plupart (235 [76%]) ne prenaient pas de statines au début de l'étude. Jusqu'à la semaine 4, 281 (97%) patients ont reçu un traitement intensif à base de statines. L'evolocumab 420 mg une fois par mois a diminué de manière significative le taux de LDL-C entre la valeur de départ et celle à la semaine 8 par rapport au placebo (p<0,001). La diminution moyenne (ET) de taux de LDL-C calculée entre le début de l'étude et la semaine 8 était de 77,1% (15.8%) dans le groupe evolocumab et de 35,4% (26,6%) dans le groupe placebo avec une différence moyenne calculée par la méthode des moindres carrés (IC 95%) de 40,7% (36,2%, 45,2%). Les valeurs de LDL-C de départ étaient de 3,61 mmol/l (139,5 mg/dl) dans le groupe evolocumab et de 3,42 mmol/l (132,2 mg/dl) dans le groupe placebo. Les diminutions de LDL-C dans cette étude correspondaient aux études antérieures, lors desquelles l'evolocumab avait été ajouté à un traitement hypolipémiant stable, comme démontré par les taux de LDL-C de 0,79 mmol/l (30,5 mg/dl) dans le groupe sous evolocumab plus atorvastatine et de 2,06 mmol/l (79,7 mg/dl) dans le groupe sous placebo plus atorvastatine, pendant le traitement à la semaine 8 dans cette étude (cela reflète l'effet d'état stable du traitement intensif à base de statines des deux bras de traitement).
Les effets de l'evolocumab dans ce groupe de patients correspondaient à ceux constatés lors des études antérieures dans le cadre du programme de développement clinique de l'evolocumab, et aucun nouveau problème concernant l'innocuité n'a été établi.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration sous-cutanée d'une dose unique de 140 mg ou de 420 mg de Repatha à des adultes sains, le pic médian de concentration sérique a été atteint en 3 à 7 jours et la biodisponibilité absolue estimée s'est élevée à 72%. L'administration de la dose de 140 mg a entraîné une Cmax moyenne (ET) de 18,6 (7,3) µg/ml et une ASCder moyenne (ET) de 188 (98,6) jours • µg/ml. L'administration de la dose de 420 mg a entraîné une Cmax moyenne (ET) de 59,0 (17,2) µg/ml et une ASCder moyenne (ET) de 924 (346) jours • µg/ml.
Distribution
Après administration intraveineuse d'une dose unique de 420 mg, le volume de distribution moyen (ET) à l'état d'équilibre a été estimé à 3,3 (0,5) l, ce qui suggère que la distribution tissulaire de l'evolocumab est limitée.
Métabolisme
L'evolocumab étant un anticorps IgG2 entièrement humain, sa clairance résulte vraisemblablement d'une liaison spécifique avec le ligand cible PCSK9 et de la formation de complexes avec celui-ci, ainsi que de processus typiques d'élimination des IgG dans le système réticulo-endothélial (SRE). Evolocumab serait (vraisemblablement) catabolisé par ces voies de dégradation en petits peptides et acides aminés.
Élimination
Après administration intraveineuse d'une dose unique de 420 mg, la clairance systémique moyenne (ET) a été estimée à 12 (2) ml/h. La demi-vie efficace de l'evolocumab a été estimée entre 11 et 17 jours. Une augmentation d'environ 20% de la clairance de l'evolocumab a été observée chez les patients traités conjointement par statines. Cette augmentation de la clairance est vraisemblablement induite en partie par les statines qui augmentent la concentration en PCSK9, ce qui n'a cependant pas eu d'impact négatif sur l'effet pharmacodynamique de l'evolocumab sur les lipides. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont révélé aucune différence notable concernant la concentration sérique d'evolocumab chez les patients présentant une hypercholestérolémie (familiale ou non) et traités concomitamment par des statines.
Linéarité/non-linéarité
Dans des études cliniques avec administration sous-cutanée répétée sur 12 semaines, une augmentation de l'exposition approximativement proportionnelle à la dose a été observée à des doses comprises entre 140 mg et 420 mg. Une accumulation de l'ordre du double au triple environ a été observée pour les concentrations sériques résiduelles après administration de 140 mg toutes les deux semaines (Cmin [ET] 7,21 [6,6]) ou de 420 mg une fois par mois (Cmin [ET] 11,2 [10,8]). Les concentrations sériques résiduelles ont atteint l'état d'équilibre après 12 semaines de traitement.
Aucune modification des concentrations sériques liée à la durée de traitement n'a été observée sur une période de 124 semaines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge, de l'origine ethnique ou du sexe. La pharmacocinétique de l'evolocumab a été influencée par le poids corporel, sans que cela n'ait toutefois d'effet notable sur la baisse du taux de LDL-C. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en fonction du poids corporel.
Troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (score Child-Pugh A ou B). L'administration sous-cutanée d'une dose unique de 140 mg de Repatha a été étudiée chez 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée et 8 sujets sains. L'exposition à l'evolocumab chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée était environ 40 à 50% inférieure à celle observée chez les sujets sains. Cependant, les taux initiaux de PCSK9, ainsi que le degré et le délai de neutralisation de la PCSK9 étaient similaires chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et chez les sujets sains. Cela a entraîné un délai de neutralisation et un degré de réduction absolue du LDL-C similaires. Repatha n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C).
Troubles de la fonction rénale
Une analyse pharmacocinétique de population des données intégrées issues des études cliniques sur Repatha n'a pas révélé de différence dans la pharmacocinétique de l'evolocumab entre les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et les patients ne souffrant pas d'insuffisance rénale.
Dans une étude clinique menée chez 18 patients présentant soit une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2), soit une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) ou étaient dialysés, l'exposition à l'evolocumab était réduite après l'administration d'une dose sous-cutanée unique de 140 mg d'evolocumab chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou les patients dialysés. Aucune différence clinique significative quant à la réduction du taux de LDL-C n'a été constatée.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de Repatha a été étudiée chez 103 patients pédiatriques âgés de ≥10 ans et de <18 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HAUSER-RCT). Après une administration par voie sous-cutanée de 420 mg de Repatha une fois par mois, les taux résiduels sériques moyens (ET) étaient respectivement de 22,4 (14,7) µg/ml, 64,9 (34,4) µg/ml et de 25,8 (19,2) µg/ml à la semaine 12, la semaine 22 et la semaine 24. La pharmacocinétique de Repatha a été étudiée chez 12 patients pédiatriques âgés de ≥10 ans et de <18 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote (HAUSER-OLE). Après une administration par voie sous-cutanée de 420 mg de Repatha une fois par mois, les taux résiduels sériques moyens (ET) étaient respectivement de 20,3 (14,6) µg/ml et 17,6 (28,6) µg/ml à la semaine 12 et la semaine 80.

