InteractionsCompte tenu de la biodisponibilité et des doses indiquées, le risque d'interactions est considéré comme similaire pour tous les dosages et formes galéniques.
Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L'ivacaftor est un faible inhibiteur du CYP3A lorsqu'il est administré en monothérapie. D'autres médicaments administrés de façon concomitante peuvent avoir des effets sur l'association lumacaftor/ivacaftor et vice-versa.
Effets potentiels d'autres médicaments sur l'association lumacaftor/ivacaftor
Inhibiteurs du CYP3A
L'administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor et d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, n'a pas eu d'effet sur l'exposition systémique au lumacaftor, mais a augmenté de 4,3 fois l'exposition systémique à l'ivacaftor. Du fait de l'effet inducteur du lumacaftor sur le CYP3A, l'administration concomitante d'un inhibiteur du CYP3A ne devrait pas entraîner d'exposition systémique plus élevée de l'ivacaftor comparativement à celle obtenue lorsque l'ivacaftor est administré sans lumacaftor et à la dose recommandée en monothérapie de 150 mg toutes les 12 heures.
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire lors de la mise en route d'un traitement par des médicaments inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. Cependant, en cas d'instauration du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie doit être adaptée (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ).
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'utilisation avec des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A.
Inducteurs du CYP3A
L'administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, n'a eu qu'un effet minimal sur l'exposition systémique au lumacaftor, mais l'aire sous la courbe (ASC) de l'ivacaftor a diminué de 57 %. Par conséquent, l'administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor avec des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ).
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'utilisation avec des inducteurs faibles ou modérés du CYP3A.
Effets potentiels de l'association lumacaftor/ivacaftor sur d'autres médicaments
Substrats du CYP3A
Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L'ivacaftor est un faible inhibiteur du CYP3A lorsqu'il est administré en monothérapie. Un effet inducteur puissant sur le CYP3A est attendu avec l'association lumacaftor/ivacaftor. Par conséquent, l'administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor avec des substrats du CYP3A peut diminuer leur exposition systémique (voir "Mises en garde et précautions" ).
Substrats de la Pgp
Des études in vitro ont mis en évidence des effets à la fois inhibiteurs et inducteurs du lumacaftor sur la Pgp. De plus, une étude clinique menée avec l'ivacaftor en monothérapie a montré que l'ivacaftor est un faible inhibiteur de la Pgp. Par conséquent, l'administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor avec des substrats de la Pgp (par exemple digoxine) peut modifier leur exposition systémique.
Substrats du CYP2B6 et du CYP2C
Les interactions avec les substrats du CYP2B6 et du CYP2C n'ont pas été étudiées in vivo. Des études in vitro semblent indiquer que le lumacaftor peut avoir un effet inducteur sur les isoenzymes CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19; cependant, une inhibition du CYP2C8 et du CYP2C9 a également été observée in vitro. De plus, des études in vitro semblent indiquer que l'ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, l'administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor peut modifier (augmenter ou diminuer) l'exposition systémique aux substrats du CYP2C8 et du CYP2C9, diminuer l'exposition systémique aux substrats du CYP2C19 et diminuer de façon importante l'exposition systémique aux substrats du CYP2B6.
Interactions potentielles de l'association lumacaftor/ivacaftor avec les transporteurs
Les études in vitro montrent que le lumacaftor est un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP – Breast Cancer Resistance Protein). L'administration concomitante d'Orkambi avec des médicaments qui inhibent la BCRP peut augmenter la concentration plasmatique de lumacaftor. Le lumacaftor inhibe les transporteurs d'anions organiques (OAT) 1 et 3. Le lumacaftor et l'ivacaftor sont des inhibiteurs de la BCRP. L'administration concomitante d'Orkambi avec des médicaments qui sont des substrats des transporteurs OAT1/3 et BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments. Le lumacaftor et l'ivacaftor ne sont pas des inhibiteurs d'OATP1B1, d'OATP1B3 et des transporteurs de cations organiques (OCT) 1 et 2. L'ivacaftor n'est pas un inhibiteur d'OAT1 et d'OAT3.
