Composition

Principe actif: chlorhydrate d'acide aminolévulinique.
Excipients: propylène glycol; conserv.: benzoate de sodium (E211); excip. ad gelatum.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 g de gel contient 78 mg d'acide 5-aminolévulinique (soit 100 mg/g de chlorhydrate d'acide aminolévulinique).

Indications/Possibilités d’emploi

·Traitement de la kératose actinique d'intensité légère à modérée du visage et du cuir chevelu (grade Olsen 1 à 2, voir «Propriétés/Effets», Pharmacodynamique) et de cancérisation d'une zone chez les adultes.
·Traitement du carcinome basocellulaire superficiel et/ou nodulaire chez les adultes, qui ne peut être traité par voie chirurgicale en raison d'une morbidité éventuelle due à la maladie et/ou d'un mauvais résultat cosmétique.

Posologie/Mode d’emploi

Ameluz doit être administré uniquement sous la surveillance d'un médecin ou d'un(e) infirmier(ère) expérimenté(e) en thérapie photodynamique (TPD).
Posologie chez les adultes
Traitement de la kératose actinique (KA)
Dans le cadre du traitement de la kératose actinique (KA), une séance de thérapie photodynamique (avec lumière du jour ou lumière rouge) doit être pratiquée sur une ou plusieurs lésions ou pour des zones cancérisées entières (zones de peau sur lesquelles plusieurs lésions de KA sont entourées par une zone étroitement délimitée avec des dommages actiniques et dus au soleil).
Les lésions de kératose actinique ou les zones (cancérisées) doivent être réévaluées trois mois après le traitement. Il faut renouveler le traitement si les lésions traitées ou les zones cancérisées ne sont pas totalement guéries après trois mois.
Traitement du carcinome basocellulaire (CBC)
Deux séances de thérapie photodynamique avec lampe à lumière rouge espacées d'une semaine environ doivent être pratiquées pour une seule ou plusieurs lésions dans le cadre du traitement du carcinome basocellulaire (CBC). Les lésions du carcinome basocellulaire feront l'objet d'une réévaluation trois mois après le traitement. Il faut renouveler le traitement si les lésions traitées ne sont pas totalement guéries après trois mois.
Enfants et adolescents
Il n'y a pas d'utilisation pertinente d'Ameluz chez les enfants et les adolescents.
Il n'existe aucune étude démontrant la sécurité et l'efficacité d'Ameluz dans le traitement des patients âgés de moins de 18 ans.
Mode d'administration
Ameluz est utilisé en application sur la peau.
Traitement de la KA, des zones cancérisées et du CBC avec une lampe à lumière rouge
Préparation des lésions
Avant l'application d'Ameluz, un tampon de coton imprégné d'éthanol ou d'isopropanol doit être passé minutieusement sur toutes les lésions pour dégraisser la peau. Les squames et les croûtes doivent être soigneusement éliminées tandis que les surfaces de toutes les lésions seront rendues rugueuses, en douceur, en veillant à ne pas les faire saigner.
Les lésions d'un CBC nodulaire sont souvent recouvertes d'une couche de kératine épidermique intacte qui doit être éliminée. La matière tumorale exposée doit être soigneusement retirée sans aller au-delà des limites de la tumeur.
Application du gel
Ameluz doit être appliqué jusqu'à 20 cm2 sur la surface de la lésion ou toutes les zones cancérisées, du bout des doigts protégés par un gant ou à l'aide d'une spatule.
Le gel doit couvrir les lésions et les zones concernées ainsi qu'une partie d'environ 5 mm tout autour de celles-ci, en formant un film avoisinant 1 mm d'épaisseur.
Laisser sécher le gel pendant 10 minutes environ, avant de poser un pansement opaque à la lumière sur la zone traitée. Après 3 heures d'incubation, enlever le pansement et essuyer le gel restant.
Le gel peut être appliqué sur la peau saine entourant les lésions, tandis que l'application au niveau des yeux, des narines, de la bouche, des oreilles ou des muqueuses doit être évitée (respecter une distance de 1 cm). Éviter le contact direct d'Ameluz avec les yeux ou les muqueuses. En cas de contact accidentel, il est recommandé de rincer la zone à l'eau.
Illumination
