InteractionsLa prudence est de mise lors de la prescription de Pifeltro avec des médicaments susceptibles de réduire l'exposition à la doravirine, étant donné le risque de perte d'efficacité et de développement d'une résistance au traitement antirétroviral (voir "Contre-indications" et "Interactions" ).
Syndrome de restauration immunitaire
Des cas de syndrome de restauration immunitaire ont été rapportés chez des patients traités par une association d'antirétroviraux. Pendant la phase initiale du traitement antirétroviral combiné, les patients dont le système immunitaire répond au traitement peuvent développer une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (p.ex. infection à Mycobacterium avium, infection à cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PjP) ou tuberculose) qui peut nécessiter une évaluation complémentaire et un traitement.
Des cas de maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow, polymyosite, syndrome de Guillain-Barré et hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans le cadre de la restauration immunitaire; le délai d'apparition est toutefois plus variable et peut atteindre plusieurs mois après le début du traitement.
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C
Tous les patients porteurs du VIH-1 doivent être dépistés pour le virus de l'hépatite B avant de commencer une thérapie antirétrovirale.
Les patients atteints d'hépatite B ou C chronique qui reçoivent une thérapie antirétrovirale présentent un risque accru d'effets indésirables hépatiques graves et potentiellement fatals et doivent être surveillés en conséquence. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif de la thérapie doit être envisagé chez ces patients.
La sécurité et l'efficacité de Pifeltro n'ont pas été établies chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le virus de l'hépatite B ou C.
Les recommandations thérapeutiques actuelles pour la prise en charge du VIH devraient être suivies pour un traitement optimal de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B.
Infections opportunistes
L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications d'une infection par le VIH reste possible chez les patients sous Pifeltro ou toute autre thérapie antirétrovirale. Une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies associées à l'infection par le VIH reste par conséquent indispensable.
Ostéonécrose
Bien que l'on suppose une étiologie multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie par le VIH et/ou recevant un ART au long cours. Il est conseillé aux patients de consulter leur médecin s'ils éprouvent des problèmes articulaires, des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
Excipients revêtant un intérêt particulier
Lactose
Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
Interactions
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la doravirine
La doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A et les médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A peuvent affecter la clairance de la doravirine.
Inducteurs du CYP3A
La co-administration de Pifeltro avec des médicaments inducteurs du CYP3A peut diminuer les concentrations plasmatiques de doravirine et réduire de ce fait son efficacité thérapeutique (voir "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions" ).
La co-administration avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée. Il est recommandé d'observer un délai minimum de 4 semaines avant d'administrer la doravirine suite à un traitement par des inducteurs puissants du CYP3A.
La co-administration de Pifeltro avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés du CYP3A (p.ex. dabrafénib, lésinurad, bosentan, modafinil, éthyle de telotristat) devrait être évitée. Si la co-administration ne peut pas être évitée, la dose de doravirine devrait être augmentée à 100 mg deux fois par jour (avec un intervalle d'environ 12 heures entre les deux doses).
Inhibiteurs du CYP3A
La co-administration de Pifeltro avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques de doravirine. Aucune adaptation de la dose n'est cependant recommandée en cas de co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A.
Effet de la doravirine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Il est improbable que la doravirine dosée à 100 mg une fois par jour ait un effet cliniquement pertinent sur les concentrations plasmatiques de médicaments métabolisés par les enzymes du CYP.
Substrats du CYP3A
La co-administration de doravirine et de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) a diminué de 18% l'exposition au midazolam, ce qui suggère que la doravirine pourrait être un faible inducteur du CYP3A. La prudence est donc de mise lors de la co-administration de doravirine avec des médicaments qui sont des substrats sensibles du CYP3A et qui possèdent une marge thérapeutique étroite (p.ex. le tacrolimus et le sirolimus).
Autres interactions
Le tableau 1 présente les interactions établies et les autres interactions médicamenteuses potentiellement importantes avec Pifeltro, mais il n'est pas exhaustif.
Il indique les rapports entre les moyennes géométriques des paramètres pharmacocinétiques lors de la prise du médicament avec/sans comédication avec les intervalles de confiance (IC) à 90%. La direction de la flèche indique la variation de l'exposition (Cmax, ASC ou C24) à chacun des principes actifs (↑ = hausse d'un facteur de plus de 1,25 fois, ↓ = baisse d'un facteur de moins de 0,8 fois, ↔ = pas de changement).
