InteractionsDonnées in vitro
L'hydrolyse du brivaracétam est médiée par des amidases indépendantes des CYP. L'hydroxylation du brivaracétam, principalement médiée par le CYP2C19, semble représenter une voie secondaire d'élimination. L'oxydation médiée par les CYP est responsable d'une proportion limitée de l'élimination du brivaracétam. Pour cette raison, il est peu probable que l'élimination du brivaracétam soit significativement influencée par des inhibiteurs des CYP (p.ex. CYP1A, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4).
Des données cliniques limitées indiquent que l'administration concomitante de cannabidiol peut augmenter l'exposition plasmatique du brivaracetam. Cela peut s'expliquer, au moins en partie, par l'inhibition du CYP2C19. La pertinence clinique n'est pas claire.
Inhibition d'enzymes métabolisant des médicaments
Il est peu probable que le brivaracétam inhibe ou induise la clairance d'autres médicaments métabolisés par des isoformes du CYP450. Les essais in vitro ont montré que le brivaracétam à des concentrations plasmatiques thérapeutiques n'inhibe que peu ou pas les isoformes du CYP450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4).
Le brivaracétam est un inhibiteur de l'époxyde hydrolase (CI50 = 8,2 µM), ce qui suggère que le brivaracétam peut inhiber l'enzyme in vivo.
Induction d'enzymes métabolisant des médicaments
Le brivaracétam n'a, pour des concentrations allant jusqu'à 10 µM, entraîné que peu ou pas de modifications de l'expression de l'ARNm des CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 3A4 et de l'époxyde hydrolase. Une induction de ces enzymes par des concentrations thérapeutiques de brivaracétam (Cmax = 13 µM) ne peut pas être exclue.
Transporteurs
Le brivaracétam n'est pas un substrat de la P-gp, la MRP1 ou la MRP2.
Le brivaracétam n'a pas inhibé les transporteurs P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE1, MATE2/K, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT1, OCT2 in vitro. Le brivaracétam a inhibé l'OAT3 avec une demi concentration inhibitrice maximale 42 fois supérieure à la Cmax de la dose clinique maximale. Le métabolite principal (métabolite hydroxylé) a entraîné une inhibition statistiquement significative de la BCRP et de l'OCT1 (inhibition de resp. 15 et 39%) à des concentrations suprathérapeutiques in vitro.
Données in vivo
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez des adultes.
Interactions entre le brivaracétam et d'autres médicaments
Le tableau 1 contient une liste des interactions cliniques pertinentes prouvées ou potentielles, mises en évidence par les variations de l'AUC et de la Cmax avec les symboles "↔" (au sein), "↑" (au-dessus) ou "↓" (au-dessous) des limites d'équivalence prédéfinies, le rapport des moyennes géométriques des moindres carrés [moyenne géométrique] avec et sans médicament interagissant ainsi que l'intervalle de confiance à 90% correspondant.
Les interactions médicamenteuses décrites ont été observées soit dans des études de phase 1, soit dans une analyse poolée des concentrations plasmatiques de principes actifs, soit dans des modèles pharmacocinétiques de population issus des données d'études de phase 2/3.
Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire lorsque le brivaracétam est utilisé de façon concomitante avec les médicaments cités dans la liste, à l'exception de la rifampicine, la rifabutine et la rifapentine (voir tableau 1).