Immédiatement après le nettoyage des lésions, la totalité de la zone à traiter est illuminée par une source de lumière rouge, soit à spectre étroit d'environ 630 nm et avec une dose de lumière d'environ 37 J/cm2, soit à spectre plus large et continu entre 570 et 670 nm avec une dose de lumière comprise entre 75 et 200 J/cm2. Il est important de s'assurer que la bonne dose de lumière est administrée. La dose de lumière est déterminée par des facteurs tels que la taille du champ lumineux, la distance entre la lampe et la surface de la peau ainsi que la durée d'illumination. Ces facteurs varient selon le type de lampe. La dose de lumière appliquée doit être surveillée si un détecteur adapté est disponible. Durant l'illumination, la lampe doit être fixée à la distance de la surface de la peau indiquée dans le mode d'emploi. Il est recommandé d'utiliser une lampe à spectre étroit pour obtenir des taux de guérison des lésions plus élevés. Un traitement symptomatique peut être envisagé en cas d'effets indésirables au niveau des zones d'application. Un spectre plus large et continu peut être utilisé si les sources de lumière à spectre étroit ne sont pas tolérées (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets», Pharmacodynamique).
Traitement à la lumière du jour de la KA et des zones cancérisées
Réflexions avant le traitement
Le traitement à la lumière du jour doit être administré uniquement si une exposition est possible dans des conditions agréables à l'extérieur pendant deux heures (températures >10 °C). En cas de pluie ou de forte probabilité de pluie, le traitement à la lumière du jour ne doit pas être pratiqué.
Préparation des lésions
Une protection solaire doit être appliquée 15 minutes avant la préparation au traitement afin de protéger la peau exposée au soleil. Seules les protections solaires avec filtres chimiques et un indice de protection de 30 minimum peuvent être utilisées. Les protections solaires avec filtres physiques tels l'oxyde de titane ou de zinc, etc. ne doivent pas être utilisées car ces filtres peuvent entraver l'absorption de la lumière et réduire ainsi l'efficacité du traitement.
Avant l'application d'Ameluz, un tampon de coton imprégné d'éthanol ou d'isopropanol doit être passé minutieusement sur toutes les lésions pour dégraisser la peau. Les squames et les croûtes doivent être soigneusement éliminées tandis que les surfaces de toutes les lésions seront rendues rugueuses, en douceur, en veillant à ne pas les faire saigner.
Application du gel
Appliquer une fine couche d'Ameluz sur la surface de la lésion ou toutes les zones cancérisées, du bout des doigts protégés par un gant ou à l'aide d'une spatule. Le gel doit couvrir les lésions ou les zones ainsi qu'une surface de 5 mm environ autour de celles-ci. Un pansement n'est pas nécessaire. Le gel peut être appliqué sur la peau saine entourant les lésions, tandis que l'application au niveau des yeux, des narines, de la bouche, des oreilles ou des muqueuses doit être évitée (respecter une distance de 1 cm). Éviter le contact direct d'Ameluz avec les yeux ou les muqueuses. En cas de contact accidentel, il est recommandé de rincer la zone à l'eau. Le gel doit rester sur la peau pendant toute la durée du traitement photodynamique à la lumière du jour.
Illumination à la lumière du jour pour le traitement de la KA
Si les conditions sont favorables (voir paragraphe précédent «Réflexions avant le traitement»), les patients doivent aller à l'extérieur dans un délai de 30 minutes après l'application du gel et s'exposer à la lumière du jour pendant 2 heures consécutives. S'il fait chaud, il est permis de se mettre à l'ombre. L'interruption de l'exposition à l'extérieur devra être compensée par une illumination plus longue. Le gel restant est éliminé à la fin de l'exposition à la lumière.
Les lésions doivent être réévaluées après trois mois et les éventuelles lésions ou zones résiduelles doivent être traitées une nouvelle fois.
Il est recommandé de confirmer la réaction des lésions du CBC par un examen histologique du matériel de biopsie, si ceci est considéré comme nécessaire. Il est conseillé, par la suite, de procéder à une surveillance clinique étroite du CBC à l'aide d'un examen histologique, si nécessaire.

