Propriétés/Effets

Code ATC
J01MA12
Classe pharmacothérapeutique: antibactériens à usage systémique, fluoroquinolones
La lévofloxacine est un antibiotique de la classe des fluoroquinolones. Il s'agit de l'énantiomère S de la substance active racémique ofloxacine.
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action de la lévofloxacine et des autres fluoroquinolones résulte de l'inhibition des enzymes bactériennes topo-isomérase IV et ADN gyrase.
Pharmacodynamique
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Les paramètres les plus prédictifs associés aux effets antibactériens de la lévofloxacine sont les rapports Cmax/CMI et AUC/CMI (Cmax = concentration maximale au site d'infection, AUC = aire sous la courbe et CMI = concentration minimale inhibitrice).
Résistance
La résistance à la lévofloxacine se développe souvent par mutations successives entraînant des modifications des sites cibles sur l'ADN gyrase et la topo-isomérase IV. La sensibilité réduite à la lévofloxacine peut également résulter du développement de protéines codifiées par des plasmides qui protègent ces cibles de l'inhibition. La perméabilité membranaire réduite (fréquente pour P. aeruginosa) et les mécanismes d'efflux peuvent également contribuer à la résistance.
On observe une résistance croisée entre la lévofloxacine et les autres fluoroquinolones.
Concentrations critiques
Les concentrations critiques de sensibilité établies pour l'administration par voie générale (orale ou intraveineuse) de la lévofloxacine ne sont pas applicables à l'administration par inhalation.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique de Quinsair 240 mg deux fois par jour a été démontrée lors de deux études contrôlées contre placebo (études 207 et 204) et une étude avec comparateur actif (étude 209) chez un total de 448 patients atteints de mucoviscidose et d'infection chronique par P. aeruginosa. La majorité des patients étaient adultes. Tous les patients présentaient un VEMS en pourcentage prédit compris entre 25% et 85% et avaient également reçu un traitement inhalé antimicrobien (mais aucun durant les 28 jours précédant immédiatement l'entrée dans l'étude). Outre le médicament à l'étude, les patients ont continué leur traitement standard pour l'infection pulmonaire chronique.
Le critère d'évaluation principal de l'étude 207 (menée chez 330 patients) était le temps médian jusqu'à l'exacerbation pulmonaire. Ce temps médian était de 51,5 jours chez les patients traités par Quinsair et 58 jours dans le groupe placebo (différence non-significative, voir tableau 1). Le traitement avec Quinsair était associé à une plus forte réduction (statistiquement significative) de la teneur en germes/nombres de bactéries de P. aeruginosa après 28 jours du traitement que le groupe placebo (critère d'évaluation secondaire de l'étude 207; critère d'évaluation principal de l'étude 204 justificative menée chez 76 patients). En outre, la valeur du VEMS en pourcentage prédit a montré une amélioration significativement plus grande chez les patients traités par Quinsair dans les deux essais contrôlés par placebo.
L'étude 209 (phase principale) était une étude de non-infériorité, randomisée, ouverte, en groupes parallèles, contrôlée, comparant Quinsair 240 ml deux fois par jour à la solution de tobramycine pour inhalation (TIS) 300 mg deux fois par jour sur 3 cycles de traitement (chaque traitement incluait 28 jours de traitement suivis de 28 jours sans antibiotiques inhalés). Tous les patients avaient reçu au moins 3 cures de solution de tobramycine pour inhalation dans les 12 mois précédant l'inclusion dans l'étude, mais aucune pendant les 28 jours précédant immédiatement l'entrée dans l'étude. Le critère d'evaluation principale de l'étude 209 incluant un total de 282 patients (189 randomisé dans le groupe Quinsair) était la variation relative du VEMS par rapport à la situation initiale au Jour 28 du cycle 1. La limite inférieure de l'intervalle de confiance pour la difference entre les traitements en evaluation principale a confirmé la non-infériorité vis-à-vis de la solution de tobramycine pour inhalation (voir tableau 2). Une amélioration numérique plus forte du VEMS au Jour 28 des trois cycles a été constatée chez les patients traités avec Quinsair (non-significative). Le «domaine respiratoire du questionnaire de CFQ-R» au Jour 28 du premier cycle et le temps médian jusqu'à l'administration d'une thérapie antimicrobienne à Pseudomonas montraient une amélioration significative plus marquée dans le groupe Quinsair.
88 patients qui avaient terminé l'étude 209 (phase principale) pouvaient poursuivre par une phase d'extension optionnelle pour 3 cycles supplémentaires de Quinsair et ont reçu au moins 1 dose de Quinsair (32 d'entre eux sont passés de la solution de tobramycine pour inhalation durant la phase principale au Quinsair durant la phase d'extension). Une amélioration supplémentaire du VEMS a été obtenue au cours des trois autres cycles de traitement Quinsair (variation moyenne des moindres carrés en pourcentage prédit de 1,46 - 4,83%).
Tableau 1: Résultats des critères d'évaluation principaux ainsi que d'un critère d'évaluation secondaire important dans les études d'efficacité et de sécurité d'emploi contrôlées contre placebo menées avec Quinsair chez des patients atteints de mucoviscidose

Tableau 2: Résultats pour les critères d'évaluation principaux et secondaires de l'étude d'efficacité et de sécurité d'emploi contrôlée de Quinsair chez des patients atteints de mucoviscidose