Pharmacocinétique

Absorption
Les concentrations plasmatiques d'acide de tafluprost et de timolol après administration oculaire de doses uniques et répétées pendant 8 jours de Taptiqom (une fois par jour), de tafluprost à 0,0015% (une fois par jour) et de timolol à 0,5% (deux fois par jour) ont été étudiées chez des volontaires sains. Les concentrations plasmatiques maximales d'acide de tafluprost ont été atteintes 10 minutes après administration et ont diminué en-dessous de la limite inférieure de détection (10 pg/ml) dans les 30 minutes suivant l'administration de Taptiqom. L'accumulation d'acide de tafluprost était négligeable et l'ASC0-last moyenne (monothérapie: 4,45 ± 2,57 pg•h/ml; Taptiqom: 3,60 ± 3,70 pg•h/ml) et la Cmax moyenne de l'acide de tafluprost (monothérapie: 23,9 ± 11,8 pg/ml; Taptiqom: 18,7 ± 11,9 pg/ml) étaient légèrement inférieures avec Taptiqom par rapport au tafluprost en monothérapie au jour 8. Le temps médian pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales de timolol (Tmax) était de 15 et 37,5 minutes après l'administration de Taptiqom aux jours 1 et 8, respectivement. Au jour 8, l'ASC0-last moyenne (monothérapie: 5750 ± 2440 pg•h/ml; Taptiqom: 4560 ± 2980 pg•h/ml) et la Cmax moyenne du timolol (monothérapie: 1100 ± 550 pg/ml; Taptiqom: 840 ± 520 pg/ml) étaient toutes les deux légèrement inférieures avec Taptiqom par rapport au timolol en monothérapie L'exposition plasmatique au timolol plus faible avec Taptiqom semble être due à l'administration une fois par jour de Taptiqom par rapport à l'administration deux fois par jour du timolol en monothérapie.
Le tafluprost et le timolol sont absorbés à travers la cornée. Chez le lapin, la pénétration cornéenne du tafluprost contenu dans Taptiqom était comparable à celle du tafluprost seul après une instillation unique, tandis que la pénétration du timolol contenu dans Taptiqom été légèrement plus faible par rapport au timolol seul. L'ASC4h de l'acide de tafluprost était de 7,5 ng•h/ml après l'administration de Taptiqom et de 7,7 ng•h/ml après l'administration de tafluprost en monocomposant. L'ASC4h du timolol était respectivement de 585 ng•h/ml et 737 ng•h/ml après l'administration de Taptiqom et de timolol seul le Tmax de l'acide de tafluprost était de 60 minutes avec Taptiqom et le tafluprost seul, tandis que le Tmax du timolol était de 60 minutes avec Taptiqom et de 30 minutes avec le timolol seul.
Distribution
Tafluprost
Chez le singe, il n'a pas été observé de distribution spécifique du tafluprost radiomarqué dans l'iris, le corps ciliaire ou la choroïde, y compris dans l'épithélium pigmentaire rétinien, ce qui semble indiquer une affinité faible pour la mélanine. Dans une étude d'autoradiographie du corps entier chez le rat, la concentration la plus élevée de radioactivité a été observée dans la cornée, suivie des paupières, de la sclérotique et de l'iris. En dehors de l'œil, la radioactivité était distribuée dans l'appareil lacrymal, le palais, l'œsophage et le tractus gastro-intestinal, le rein, le foie, la vésicule biliaire et la vessie. In vitro, la liaison de l'acide de tafluprost à l'albumine sérique humaine était de 99% à la concentration de 500 ng/ml d'acide de tafluprost.
Timolol
Après une instillation unique de 3H-timolol radiomarqué (solution à 0,5%: 20 µl/œil) dans les deux yeux chez le lapin, la concentration maximale de radioactivité liée au timolol dans l'humeur aqueuse était atteinte 30 minutes après l'administration. Le timolol est éliminé beaucoup plus rapidement de l'humeur aqueuse que des tissus pigmentés, l'iris et le corps ciliaire.
Métabolisme
Tafluprost
Chez l'homme, la principale voie métabolique du tafluprost, étudiée in vitro, est l'hydrolyse en acide de tafluprost, le métabolite pharmacologiquement actif, qui est ensuite métabolisé par glucuronidation ou bêta-oxydation. Les produits de la bêta-oxydation, les acides 1,2dinor et 1,2,3,4-tétranor de tafluprost, qui sont pharmacologiquement inactifs, peuvent être glucuroconjugués ou hydroxylés. Le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP) n'est pas impliqué dans le métabolisme de l'acide de tafluprost. Selon l'étude réalisée sur du tissu cornéen de lapin avec des enzymes purifiées, la principale estérase responsable de l'hydrolyse de l'ester en acide de tafluprost est une carboxylestérase. La butylcholinestérase, mais pas l'acétylcholinestérase, peut également contribuer à l'hydrolyse.
Timolol
Le timolol est métabolisé dans le foie, essentiellement par l'isoenzyme CYP2D6, en métabolites inactifs qui sont éliminés principalement par voie rénale.
Élimination
Tafluprost
Après administration une fois par jour pendant 21 jours de 3H-tafluprost (collyre en solution à 0,005%; 5 µl/œil) dans les deux yeux chez le rat, environ 87% de la dose radioactive totale ont été retrouvés dans les excreta. Environ 27 à 38% de la dose totale ont été éliminés dans les urines et environ 44 à 58% dans les fèces.
Timolol
Chez l'homme, la demi-vie d'élimination plasmatique apparente est d'environ 4 heures. Après administration orale, le timolol est fortement métabolisé dans le foie et les métabolites sont éliminés dans les urines, 20% de la dose étant éliminés sous forme de timolol inchangé.