Contre-indications

Ameluz est contre-indiqué dans les cas suivants:
·Hypersensibilité au principe actif, aux porphyrines, au soja, aux arachides ou à l'un des excipients selon la composition.
·Porphyrie.
·Photodermatoses connues de différentes pathologies et fréquences, p.ex. troubles métaboliques tels qu'aminoacidurie, troubles idiopathiques ou immunologiques tels que lucite polymorphe, troubles génétiques tels que xeroderma pigmentosum et maladies déclenchées ou aggravées par l'exposition à la lumière solaire tels que lupus érythémateux ou pemphigus érythémateux.

Mises en garde et précautions

Risque d'une amnésie globale transitoire (AGT)
Dans de très rares cas, une thérapie photodynamique (TPD) peut être un facteur déclenchant l'apparition d'une amnésie globale transitoire. Bien que le mécanisme ne soit pas connu, le stress et les douleurs liés à une TPD peuvent accroître le risque d'apparition d'une amnésie transitoire. La TPD doit être immédiatement stoppée en cas d'observation d'une amnésie (voir «Effets indésirables»).
Utilisation d'immunosuppresseurs
Une réaction inflammatoire jouant un rôle déterminant sur les effets de la TPD, les patients suivant actuellement une thérapie à base d'immunosuppresseurs ont été exclus des études portant sur l'efficacité et la sécurité d'Ameluz. Par conséquent, nous ne disposons pas d'expériences quant à l'utilisation d'Ameluz chez les patients sous immunosuppresseurs et il est donc déconseillé d'utiliser des immunosuppresseurs durant un traitement avec Ameluz.
Utilisation sur des lésions hémorragiques
Ameluz ne doit pas être utilisé sur des lésions hémorragiques. Les saignements doivent être stoppés avant toute application du gel.
On ne dispose d'aucune expérience sur l'utilisation d'Ameluz chez les patients présentant des troubles de la coagulation héréditaires ou acquis. Pour ces patients, il faut particulièrement veiller à éviter des saignements lors de la préparation des lésions (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Risque d'irritation des muqueuses et des yeux
Ameluz peut provoquer des irritations des muqueuses et des yeux. L'excipient benzoate de sodium peut être légèrement irritant pour la peau, les yeux ou les muqueuses. Le propylène glycol peut provoquer des irritations.
Lors de l'application, il faut particulièrement veiller à ce qu'Ameluz n'entre pas en contact avec les yeux ou les muqueuses. En cas de contact accidentel, la zone concernée doit être rincée à l'eau.
Utilisation sur des zones de la peau concernées par d'autres maladies ou sur des tatouages
La réussite et l'évaluation du traitement peuvent être compromis si la zone traitée est le siège de maladies de la peau (inflammation de la peau, infection locale, psoriasis, eczéma et tumeurs malignes de la peau) ou si elle porte des tatouages. On ne dispose d'aucune expérience dans ces situations.
Risque de réactions phototoxiques
Ameluz intensifie temporairement la phototoxicité. Toute thérapie aux UV doit être arrêtée avant le traitement. De manière générale, il convient d'éviter toute exposition au soleil des lésions traitées et de la zone cutanée environnante pour une durée avoisinant 48 heures après le traitement.
L'utilisation concomitante de médicaments connus pour avoir un potentiel phototoxique ou photoallergique comme p.ex. le millepertuis, la griséofulvine, les diurétiques thiazidiques, les sulfonylurées, les phénothiazines, les sulfamides, les quinolones et les tétracyclines, peut intensifier la réaction phototoxique à la thérapie. L'utilisation concomitante d'autres médicaments topiques doit être évitée.
Risque de réactions allergiques
Ameluz contient de la phosphatidylcholine extraite du soja et ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une allergie connue à l'arachide ou au soja (voir «Contre-indications»).
On ne dispose d'aucune expérience sur le traitement de la maladie de Bowen. Aussi cette affection ne devrait pas être traitée par ce médicament.
On ne dispose d'aucune expérience sur le traitement des kératoses actiniques sévères, des lésions pigmentées ou très infiltrées.