Tableau 1: Interactions en co-administration avec d'autres médicaments et recommandations posologiques
Médicaments par classe thérapeutique Effets sur les concentrations de Recommandations
médicament Rapport des moyennes relatives à la co-admini
géométriques (IC à 90%) * stration avec Pifeltro
Médicaments réduisant l'acidité
gastrique
antiacide (hydroxydes d'aluminium et ↔ doravirine ASC 1,01 (0,92; Pas d'ajustement
de magnésium en suspension buvable) 1,11) Cmax 0,86 (0,74; 1,01) C24 posologique requis.
(20 ml DU, doravirine 100 mg DU) 1,03 (0,94; 1,12)
pantoprazole (40 mg 1x/j, doravirine ↓ doravirine ASC 0,83 (0,76; Pas d'ajustement
100 mg DU) 0,91) Cmax 0,88 (0,76; 1,01) C24 posologique requis.
0,84 (0,77; 0,92)
Anti-androgènes
enzalutamide Interaction non étudiée. La co-administration
Attendu: ↓ doravirine (induction est contre-indiquée. Il
du CYP3A) est recommandé d'adminis
trer Pifeltro au plus
tôt 4 semaines après la
fin d'un traitement par
enzalutamide.
Anticonvulsivants
carbamazépine oxcarbazépine Interaction non étudiée. La co-administration
phénobarbital phénytoïne Attendu: ↓ doravirine (induction est contre-indiquée. Il
du CYP3A) est recommandé d'adminis
trer Pifeltro au plus
tôt 4 semaines après la
fin d'un traitement par
ces principes actifs.
Antidiabétiques
metformine (1000 mg DU, doravirine ↔metformine ASC 0,94 (0,88; Pas d'ajustement
100 mg 1x/j) 1,00) Cmax 0,94 (0,86; 1,03) posologique requis.
Antidiarrhéiques
éthyle de télotristat Interaction non étudiée. Une co-administration
Attendu: ↓ doravirine (induction devrait être évitée. Si
du CYP3A) une co-administration
ne peut pas être
évitée, un comprimé de
Pifeltro devrait être
pris deux fois par jour
(à environ 12 heures
d'intervalle).
Agents antigoutteux et uricosuriques
lésinurad Interaction non étudiée. Une co-administration
Attendu: ↓ doravirine (induction devrait être évitée. Si
du CYP3A) une co-administration
ne peut pas être
évitée, un comprimé de
Pifeltro devrait être
pris deux fois par jour
(à environ 12 heures
d'intervalle).
Antimycobactériens
dose unique de rifampicine (600 mg ↔ doravirine ASC 0,91 (0,78; La co-administration
DU, doravirine 100 mg DU) 1,06) Cmax 1,40 (1,21; 1,63) C24 est contre-indiquée. Il
0,90 (0,80; 1,01) est recommandé d'adminis
trer Pifeltro au plus
tôt 4 semaines après la
fin d'un traitement par
rifampicine.
doses multiples de rifampicine (600 ↓ doravirine ASC 0,12 (0,10;
mg 1x/j, doravirine 100 mg DU) 0,15) Cmax 0,43 (0,35; 0,52) C24
0,03 (0,02; 0,04) (induction du
CYP3A)
rifapentine Interaction non étudiée. La co-administration
Attendu: ↓ doravirine (induction est contre-indiquée. Il
du CYP3A) est recommandé d'adminis
trer Pifeltro au plus
tôt 4 semaines après la
fin d'un traitement par
rifapentine.
rifabutine (300 mg 1x/j, doravirine ↓ doravirine ASC 0,50 (0,45; Si Pifeltro est
100 mg DU) 0,55) Cmax 0,99 (0,85; 1,15) C24 co-administré avec la
0,32 (0,28; 0,35) (induction du rifabutine, la dose de
CYP3A) Pifeltro devrait être
augmentée à 100 mg deux
fois par jour (à
environ 12 heures
d'intervalle).
Antinéoplasiques
mitotane Interaction non étudiée. La co-administration
Attendu: ↓ doravirine (induction est contre-indiquée. Il
du CYP3A) est recommandé d'adminis
trer Pifeltro au plus
tôt 4 semaines après la
fin d'un traitement par
mitotane.
Antifongiques azolés
kétoconazole (400 mg 1x/j, doravirine ↑ doravirine ASC 3,06 (2,85; Pas d'ajustement
100 mg DU) 3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 posologique.
2,75 (2,54; 2,98) (inhibition du
CYP3A)
fluconazole itraconazole posaconazole Interaction non étudiée. Pas d'ajustement
voriconazole Attendu: ↑ doravirine posologique.
(inhibition du CYP3A)
Inhibiteurs des canaux calciques
diltiazem vérapamil Interaction non étudiée. Pas d'ajustement
Attendu: ↑ doravirine posologique.