Tableau 1: interactions entre le brivaracétam et d'autres médicaments
Rapports des moyennes géométriques de l'AUC et de la Cmax avec/sans médicament interagissant (intervalle de confiance à 90%)
Médicament en Effets du médicament Effets du brivaracétam sur la Recommandation en
fonction de l'emploi sur la concentratio concentration plasmatique du ce qui concerne
thérapeutique n plasmatique du médicament l'utilisation
brivaracétam concomitante avec
le brivaracétam
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine Carbamazépine600 Brivaracétam 400 mg/jour AUC ↔ Aucun ajustement de
mg/jour AUC ↓ 0,74 0,88 (0,85; 0,90) Cmax ↔ 0,89 la posologie nécessa
(0,71; 0,77) Cmax ↓ (0,86; 0,93) Brivaracétam 50-200 ire
0,87 (0,74; 1,02) mg/jour Css ↔ 0,94 (0,92; 0,96)
Carbamazépine200-240
0 mg/jourAUC ↓ 0,74
(0,72; 0,76)
Époxyde de carbamazé Non pertinent Brivaracétam400 mg/jour AUC ↑ Aucun ajustement de
pine 2,57 (2,42; 2,74) Cmax ↑ 2,64 la posologie nécessa
(2,41; 2,89) Brivaracétam50-200 ire. Aucune toxicité
mg/jour Css ↑ 1,63 (1,58; 1,67) n'a été mise en
évidence dans les
études contrôlées.
Clobazam Interaction non Brivaracétam100-200 mg/jour Css ↔ Aucun ajustement de
examinée Attendu: ↔ 0,95 (0,85; 1,05) la posologie nécessa
ire
Clonazépam Interaction non Brivaracétam100-200 mg/jour Css ↔ Aucun ajustement de
examinée Attendu: ↔ 0,98 (0,87; 1,11) la posologie nécessa
ire
Lacosamide Interaction non Brivaracétam50-200 mg/jour Css ↔ Aucun ajustement de
examinée Attendu:↔ 0,95 (0,90; 1,00) la posologie nécessa
ire
Lamotrigine Aucune interaction Brivaracétam50-200 mg/jour Css ↔ Aucun ajustement de
AUC ↔ 1,08 (1,05; 1,11) Brivaracétam la posologie nécessa
400 mg AUC ↔ 1,17 (1,09; 1,25) ire
Cmax ↔ 1,10 (1,03; 1,17)
Lévétiracétam Aucune interaction Brivaracétam50-200 mg/jour Css ↔ Aucun ajustement de
AUC ↔ 1,06 (0,99; 1,13) la posologie nécessa
ire
Oxcarbazépine Aucune interaction Brivaracétam50-200 mg/jour Css ↔ Aucun ajustement de
AUC ↔ 1,01 (0,98; 1,05) la posologie nécessa
ire
Phénobarbital AUC ↓ 0,81 (0,76; Brivaracétam50-200 mg/jour Css ↔ Aucun ajustement de
0,86) 1,02 (0,99; 1,05) la posologie nécessa
ire
Phénytoïne Phénytoïne250-600 Brivaracétam50-200 mg/jour Css ↔ Aucun ajustement de
mg/jour AUC ↓ 0,79 1,02 (0,91; 1,14) Brivaracétam400 la posologie nécessa
(0,75; 0,83) mg/jour AUC ↑ 1,20 (1,01; 1,42) ire
Cmax ↑ 1,20 (1,03; 1,40)
Prégabaline Interaction non Brivaracétam50-200 mg/jour Css ↔ Aucun ajustement de
examinée Attendu: ↔ 1,12 (0,99; 1,27) la posologie nécessa
ire
Topiramate Aucune interaction Brivaracétam50-200 mg/jour Css ↔ Aucun ajustement de
AUC ↔ 0,98 (0,94; 1,03) Brivaracétam la posologie nécessa
400 mg AUC ↔ 0,95 (0,89; 1,01) ire
Cmax ↔ 0,98 (0,93; 1,03)
Acide valproïque Aucune interaction Brivaracétam50-200 mg/jour Css ↔ Aucun ajustement de
AUC ↔ 1,00 (0,97; 1,03) la posologie nécessa
ire
Zonisamide Interaction non Brivaracétam50-200 mg/jour Css ↔ Aucun ajustement de
examinée Attendu: ↔ 1,01 (0,95; 1,07) la posologie nécessa
ire
AGENTS HYPOLIPÉMIANT
S/FIBRATES
Gemfibrozil Gemfibrozil 1200 Interaction non examinée Attendu: Aucun ajustement de
mg/jour AUC ↔ 0,95 ↔ la posologie nécessa
(0,93; 0,97) Cmax ↔ ire
1,01 (0,94; 1,08)
ANTIMYCOBACTÉRIENS
Rifampicine Rifampicine 600 Interaction non examinée Attendu: Une élévation de la
mg/jour AUC ↓ 0,55 ↔ dose de brivaracétam
(0,53; 0,58) Cmax ↔ devrait être prise
0,89 (0,83; 0,95) en compte.