Interactions

Après une application topique, Ameluz n'augmente pas les taux plasmatiques d'acide 5-aminolévulinique ou de protoporphyrine IX. Aucune étude visant à recenser les interactions n'a été menée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
On ne dispose jusqu'à maintenant d'aucune expérience sur l'emploi de l'acide 5-aminolévulinique chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont pas révélé de toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, Ameluz n'est pas recommandé pendant la grossesse, ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception.
Allaitement
On ignore si l'acide 5-aminolévulinique est excrété dans le lait maternel chez l'être humain ou chez l'animal. Par mesure de précaution, l'allaitement doit être interrompu pendant 12 heures après l'application d'Ameluz.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Ameluz a une influence moindre sur l'aptitude à la conduite ou la capacité à utiliser des machines. Certains effets indésirables comme des maux de tête et une limite de l'acuité visuelle peuvent entraîner une diminution de l'aptitude à la conduite. Aucune étude n'a été menée à ce sujet.

Effets indésirables

Dans les études cliniques menées avec Ameluz, des réactions cutanées locales au niveau des zones d'application ont été observées chez la plupart des patients traités pour une kératose actinique ou un carcinome basocellulaire. De telles réactions sont à attendre du fait que le principe de la thérapie photodynamique repose sur les effets phototoxiques de la protoporphyrine IX synthétisée à partir du principe actif acide 5-aminolévulinique.
Les signes et les symptômes les plus fréquents sont des sensations de brûlure, un érythème, des douleurs et un œdème au niveau des zones d'application. L'intensité de ces effets dépend du type d'illumination utilisé pour la thérapie photodynamique. Les effets renforcés des lampes à spectre étroit sont corrélés aux taux de guérison plus élevés lors de l'utilisation de ces lampes (voir «Propriétés/Effets», Pharmacodynamique). La plupart des effets indésirables apparaissent pendant l'illumination ou peu de temps après. Les symptômes sont en général d'intensité légère à modérée (évaluation par le médecin investigateur sur une échelle à 4 points) et durent entre 1 et 4 jours dans la majorité des cas. Dans certains cas, ils peuvent cependant persister durant 1 à 2 semaines ou plus longtemps. Dans de rares cas, les effets indésirables peuvent nécessiter l'interruption ou l'arrêt de l'illumination.
L'incidence des effets indésirables chez 574 patients ayant été traités par TPD avec Ameluz dans le cadre d'études pivots et l'incidence des effets secondaires signalés après l'autorisation de mise sur le marché sont présentées ci-après. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10000), très rares (<1/10000) et cas isolés (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Occasionnels:
Au niveau des zones d'application: pustules.
Ailleurs que sur les zones d'application: éruption pustuleuse.
Affections psychiatriques
Occasionnels: nervosité.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Occasionnels: dysesthésie.
Cas isolés1: amnésie globale transitoire (avec confusion et désorientation)
Affections oculaires
Occasionnels: œdème palpébral, vision trouble, altération de la vue.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: au niveau des zones d'application: tension de la peau.
Occasionnels: au niveau des zones d'application: formation de vésicules, peau sèche, pétéchies, hyperkératose.
Affections des muscles squelettiques, du tissu conjonctif et des os
Occasionnels: maux de dos.
Troubles généraux et anomalies des zones d'administration
Très fréquents:
Au niveau des zones d'application: érythème (84%), douleurs (incluant des sensations de brûlure) (78%), brûlures (51%), prurit (34%), œdème (27%), formation de croûte (18%), exfoliation (16%), induration (13%), paresthésie (12%).
Fréquents:
Au niveau des zones d'application: vésicules, sécrétions, érosion, réactions, gêne, hyperalgésie, hémorragie, sensation de chaleur.
Occasionnels:
Au niveau des zones d'application: changement de couleur, ulcère, enflure, inflammation.
Ailleurs que sur les zones d'application: frissons, sensation de chaleur, pyrexie, douleurs, fatigue, ulcère.
Examens
Cas isolés2: pression sanguine plus élevée (immédiatement après la TPD).
Blessure, intoxication et complications occasionnées par les interventions
Occasionnels: sécrétion des plaies.
Maladies vasculaires
Occasionnels: bouffées de chaleur.
1 Données issues de la surveillance d'utilisation. Cinq comptes-rendus (trois cas tirés de la littérature scientifique et deux notifications volontaires) concernent les événements de ces passages. La confusion et la désorientation ont été signalées comme effets supplémentaires.
2 Données issues de la surveillance d'utilisation. Trois comptes-rendus (deux cas tirés de la littérature scientifique et une notification volontaire) concernent les événements de ces passages.
Une étude a été menée afin d'évaluer le potentiel de sensibilisation de l'acide aminolévulinique sur 216 sujets sains. Continuellement exposés durant 21 jours à des doses d'acide aminolévulinique supérieures à celles utilisées habituellement dans le traitement de la KA, 13 sujets (6%) ont développé une dermatite de contact allergique. Aucune dermatite de contact allergique n'a été observée dans des conditions normales de traitement.