(inhibition du CYP3A)
Traitement de la mucoviscidose
lumacaftor Interaction non étudiée. La co-administration
Attendu: ↓ doravirine (induction est contre-indiquée. Il
du CYP3A) est recommandé d'adminis
trer Pifeltro au plus
tôt 4 semaines après la
fin d'un traitement par
lumacaftor.
Antagonistes des récepteurs de
l'endothéline
bosentan Interaction non étudiée. Une co-administration
Attendu: ↓ doravirine (induction devrait être évitée. Si
du CYP3A) une co-administration
ne peut pas être
évitée, un comprimé de
Pifeltro devrait être
pris deux fois par jour
(à environ 12 heures
d'intervalle).
Médicaments antiviraux contre
l'hépatite C
elbasvir + grazoprévir (50 mg ↑ doravirine ASC 1,56 (1,45; Pas d'ajustement
elbasvir 1x/j + 200 mg grazoprévir 1,68) Cmax 1,41 (1,25; 1,58) C24 posologique requis.
1x/j, doravirine 100 mg 1x/j) 1,61 (1,45; 1,79) (inhibition du
CYP3A) ↔ elbasvir ASC 0,96
(0,90; 1,02) Cmax 0,96 (0,91;
1,01) C24 0,96 (0,89; 1,04) ↔
grazoprévir ASC 1,07 (0,94;
1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47) C24
0,90 (0,83; 0,96)
lédipasvir + sofosbuvir (90 mg ↑ doravirine ASC 1,15 (1,07; Pas d'ajustement
lédipasvir DU + 400 mg sofosbuvir DU, 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 posologique requis.
doravirine 100 mg DU) 1,24 (1,13; 1,36) ↔ lédipasvir
ASC 0,92 (0,80; 1,06) Cmax 0,91
(0,80; 1,02) ↔ sofosbuvir ASC
1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89
(0,79; 1,00) ↔ GS-331007 ASC
1,03 (0,98; 1,09) Cmax 1,03
(0,97; 1,09)
Préparations à base de plantes
millepertuis (Hypericum perforatum) Interaction non étudiée. La co-administration
Attendu: ↓ doravirine (induction est contre-indiquée. Il
du CYP3A) est recommandé d'adminis
trer Pifeltro au plus
tôt 4 semaines après la
fin d'un traitement par
millepertuis.
Médicaments antiviraux contre le VIH
Inhibiteurs de fusion et d'entrée
enfuvirtide Interaction non étudiée. Pas d'ajustement
Attendu: ↔ doravirine ↔ posologique.
enfuvirtide
maraviroc Interaction non étudiée. Pas d'ajustement
Attendu: ↔ doravirine ↔ maraviroc posologique.
Inhibiteurs de la protéase
IP boostés par le ritonavir† Interaction non étudiée. Pas d'ajustement
(atazanavir, darunavir, Attendu: ↑ doravirine posologique.
fosamprénavir, indinavir, lopinavir, (inhibition du CYP3A) ↔ IP
saquinavir, tipranavir) boostés
IP boostés par le cobicistat Interaction non étudiée. Pas d'ajustement
(darunavir, atazanavir) Attendu: ↑ doravirine posologique.
(inhibition du CYP3A) ↔ IP
boostés
IP non boostés (atazanavir, Interaction non étudiée. Pas d'ajustement
fosamprénavir, indinavir, nelfinavir) Attendu: ↔ doravirine ↔ IP non posologique.
boostés
Inhibiteurs du transfert de brins de
l'intégrase
dolutégravir (50 mg 1x/j, doravirine ↔ doravirine ASC 1,00 (0,89; Pas d'ajustement
200 mg 1x/j) 1,12) Cmax 1,06 (0,88; 1,28) C24 posologique requis.
0,98 (0,88; 1,09) ↑ dolutégravir
ASC 1,36 (1,15; 1,62) Cmax 1,43
(1,20; 1,71) C24 1,27 (1,06;
1,53) (inhibition de la BCRP)
raltégravir Interaction non étudiée. Pas d'ajustement
Attendu: ↔ doravirine ↔ posologique.
raltégravir
elvitégravir boosté par le ritonavir† Interaction non étudiée. Pas d'ajustement
Attendu: ↑ doravirine posologique.
(inhibition du CYP3A) ↔
elvitégravir
elvitégravir boosté par le cobicistat Interaction non étudiée. Pas d'ajustement
Attendu: ↑ doravirine posologique n'est
(inhibition du CYP3A) ↔ recommandé.
elvitégravir
Inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse
ténofovir disoproxil (sous forme de ↔ doravirine ASC 0,95 (0,80; Pas d'ajustement
fumarate) (245 mg 1x/j, doravirine 1,12) Cmax 0,80 (0,64; 1,01) C24 posologique requis.
