Propriétés/Effets

Code ATC
L01FC01
Mécanisme d'action
Le daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1κ qui se lie à la protéine CD38 exprimée à un taux élevé à la surface des cellules tumorales du myélome multiple et à des taux divers sur d'autres types de cellules et tissus. La protéine CD38 a différentes fonctions, telles que l'adhésion médiée par des récepteurs, la signalisation et l'activité enzymatique.
Il a été démontré que le daratumumab inhibe fortement la croissance in vivo des cellules tumorales exprimant la protéine CD38. D'après des études in vitro, le daratumumab peut avoir recours à de multiples fonctions effectrices et provoquer ainsi la mort des cellules tumorales par médiation immunitaire. Ces études suggèrent que le daratumumab peut induire la lyse de cellules tumorales dans des tumeurs malignes exprimant la protéine CD38, par une cytotoxicité dépendante du complément (CDC), une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP).
Le daratumumab a induit in vitro une apoptose par le mécanisme de cross-linking médié par le fragment Fc. En outre, le daratumumab a modulé l'activité enzymatique de la protéine CD38 en inhibant l'activité enzymatique de la cyclase et en stimulant l'activité de l'hydrolase. La pertinence clinique de ces effets in vitro et leur impact sur la croissance tumorale ne sont pas encore clairement établis.
Pharmacodynamique
Nombres de cellules NK (natural killer) et de cellules T
Les cellules NK sont connues pour exprimer des taux élevés de CD38 et sont sensibles à la lyse cellulaire induite par le daratumumab. Des diminutions du nombre absolu et du pourcentage de cellules NK totales (CD16+CD56+) et de cellules NK activées (CD16+CD56dim) dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées au cours du traitement par DARZALEX. Cependant, aucune association n'a été mise en évidence entre les nombres initiaux de cellules NK et la réponse clinique.
Les cellules T (CD3+, CD4+ et CD8+) sont également connues pour exprimer la protéine CD38, en fonction de leur stade de développement et de leur niveau d'activation. Des augmentations significatives du nombre absolu de cellules T CD4+ et CD8+ et du pourcentage de lymphocytes dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées au cours du traitement par DARZALEX. De plus, le séquençage ADN des récepteurs de cellules T a confirmé que la clonalité des cellules T augmentait au cours du traitement par DARZALEX. Cela indique l'existence d'effets immunomodulateurs pouvant contribuer à la réponse clinique.
Immunogénicité
Parmi les patients atteints de myélome multiple traités au cours d'études cliniques par DARZALEX en monothérapie ou en association, moins de 1% des patients a développé des anticorps anti-daratumumab liés au traitement.
Cependant, la méthode employée présente des limites pour détecter les anticorps anti-daratumumab en présence de concentrations élevées de daratumumab. Par conséquent, l'incidence de la formation d'anticorps pourrait éventuellement ne pas avoir été déterminée de manière fiable.
Les données d'immunogénicité dépendent très fortement de la sensibilité et de la spécificité des méthodes de test employées. En outre, l'apparition d'un résultat positif obtenu avec une méthode de test peut être influencée par différents facteurs, notamment la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, l'influence de médicaments, le traitement associé, ainsi que la maladie sous-jacente. Par conséquent, la comparaison de l'incidence des anticorps anti-daratumumab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut s'avérer trompeuse.
Efficacité clinique
Myélome multiple nouvellement diagnostiqué
Traitement combiné avec le lénalidomide et la dexaméthasone chez des patients non éligibles à une autogreffe de cellules souches autologues
L'étude de phase 3 MMY3008, randomisée, contrôlée contre substance active et ouverte, a comparé le traitement par 16 mg/kg de DARZALEX en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (DRd) au traitement par lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Rd) chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué et qui n'étaient pas éligibles à une ASCT. Le lénalidomide (