Surdosage

Un surdosage à la suite d'une utilisation topique d'Ameluz est improbable et aucun cas n'a été observé dans les études cliniques. Une toxicité systémique est improbable en cas d'ingestion accidentelle d'Ameluz. Il convient néanmoins de recommander au patient de ne pas s'exposer au soleil pendant 48 heures et de le surveiller.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XD04
Pharmacodynamique
Mécanisme d'action
Après application topique d'acide 5-aminolévulinique, le principe actif est métabolisé en protoporphyrine IX, un composé photoactif qui s'accumule dans les espaces intracellulaires des lésions de kératose actinique et de carcinome basocellulaire traitées. La protoporphyrine IX est activée par illumination par la lumière rouge d'une longueur d'onde et d'une énergie adaptées. En présence d'oxygène, il se forme des dérivés réactifs de l'oxygène qui endommagent les composants cellulaires et finissent par détruire les cellules cibles.
Efficacité clinique
Traitement de la kératose actinique (KA) et de la zone cancérisée
L'efficacité et la sécurité d'Ameluz dans le traitement de la kératose actinique ont été évaluées dans des études cliniques réalisées sur 696 patients. En phase clinique III, 436 patients ont été traités avec Ameluz. Tous les patients présentaient au moins 4 lésions de kératose actinique légères à modérées sur le visage et/ou le cuir chevelu. La préparation des zones d'application et la durée d'incubation étaient conformes à la description figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Les lésions ou zones cancérisées qui n'étaient pas totalement guéries 12 semaines après le traitement initial ont été traitées une seconde fois de la même manière.
Le degré de sévérité des lésions de kératose actinique a été classé selon l'échelle décrite par Olsen:

Dans une étude clinique randomisée, avec observateur en aveugle, menée sur 571 patients KA, et une période de suivi de 6 à 12 mois, la thérapie photodynamique avec Ameluz a été testée pour démontrer sa non-infériorité par rapport à une crème autorisée contenant de l'aminolévulinate de méthyle à 16% (MAL, méthyl-[5-amino-4-oxopentanoate]) et sa supériorité par rapport à un placebo. La source de lumière rouge était soit une lampe à spectre étroit (Aktilite CL 128 ou Omnilux PDT), soit une lampe à spectre lumineux plus large et continu (Waldmann PDT 1200 L ou Hydrosun Photodyn 505 ou 750). Le critère d'évaluation principal était la guérison complète de toutes les lésions du patient 12 semaines après la dernière TPD. Ameluz (78,2%) a été significativement plus efficace que le MAL (64,2%, [intervalle de confiance à 97,5%: 5,9; ∞]) et que le placebo (17,1%, [intervalle de confiance à 95%: 51,2; 71,0]). Les taux de guérison complète des lésions étaient plus élevés avec Ameluz (90,4%) qu'avec le MAL (83,2%) et le placebo (37,1%). Les taux de guérison et la tolérance dépendaient de la source de lumière utilisée. Le tableau ci-dessous présente l'efficacité et les effets indésirables «douleurs passagères» et «érythème» au niveau des zones d'application pendant la TPD avec différentes sources de lumière pour le traitement de la KA:

