InteractionsL'ertugliflozine est principalement métabolisée par une conjugaison médiée par les UDP-glucuronosyltransférases 1A9 (UGT1A9) et 2B7 (UGT2B7).
Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses
Dans les études in vitro, l'ertugliflozine et les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas inhibé les isoenzymes CYP450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 ou 3A4, et n'ont pas eu d'effet inducteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. L'ertugliflozine n'a pas été un inhibiteur dépendant du temps du CYP3A in vitro. L'ertugliflozine n'a pas inhibé les UGT1A6, 1A9 ou le 2B7 in vitro et était un faible inhibiteur (IC50>39 µM) des UGT1A1 et 1A4. Les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas inhibé les UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, ou le 2B7 in vitro. Dans l'ensemble, l'ertugliflozine est peu susceptible d'affecter la pharmacocinétique des médicaments qui sont éliminés par ces enzymes. L'ertugliflozine est un substrat du transporteur de la glycoprotéine P (P-Gp) et du transporteur de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) et n'est pas un substrat des transporteurs d'anions organiques (OAT1, OAT3), des transporteurs de cations organiques (OCT1, OCT2) ou des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP1B1, OATP1B3). À des concentrations cliniquement pertinentes, l'ertugliflozine ou les glucuronides de l'ertugliflozine n'ont pas d'effet inhibiteur significatif sur les transporteurs de la P-Gp, la BCRP, l'OCT1, l'OCT2, l'OAT1 ou l'OAT3, ni sur les polypeptides transporteurs OATP1B1 et OATP1B3. Dans l'ensemble, il est peu probable que l'ertugliflozine affecte la pharmacocinétique des médicaments utilisés simultanément qui sont des substrats de ces transporteurs.
Évaluation in vivo des interactions médicamenteuses
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine
Chez des sujets sains, la pharmacocinétique de l'ertugliflozine avec et sans administration concomitante de metformine, glimépiride, sitagliptine et simvastatine était comparable.
Inducteurs de l'UGT et du CYP: L'administration concomitante d'ertugliflozine et de rifampicine (inducteur des enzymes de l'UGT et du CYP) a réduit l'exposition à l'ertugliflozine. Avec cette baisse de l'exposition à l'ertugliflozine, on peut s'attendre à une efficacité antihyperglycémique suffisante chez la plupart des patients. Lorsqu'un inducteur des enzymes de l'UGT ou du CYP (p.ex. rifampicine, phénytoïne, barbituriques, phénobarbital, ritonavir, carbamazépine, millepertuis (Hypericum perforatum)) doit être administré de façon concomitante à l'ertugliflozine, aucune adaptation posologique de l'ertugliflozine n'est recommandée.
Inhibiteurs de l'UGT: Les modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie (PBPK) indiquent que l'administration concomitante d'acide méfénamique (inhibiteur de l'UGT) pourrait augmenter l'ASC et la Cmax de l'ertugliflozine d'un facteur 1,51 et d'un facteur 1,19, respectivement. Ces prédictions de modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
L'influence des médicaments administrés de façon concomitante sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine a été examinée dans le cadre d'études d'interactions médicamenteuses (voir Tableau 1).
Influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
L'influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique de médicaments administrés de façon concomitante a été examinée dans le cadre d'études d'interactions médicamenteuses (voir Tableau 2).
Lithium
L'utilisation concomitante de lithium et d'un inhibiteur du SGLT2 peut diminuer la concentration sérique en lithium. Il convient de surveiller plus fréquemment la concentration sérique de lithium lors de l'instauration du traitement par ertugliflozine et des changements de posologie.
Tableau 1: Influence de médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine
Médicament administr Dose/Schéma thérapeu Dose/Schéma thérapeu Rapport des moyennes Recommandation de
é simultanément tique du médicament tique de l'ertuglifl géométriques dosage
administré simultané ozine (intervalle de
ment confiance à 90%)
des paramètres
pharmacocinétiques
de l'ertugliflozine
avec/sans médicament
administré simultan
ément
Cmax ASCinf
Sitagliptine Dose unique de 100 Dose unique de 15 mg 98,18% (91,20%, 102,27% (99,72%, Pas d'adaptation
mg 105,70%) 104,89%) posologique recomman
dée
Metformine Dose unique de 1000 Dose unique de 15 mg 97,14% (88,77%, 100,34% (97,43%, Pas d'adaptation
mg 106,30%) 103,34%) posologique recomman
dée
Glimépiride Dose unique de 1 mg Dose unique de 15 mg 98,20% (92,17%, 102,11% (97,19%, Pas d'adaptation
104,63%) 107,27%) posologique recomman
dée
Simvastatine Dose unique de 40 mg Dose unique de 15 mg 105,16% (98,26%, 102,40% (99,57%, Pas d'adaptation
112,54%) 105,31%) posologique recomman
dée
Rifampicine 600 mg une fois par Dose unique de 15 mg 84,62% (74,17%, 61,16% (57,22%, Pas d'adaptation
jour pendant 10 96,53%) 65,37%) posologique recomman
jours dée
Tableau 2: Influence de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments administrés simultanément
Médicament administr Dose/Schéma thérapeu Dose/Schéma thérapeu Substance analysée Rapport des moyennes Recommandation de
é simultanément tique du médicament tique de l'ertuglifl géométriques dosage
administré simultané ozine (intervalle de
ment confiance à 90%)
des paramètres
pharmacocinétiques
du médicament
administré simultané
ment avec/sans
ertugliflozine
Cmax ASCinf
Sitagliptine Dose unique de 100 Dose unique de 15 mg Sitagliptine 101,68% (91,65%, 101,67% (98,40%, Pas d'adaptation
mg 112,80%) 105,04%) posologique recomman
dée
Metformine Dose unique de 1000 Dose unique de 15 mg Metformine 94,00% (82,94%, 100,94% (90,62%, Pas d'adaptation
mg 106,55%) 112,44%) posologique recomman
dée
Glimépiride Dose unique de 1 mg Dose unique de 15 mg Glimépiride 97,39% (71,07%, 109,80% (98,14%, Pas d'adaptation
133,46%) 122,86%) posologique recomman
dée
Simvastatine Dose unique de 40 mg Dose unique de 15 mg Simvastatine 119,05% (97,22%, 123,83% (90,92%, Pas d'adaptation
145,77%) 168,66%) posologique recomman
dée
Simvastatine sous 115,66% (95,74%, 130,46% (108,32%, Pas d'adaptation
forme acide 139,71%) 157,13%) posologique recomman
dée
Interférence avec des analyses de laboratoire
Analyse de la glycosurie positive
Une surveillance du contrôle glycémique au moyen d'une analyse de la glycosurie n'est pas recommandée chez les patients sous traitement par des inhibiteurs du SGLT2, car ceux-ci augmentent l'élimination du glucose dans l'urine et, par conséquent, entraînent des résultats positifs de l'analyse de la glycosurie. Le contrôle de la glycémie devrait être surveillé par d'autres méthodes.
Interférence avec le dosage du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)
Une surveillance du contrôle glycémique au moyen du dosage du 1,5-AG n'est pas recommandée, car les taux de 1,5-AG ne permettent pas une évaluation fiable du contrôle glycémique chez les patients traités par des inhibiteurs du SGLT2. D'autres méthodes devraient être utilisées pour surveiller le contrôle glycémique.
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