Interactions établies et autres interactions potentiellement significatives
Le tableau 5 ci-dessous présente l'effet établi ou attendu de l'association lumacaftor/ivacaftor sur d'autres médicaments ou l'effet d'autres médicaments sur l'association lumacaftor/ivacaftor. Les données présentées dans le tableau sont issues principalement des études in vitro. Les recommandations figurant dans la colonne intitulée "Commentaire clinique" du tableau 5 sont basées sur les études d'interactions, la pertinence clinique ou les interactions attendues en relation avec les voies d'élimination. Les interactions les plus cliniquement pertinentes sont présentées en premier.
Tableau 5: Interacti
ons établies et
autres interactions
potentiellement
significatives –
Recommandations
posologiques en cas
d'association du
lumacaftor/ivacaftor
avec d'autres
médicaments
Classe thérapeutique Effet Commentaire clinique
du médicament
concomitant: Nom du
principe actif
Médicaments concomit
ants présentant les
interactions cliniqu
ement les plus
pertinentes
Anti-allergiques: ↔ LUM, IVA ↓ montéluk Aucune adaptation de la dose de montélukast n'est
montélukast ast liée à l'effet nécessaire. Seule une surveillance clinique appropriée
inducteur du LUM sur est préconisée en cas d'administration concomitante
les CYP3A/2C8/2C9 avec le lumacaftor/ivacaftor. Le lumacaftor/ivacaftor
peut diminuer l'exposition systémique au montélukast,
ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
fexofénadine ↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ Une adaptation de la dose de fexofénadine peut être
fexofénadine liée à nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le
l'effet potentiel lumacaftor/ivacaftor peut modifier l'exposition
inducteur ou inhibite systémique à la fexofénadine.
ur sur la P-gp
Antibiotiques: ↔ LUM ↑ IVA liée à Aucune adaptation de la dose de lumacaftor/ivacaftor
clarithromycine, l'effet inhibiteur n'est nécessaire en cas de mise en route d'un
télithromycine de la clarithromycine traitement par la clarithromycine ou la télithromycine
, la télithromycine chez des patients en cours de traitement par
sur le CYP3A ↓ l'association lumacaftor/ivacaftor. La dose de
clarithromycine, lumacaftor/ivacaftor doit être réduite à 1 comprimé
télithromycine liée par jour ou à 1 sachet tous les deux jours pendant la
à l'effet inducteur première semaine en cas d'instauration du traitement
du LUM sur le CYP3A par le lumacaftor/ivacaftor chez des patients en cours
de traitement par la clarithromycine ou la
télithromycine. L'utilisation d'un autre antibiotique,
par exemple l'azithromycine, doit être envisagée. Le
lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition
systémique à la clarithromycine et à la
télithromycine, ce qui peut entraîner une diminution
de leur efficacité.
érythromycine ↔ LUM ↑ IVA liée à Aucune adaptation de la posologie de
l'effet inhibiteur lumacaftor/ivacaftor n'est nécessaire en cas
de l'érythromycine d'administration concomitante avec l'érythromycine.
sur le CYP3A. ↓ L'utilisation d'un autre antibiotique, par exemple
érythromycine liée à l'azithromycine, doit être envisagée. Le
l'effet inducteur du lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition
LUM sur le CYP3A. systémique à l'érythromycine, ce qui peut entraîner
une diminution de son efficacité.
Antiépileptiques: ↔ LUM ↓ IVA liée à L'administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor
carbamazépine, l'effet inducteur de avec ces antiépileptiques n'est pas recommandée. Les
phénobarbital, ces antiépileptiques expositions à l'ivacaftor et à l'antiépileptique
phénytoïne sur le CYP3A ↓ peuvent être significativement diminuées, ce qui peut
carbamazépine, entraîner une diminution de l'efficacité de chacune
phénobarbital, des substances actives.
phénytoïne liée à
l'effet inducteur du
LUM sur le CYP3A
Antifongiques: ↔ LUM ↑ IVA liée à Aucune adaptation de la dose de lumacaftor/ivacaftor
itraconazole*, l'effet inhibition n'est nécessaire en cas d'instauration d'un traitement
kétoconazole, de ces antifongiques par ces antifongiques chez des patients en cours de
posaconazole, sur le CYP3A ↓ traitement par lumacaftor/ivacaftor. La dose de
voriconazole itraconazole, lumacaftor/ivacaftor doit être réduite à 1 comprimé
kétoconazole, par jour ou à 1 sachet tous les deux jours pendant la
voriconazole liée à première semaine en cas d'instauration du traitement
l'effet inducteur du par le lumacaftor/ivacaftor chez des patients en cours
LUM sur le CYP3A ↓ de traitement par ces antifongiques. L'administration
posaconazole liée à concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec ces
l'effet inducteur du antifongiques n'est pas recommandée. Si l'utilisation
LUM sur les UGT de ces médicaments est nécessaire, les patients
doivent être surveillés étroitement afin de détecter
l'apparition d'infections fongiques sous traitement.
Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition à
ces antifongiques, ce qui peut entraîner une
diminution de leur efficacité.
fluconazole ↔ LUM ↑ IVA liée à Aucune adaptation de la dose de lumacaftor/ivacaftor
l'effet inhibiteur n'est nécessaire en cas d'administration concomitante
du fluconazole sur avec le fluconazole. Une dose plus élevée de
le CYP3A. ↓ fluconazo fluconazole peut être nécessaire pour obtenir l'effet
le liée à l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut
inducteur du LUM; le diminuer l'exposition systémique au fluconazole, ce
fluconazole est qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
éliminé essentielleme
nt par excrétion
rénale sous forme
inchangée; cependant,
une légère diminutio
n de l'exposition au
fluconazole a été
observée avec les
inducteurs puissants.
Anti-inflammatoires: ↔ LUM, IVA ↓ ibuprofè Une dose plus élevée d'ibuprofène peut être nécessaire
ibuprofène ne liée à l'effet pour obtenir l'effet clinique attendu. Le
inducteur du LUM sur lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition à
les CYP3A/2C8/2C9 l'ibuprofène, ce qui peut entraîner une diminution de
son efficacité.
Antimycobactériens: ↔ LUM ↓ IVA liée à L'administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor
rifabutine, rifampic l'effet inducteur avec ces antimycobactériens n'est pas recommandée.
ine*, rifapentine des antimycobactérien Diminution de l'exposition systémique à l'ivacaftor,
s sur le CYP3A ↓ ce qui peut entraîner une diminution de l'efficacité
rifabutine liée à de lumacaftor/ivacaftor. Une dose plus élevée de
l'effet inducteur du rifabutine peut être nécessaire pour obtenir l'effet
LUM sur le CYP3A ↔ clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut
rifampicine, rifapent diminuer l'exposition systémique à la rifabutine, ce
ine qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
Benzodiazépines: ↔ LUM, IVA ↓ midazola L'administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor
midazolam, triazolam m, triazolam liée à avec ces benzodiazépines n'est pas recommandée.
l'effet inducteur du Diminution de l'exposition systémique au midazolam et
LUM sur le CYP3A au triazolam, ce qui entraînera une diminution de leur
efficacité.
Contraceptifs ↓ éthinylestradiol, Les contraceptifs hormonaux, qu'ils soient administrés
hormonaux: éthinyles noréthistérone et par voie orale, injectable, transdermique ou par
tradiol, noréthistér autres progestatifs dispositif implantable, ne doivent pas être considérés
one et autres liée à l'effet comme une méthode de contraception efficace en cas
progestatifs inducteur du LUM sur d'administration concomitante avec le
le CYP3A et les UGT lumacaftor/ivacaftor. Le lumacaftor/ivacaftor peut
diminuer l'exposition systémique aux contraceptifs
hormonaux, ce qui peut entraîner une diminution de
leur efficacité.
Immunosuppresseurs: ↔ LUM, IVA ↓ ciclospo L'administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor
ciclosporine, rine, évérolimus, avec ces immunosuppresseurs n'est pas recommandée. Le
évérolimus, sirolimu sirolimus, tacrolimus lumacaftor/ivacaftor diminuera l'exposition systémique
s, tacrolimus liée à l'effet à ces immunosuppresseurs, ce qui peut entraîner une
(utilisés après une inducteur du LUM sur diminution de leur efficacité. L'utilisation du
transplantation le CYP3A. lumacaftor/ivacaftor chez des patients greffés n'a pas
d'organe) été étudiée.