L'efficacité clinique a été réévaluée lors d'examens de suivi réalisés 6 à 12 mois après la dernière TPD. Les taux de récidive à 12 mois étaient légèrement meilleurs avec Ameluz (41,6%, [intervalle de confiance à 95%: 34,4; 49,1]) qu'avec le MAL (44,8%, [intervalle de confiance à 95%: 36,8; 53,0]) et dépendaient du spectre lumineux utilisé pour l'illumination, les résultats ayant été meilleurs avec les lampes à spectre étroit. Avant de décider de réaliser une thérapie photodynamique, il faut tenir compte du fait que la probabilité de guérison de toutes les lésions d'un patient 12 mois après la dernière séance était, avec des lampes à spectre étroit ou avec tous les types de lampes, de 53,1% ou de 47,2% avec le traitement par Ameluz et de 40,8% ou de 36,3% avec le traitement par le MAL. La probabilité de n'avoir besoin que d'une séance de traitement et de n'avoir plus aucune lésion 12 mois après la TPD était en moyenne de 32,3% pour les patients du groupe Ameluz et de 22,4% pour les patients du groupe MAL avec toutes les lampes.
Le résultat cosmétique évalué 12 semaines après la dernière séance de TPD (en excluant les scores totaux en ligne de base de 0) a été jugé très bon ou bon pour 43,1% des patients du groupe Ameluz, 45,2% de ceux du groupe MAL et 36,4% de ceux du groupe placebo et peu satisfaisant ou insuffisant pour 7,9%, 8,1% et 18,2% des patients.
Ameluz a également été comparé à un traitement placebo dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, incluant 122 patients KA. La source de lumière rouge a fourni soit un spectre étroit autour de 630 nm à une dose de lumière de 37 J/cm2 (Aktilite CL 128), soit un spectre plus large et continu entre 570 et 670 nm à une dose de lumière de 170 J/cm2 (Photodyn 750). Le critère d'évaluation principal était la guérison complète de toutes les lésions des patients, 12 semaines après la dernière séance de thérapie photodynamique. La thérapie photodynamique avec Ameluz (66,3%) était significativement plus efficace qu'avec le placebo (12,5%, p<0,0001). Le taux de guérison des lésions était plus élevé avec Ameluz (81,1%) qu'avec le placebo (20,9%). Les taux de guérison et la tolérance dépendaient de la source d'illumination et ont été meilleurs avec la source de lumière à spectre étroit. L'efficacité clinique s'est maintenue pendant les durées de suivi de 6 et 12 mois après la dernière séance de thérapie photodynamique. Avant de décider de réaliser une thérapie photodynamique, il faut tenir compte du fait que la probabilité de guérison de toutes les lésions d'un patient 12 mois après la dernière séance était de 67,5% ou de 46,8% avec le traitement par Ameluz, avec des lampes à spectre étroit ou avec tous les types de lampes. La probabilité de n'avoir besoin que d'une séance de traitement par Ameluz et de rester sans aucune lésion 12 mois plus tard était en moyenne de 34,5% avec toutes les lampes.