Rifabutine Rifapenti Interactions non Interactions non examinées Une élévation de la
ne examinées Attendu: ↓ Attendu: ↔ dose de brivaracétam
devrait être prise
en compte.
PRÉPARATIONS PHYTHOT
HÉRAPEUTIQUES
Millepertuis (Hyperi Interaction non Interaction non examinée Attendu: Un traitement avec
cum perforatum) examinée Attendu: ↓ ↔ du millepertuis
doit être initié
resp. arrêté avec
précaution.
CONTRACEPTIFS ORAUX
Lévonorgestrel LVN 150 µg/jour EES Brivaracétam100 mg/jour EES AUC ↔ Aucun ajustement de
(LVN) Éthinylestradi 30 µg/jour Ctrough 0,90 (0,86; 0,95) EES Cmax ↔ 0,96 la posologie nécessa
ol (EES) ↔ 1,10 (1,01-1,20) (0,88; 1,04) LVN AUC ↔ 0,92 ire. Une perte de
(0,88; 0,97) LVN Cmax ↔ 0,95 l'effet des contrace
(0,91; 0,99) Brivaracétam400 ptifs oraux après
mg/jour EES AUC ↓ 0,73 (0,69; administration de
0,78) EES Cmax ↓ 0,86 (0,79; 200 mg de brivaracét
0,94) LVN AUC ↓ 0,78 (0,72; 0,83) am par jour ne peut
LVN Cmax ↔ 0,90 (0,85; 0,95) pas être exclue.
Aucune modification des marqueurs
endogènes estradiol, progestérone,
hormone lutéinisante, hormone
folliculo-stimulante et globuline
liant les hormones sexuelles n'a
été observée.
SOMNIFÈRES
Midazolam Interaction non Brivaracétam150 mg/jour AUC ↔1,08 Aucun ajustement de
examinée Attendu: ↔ (0,97; 1,21) Cmax ↑ 1,49 (1,18; la posologie nécessa
1,87) ire
Notes:
-Les effets de la carbamazépine, du phénobarbital et de la phénytoïne sur le brivaracétam ont été examinés dans une analyse rétrospective de pharmacocinétique de population et étaient statistiquement significatifs.
-Les effets de la lamotrigine, du lévétiracétam, de l'oxcarbazépine, du topiramate et de l'acide valproïque ont été examinés dans une analyse rétrospective de pharmacocinétique de population et n'étaient pas statistiquement significatifs.
-Css = concentration plasmatique à l'état d'équilibre obtenue lors du suivi thérapeutique pharmacologique des patients; les données sont basées sur des doses thérapeutiques de brivaracétam de 50 à 200 mg/jourCtrough = concentration avant l'administration de la dose à l'état d'équilibre
Autres
L'ampleur de la résorption du brivaracétam n'est pas influencée par les aliments.
Une étude d'interaction pharmacocinétique et pharmacodynamique entre le brivaracétam 200 mg en dose unique et l'éthanol 0,6 g/l en perfusion continue chez des sujets sains a montré que le brivaracétam a presque doublé l'effet de l'alcool sur les fonctions psychomotrices, l'attention et la mémoire. Aucune interaction pharmacocinétique mutuelle n'a été enregistrée. La prise de brivaracétam avec de l'alcool n'est pas recommandée.
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