Données précliniques

Toxicité à long terme
Chez le hamster (jusqu'à 3 mois) et le macaque crabier (jusqu'à 6 mois), aucun effet indésirable n'est survenu à des expositions bien supérieures (46 et 300 fois) à celles atteintes chez des patients traités par 420 mg d'evolocumab une fois par mois. L'effet pharmacologique recherché de réduction des taux sériques de LDL-C et de cholestérol total a été observé dans ces études et a été réversible à l'arrêt du traitement.
En association avec la rosuvastatine pendant 3 mois, aucun effet indésirable n'a été observé chez le macaque crabier à des expositions bien supérieures (21 fois) à celles atteintes chez des patients traités par 420 mg d'evolocumab une fois par mois. Les réductions des taux sériques de LDL-C et de cholestérol total ont été plus prononcées que celles observées précédemment sous evolocumab seul et l'effet a été réversible à l'arrêt du traitement.
Mutagénicité
Le potentiel mutagène de l'evolocumab n'a pas été étudié.
Carcinogénicité
L'evolocumab n'a pas été cancérigène chez le hamster à des expositions bien supérieures (15 fois) à celles atteintes chez des patients traités par 420 mg d'evolocumab une fois par mois.
Toxicité sur la reproduction
Chez le hamster et le macaque crabier, aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles n'a été observé à des expositions bien supérieures (15 et 300 fois) à celles atteintes chez des patients traités par 420 mg d'evolocumab une fois par mois.
Chez le macaque crabier, aucun effet sur le développement embryo-fœtal ou post-natal (jusqu'à l'âge de 6 mois) n'a été observé lors du traitement des femelles gestantes, à des expositions bien supérieures (12 fois) à celles atteintes chez des patients traités par 420 mg d'evolocumab une fois par mois.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2°C-8°C).
Ne pas congeler.
Une fois sorti du réfrigérateur, Repatha peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25°C) dans l'emballage d'origine et doit être utilisé dans le mois suivant.
Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Repatha doit être administré en injection sous-cutanée dans le ventre, la cuisse ou le bras. Les sites d'injection doivent être alternés et il faut éviter les régions où la peau est sensible, lésée, rouge ou indurée. Repatha ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Repatha 140 mg solution injectable en stylo prérempli
La dose de 420 mg une fois par mois ou toutes les 2 semaines doit être administrée en utilisant successivement trois stylos préremplis dans un délai de 30 minutes.
Repatha est conçu pour l'auto-administration par le patient.
Repatha doit être administré uniquement par des personnes qui y sont formées.
A usage unique.
La solution Repatha doit être contrôlée visuellement avant son administration. Ne pas injecter la solution si celle-ci a une coloration anormale ou contient des grumeaux, des flocons ou des particules colorées. Afin d'éviter des troubles au site d'injection, il convient de laisser le médicament atteindre la température ambiante (sans dépasser 25°C) avant de procéder à l'injection. Injecter tout le contenu. Le stylo prérempli est conçu pour délivrer toute la dose fixée.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.
1 ml de solution dans un stylo prérempli à usage unique avec une seringue en verre de type I et une aiguille en acier inoxydable de calibre 27 G.
Le capuchon du stylo prérempli est en caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex).

Numéro d’autorisation

65'622 (Swissmedic)

Présentation

Repatha: boîte de 1 ou 2 stylos préremplis à usage unique (B).

Titulaire de l’autorisation

Amgen Switzerland AG, Risch
Domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Janvier 2022

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