Dans les deux études KA, les taux de guérison étaient plus élevés après une illumination par des sources de lumière à spectre étroit, mais l'incidence et l'intensité des réactions des zones d'application (p.ex. douleurs passagères, érythème) étaient plus importantes chez les patients soumis à une illumination par ces appareils (voir tableaux ci-dessus et «Effets indésirables»).
Le résultat cosmétique a été évalué comme étant très bon ou bon pour 47,6% des patients du groupe Ameluz contre 25,0% des patients du groupe placebo. Le résultat cosmétique a été jugé peu satisfaisant ou insuffisant chez 3,8% des patients du groupe Ameluz et chez 22,5% des patients du groupe placebo.
Dans une troisième étude clinique randomisée, menée en double aveugle sur 87 patients, Ameluz (n=55) a été comparé à un placebo (n=32) lors d'une utilisation sur l'ensemble des zones de traitement (zones cancérisées) comportant 4 à 8 lésions KA sur une étendue maximale de 20 cm2. La source de lumière rouge a fourni un spectre étroit de 635 nm à une dose de lumière de 37 J/cm2 (BF-RhodoLED). Ameluz s'est révélé supérieur au placebo, tant par le taux de guérison complète de toutes les lésions d'un patient (90,9% vs. 21,9% pour Ameluz, resp. le placebo, p<0,0001) que par le taux total de guérison des lésions (94,3% vs. 32,9%; p<0,0001) 12 semaines après la dernière séance de TPD.
Une guérison de toutes les lésions a été observée chez 96,9% des patients présentant une KA au niveau du visage et du front. Ceci vaut aussi pour 81,8% des patients avec une KA du cuir chevelu. Le taux de guérison des lésions légères était de 99,1% (Ameluz) contre 49,2% (placebo), celui des lésions modérées de 91,7% (Ameluz) contre 24,1% (placebo). Après une seule séance de TPD, le taux de guérison complète de toutes les lésions du patient s'élevait à 61,8% et à 9,4% tandis que le taux total de guérison des lésions atteignait 84,2% et 22,0% avec Ameluz et le placebo.
L'efficacité clinique a été maintenue au-delà des périodes de suivi de 6 et 12 mois après la dernière séance de TPD. Consécutivement au traitement par Ameluz, 6,2% des lésions sont réapparues après 6 mois et 2,9% supplémentaires après 12 mois (placebo: 1,9% après 6 mois et 0% supplémentaire après 12 mois). Les taux de récidive spécifiques aux patients étaient de 24,5%, et de 14,3% après 6 mois et 12,2% en sus et 0% après 12 mois, systématiquement sous Ameluz et un placebo.
L'efficacité d'Ameluz, allié à une thérapie photodynamique à la lumière du jour, a été examinée dans une étude clinique de phase III intra-individuelle, randomisée, avec observateur en aveugle, menée sur 52 patients présentant chacun 3-9 KA sur les deux côtés du visage et/ou du cuir chevelu. La non-infériorité d'Ameluz par rapport à une crème contenant 16% d'aminolévulinate de méthyle (MAL, méthyl-[5-amino-4-oxopentanoate]) et autorisée pour la thérapie photodynamique à la lumière du jour, a été testée. Les deux côtés du visage/du cuir chevelu ont été traités chacun avec l'un des deux médicaments. La thérapie photodynamique à la lumière du jour a été pratiquée en extérieur pendant 2 heures consécutives d'exposition à la lumière du jour complète. Pendant les journées ensoleillées, les patients qui ne se sentaient pas bien à la lumière directe du soleil ont pu se mettre à l'ombre. En cas de pluie ou d'un séjour dans un bâtiment, la durée de l'exposition en extérieur a été prolongée d'autant. Pendant les mois d'hiver, la lumière du jour dans certaines régions d'Europe n'est pas suffisante pour permettre un traitement à la lumière du jour avec Ameluz. La thérapie photodynamique à la lumière du jour avec Ameluz est possible toute l'année dans le sud de l'Europe, de février à octobre en Europe centrale et de mars à octobre au nord de l'Europe.
Le taux de guérison complète des lésions obtenu avec Ameluz, utilisé en parallèle à une thérapie photodynamique à la lumière du jour unique, était de 79,8%, contre 76,5% pour la préparation comparative MAL. L'étude a démontré la non-infériorité d'Ameluz par rapport à la crème MAL (sous la limite de l'intervalle de confiance 0,0 de 97,5%). Les effets indésirables et la tolérance étaient comparables pour les deux traitements.
Traitement du carcinome basocellulaire (CBC)
L'efficacité et la sécurité d'Ameluz dans le traitement du carcinome basocellulaire (CBC) d'une épaisseur <2 mm ont été évaluées sur 281 patients lors de la phase clinique III d'une étude. 138 patients en tout ont été traités avec Ameluz au cours de cette étude. Tous les patients présentaient 1 à 3 lésions résultant d'un CBC sur le visage/front, sur des zones du cuir chevelu dépourvues de cheveux, aux extrémités et/ou sur la nuque/le tronc. Lors de cette étude, la thérapie photodynamique (TPD) avec Ameluz a été testée pour démontrer sa non-infériorité par rapport à une crème contenant de l'aminolévulinate de méthyle à 16% (MAL, méthyl-[5-amino-4-oxopentanoate]). La source de lumière rouge a fourni un spectre étroit d'environ 635 nm à une dose de lumière de 37 J/cm2 (BF-RhodoLED). Le critère d'évaluation principal était le taux de guérison complète des patients 12 semaines après la dernière séance de TPD.
Le taux de guérison des patients s'est élevé à 93,4% avec Ameluz contre 91,8% avec le MAL. L'étude a démontré la non-infériorité d'Ameluz par rapport à la crème MAL [intervalle de confiance à 97,5% -6,5]. Le taux de guérison des lésions du CBC était plus élevé avec Ameluz (94,6%) qu'avec le MAL (92,9%). Le taux de guérison des lésions dans le cas d'un CBC nodulaire était également plus élevé avec Ameluz (89,3%), contre 78,6% avec le MAL.
L'efficacité clinique a été réévaluée dans le cadre de visites de suivi réalisées 6 et 12 mois après la dernière séance de TPD.
Les taux de récidive liés aux lésions à 6 et 12 mois étaient de 2,9% et de 6,7% avec Ameluz et de 4,3% et de 8,2% avec le MAL.