Inhibiteurs de la ↔ LUM, IVA ↓ ésomépra Une dose plus élevée de ces inhibiteurs de la pompe à
pompe à protons: zole, lansoprazole, protons peut être nécessaire pour obtenir l'effet
ésoméprazole, oméprazole liée à clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut
lansoprazole, l'effet inducteur du diminuer l'exposition systémique à ces inhibiteurs de
oméprazole LUM sur les CYP3A/2C1 la pompe à protons, ce qui peut entraîner une
9 diminution de leur efficacité.
Produits de phytothé ↔ LUM ↓ IVA liée à L'administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor
rapie: millepertuis l'effet inducteur du avec le millepertuis n'est pas recommandée. Diminution
(Hypericum perforatu millepertuis sur le de l'exposition systémique à l'ivacaftor pouvant
m) CYP3A entraîner une diminution de l'efficacité du
lumacaftor/ivacaftor.
Autres médicaments
concomitants cliniqu
ement pertinents
Antiarythmiques: ↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ Les concentrations sériques de digoxine doivent être
digoxine digoxine liée à surveillées et la dose doit être adaptée pour obtenir
l'effet inducteur ou l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut
inhibiteur potentiel modifier l'exposition systémique à la digoxine.
de la P-gp
Anticoagulants: ↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ Une surveillance clinique appropriée est requise en
dabigatran dabigatran liée à cas d'administration concomitante avec le
l'effet inducteur ou lumacaftor/ivacaftor. Une adaptation de la dose de
inhibiteur potentiel dabigatran peut être nécessaire pour obtenir l'effet
sur la P-gp clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut
modifier l'exposition systémique au dabigatran.
warfarine ↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ Le rapport normalisé international (INR) doit être
warfarine liée à surveillé si l'administration concomitante de
l'effet inducteur ou warfarine et de lumacaftor/ivacaftor est nécessaire.
inhibiteur potentiel Le lumacaftor/ivacaftor peut modifier l'exposition
du LUM sur le CYP2C9 systémique à la warfarine.
Antidépresseurs: ↔ LUM, IVA ↓ citalopr Une dose plus élevée de ces antidépresseurs peut être
citalopram, escitalo am, escitalopram, nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le
pram, sertraline sertraline liée à lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition
l'effet inducteur du systémique à ces antidépresseurs, ce qui peut
LUM sur les CYP3A/2C1 entraîner une diminution de leur efficacité.
9
Bupropion ↔ LUM, IVA ↓ bupropio Une dose plus élevée de bupropion peut être nécessaire
n liée à l'effet pour obtenir l'effet clinique attendu. Le
inducteur du LUM sur lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition
le CYP2B6 systémique au bupropion, ce qui peut entraîner une
diminution de son efficacité.
Corticoïdes systémiq ↔ LUM, IVA ↓ méthylpr Une dose plus élevée de ces corticoïdes systémiques
ues: méthylprednisol ednisolone, prednison peut être nécessaire pour obtenir l'effet clinique
one, prednisone e lié à l'effet attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer
induction du LUM sur l'exposition systémique à la méthylprednisolone et à
le CYP3A la prednisone, ce qui peut entraîner une diminution de
leur efficacité.
Antagonistes des ↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ Une adaptation de la dose de ranitidine peut être
récepteurs H2 : ranitidine liée à nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le
ranitidine l'effet inducteur ou lumacaftor/ivacaftor peut modifier l'exposition
inhibiteur potentiel systémique à la ranitidine.
sur la P-gp
Antidiabétiques ↔ LUM, IVA ↓ répaglin Une dose plus élevée de répaglinide peut être
oraux: répaglinide ide liée à l'effet nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le
inducteur du LUM sur lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition
les CYP3A/2C8 systémique au répaglinide, ce qui peut entraîner une
diminution de son efficacité.
Légende: ↑ = augment
ation, ↓ = diminutio
n, ↔ = pas de
modification; LUM =
lumacaftor; IVA =
ivacaftor. * Sur la
base des études
cliniques d'interact
ions. Toutes les
autres interactions
présentées sont les
interactions attendu
es.
Résultats faussement positifs pour les analyses de dépistage urinaire du THC
Des résultats faussement positifs pour les analyses de dépistage urinaire du tétrahydrocannabinol (THC) ont été rapportés chez des patients recevant Orkambi. Une autre méthode de confirmation doit être envisagée pour vérifier les résultats.
Enfants et adolescents
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
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