Pharmacocinétique

Résorption
La résorption dermique in vitro dans la peau humaine a été étudiée en utilisant Ameluz qui contient de l'acide 5-aminolévulinique radiomarqué. Après 24 heures, la résorption cumulée moyenne (y compris l'accumulation dans le derme) à travers la peau humaine était de 0,2% de la dose appliquée.
Des études correspondantes sur la peau humaine présentant des lésions de kératose actinique et/ou une surface rendue rugueuse n'ont pas été menées.
Application
Dans une étude clinique de la phase II, les taux sériques d'acide 5-aminolévulinique et de protoporphyrine IX ainsi que les taux urinaires d'acide 5-aminolévulinique ont été mesurés avant mais aussi 3 et 24 heures après l'administration d'Ameluz pour une séance de traitement photodynamique. Aucun des taux mesurés après l'application n'avait augmenté par rapport aux taux existant naturellement, mesurés avant les applications. Ceci indique qu'il n'existe pas de résorption systémique importante après l'administration topique.
Une étude pharmacocinétique «Maximal use» a été menée sur 12 patients qui présentaient au moins 10 cas de KA légère à modérée sur le visage ou sur le front. À ce titre, l'ensemble du contenu d'un tube de placebo et d'Ameluz, suivi d'une TPD, selon un programme avec séquence fixe et phase de lavage de 7 jours, a été appliqué sur les patients afin d'évaluer les concentrations plasmatiques d'acide aminolévulinique et de PpIX initiales et dues à Ameluz.
Durant les 3 premières heures suivant l'application d'acide aminolévulinique, a été observée chez les patients une augmentation des concentrations plasmatiques basales d'acide aminolévulinique pouvant être 2,5 plus importante, mais qui reste dans la moyenne admise au vu des concentrations endogènes d'acide aminolévulinique précédemment notifiées et publiées. Les concentrations plasmatiques des métabolites de PpIX sont généralement restées faibles chez tous les patients, tandis qu'aucune augmentation significative de la concentration plasmatique de PpIX n'a été observée chez les sujets après l'application d'Ameluz.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études de toxicité dermique ou des études de toxicité après administration répétée, de génotoxicité et de toxicité de reproduction rapportées dans la littérature ne révèlent pas de risque particulier pour l'être humain.
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec l'acide aminolévulinique.

Remarques particulières

Durée de conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Après l'ouverture du tube, Ameluz se conserve pendant 12 semaines. Tout produit non utilisé doit être jeté.
Remarques concernant le stockage
Conserver hors de la portée des enfants.
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Conserver le tube soigneusement fermé après la première ouverture.
Remarques concernant le maniement
Chaque lampe doit être utilisée conformément au mode d'emploi. Il convient de n'utiliser que des lampes portant le marquage CE et équipées des filtres nécessaires et/ou de miroirs réfléchissants afin de minimiser l'exposition à la chaleur, à la lumière bleue et au rayonnement ultraviolet (UV). Avant d'utiliser une source de lumière définie, les spécifications techniques de l'appareil doivent être vérifiées et les exigences concernant le spectre lumineux prévu doivent être respectées. Le patient/la patiente et le personnel médical qui pratique la TPD doivent respecter les directives de sécurité de la source de lumière utilisée et porter des lunettes de protection adaptées pendant l'illumination. Il n'est pas nécessaire de protéger la peau saine non traitée entourant les lésions de kératose actinique ou de carcinomes basocellulaires traitées.

Numéro d’autorisation

65693 (Swissmedic).

Présentation

Ameluz: Tube de 2 g de gel. (B)

Titulaire de l’autorisation

Louis Widmer SA, Rietbachstrasse 5, 8952 Schlieren-Zurich.

Mise à jour de l’information

Septembre 2018.