100 mg DU) 0,94 (0,78; 1,12)
lamivudine + ténofovir disoproxil ↔ doravirine ASC 0,96 (0,87; Pas d'ajustement
(300 mg lamivudine DU + 245 mg 1,06) Cmax 0,97 (0,88; 1,07) C24 posologique requis.
ténofovir disoproxil DU, doravirine 0,94 (0,83; 1,06) ↔ lamivudine
100 mg DU) ASC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,92
(0,81; 1,05) ↔ ténofovir ASC
1,11 (0,97; 1,28) Cmax 1,17
(0,96; 1,42)
abacavir Interaction non étudiée. Pas d'ajustement
Attendu: ↔ doravirine ↔ abacavir posologique.
emtricitabine Interaction non étudiée. Pas d'ajustement
Attendu: ↔ doravirine ↔ posologique.
emtricitabine
ténofovir alafénamide Interaction non étudiée. Pas d'ajustement
Attendu: ↔ doravirine ↔ posologique.
ténofovir alafénamide
Inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse
éfavirenz‡ (600 mg 1x/j, doravirine ↓ doravirine (dose unique) ASC La co-administration de
100 mg 1x/j au jour 1) 0,38 (0,33; 0,45) Cmax 0,65 Pifeltro et d'éfavirenz,
(0,58; 0,73) C24 0,15 (0,10; d'étravirine et de
0,23) névirapine est déconseil
lée car elle peut
diminuer les concentrati
ons plasmatiques de
doravirine (induction
du CYP3A).
éfavirenz‡ (600 mg 1x/j, doravirine ↓ doravirine (doses multiples)
100 mg 1x/j à l'équilibre) ASC 0,68 (0,58; 0,80) Cmax 0,86
(0,77; 0,97) C24 0,50 (0,39;
0,64)
étravirine Interaction non étudiée.
Attendu: ↓ doravirine
névirapine Interaction non étudiée.
Attendu: ↓ doravirine
Immunosuppresseurs
tacrolimus, sirolimus Interaction non étudiée. Les concentrations
Attendu: ↔ doravirine ↓ sanguines de tacrolimus
tacrolimus, sirolimus (induction et de sirolimus
du CYP3A) devraient être surveillé
es, car, pour ces
médicaments, un
ajustement de la dose
peut être nécessaire.
Inhibiteurs de kinase
dabrafénib Interaction non étudiée. Une co-administration
Attendu: ↓ doravirine (induction devrait être évitée. Si
du CYP3A) une co-administration
ne peut pas être
évitée, un comprimé de
Pifeltro devrait être
pris deux fois par jour
(à environ 12 heures
d'intervalle).
Analgésiques opioïdes
méthadone (posologie individuelle ↓ doravirine ASC 0,74 (0,61; Pas d'ajustement
20–200 mg 1x/j, doravirine 100 mg 0,90) Cmax 0,76 (0,63; 0,91) C24 posologique requis.
1x/j) 0,80 (0,63; 1,03) ↔ R-méthadone
ASC 0,95 (0,90; 1,01) Cmax 0,98
(0,93; 1,03) C24 0,95 (0,88;
1,03) ↔ S-méthadone ASC 0,98
(0,90; 1,06) Cmax 0,97 (0,91;
1,04) C24 0,97 (0,86; 1,10)
Contraceptifs oraux
éthinylestradiol + lévonorgestrel ↔ éthinylestradiol ASC 0,98 Pas d'ajustement
(0,03 mg éthinylestradiol + 0,15 mg (0,94; 1,03) Cmax 0,83 (0,80; posologique requis.
lévonorgestrel DU, doravirine 100 mg 0,87) ↑ lévonorgestrel ASC 1,21
1x/j) (1,14; 1,28) Cmax 0,96 (0,88;
1,05)
Psychostimulants
modafinil Interaction non étudiée. Une co-administration
Attendu: ↓ doravirine (induction devrait être évitée. Si
du CYP3A) une co-administration
ne peut pas être
évitée, un comprimé de
Pifeltro devrait être
pris deux fois par jour
(à environ 12 heures
d'intervalle).
Boosters pharmacocinétiques
ritonavir (100 mg 2x/j, doravirine 50 ↑ doravirine ASC 3,54 (3,04; Pas d'ajustement
mg DU) 4,11) Cmax 1,31 (1,17; 1,46) C24 posologique.
2,91 (2,33; 3,62) (inhibition du
CYP3A)
cobicistat Interaction non étudiée. Pas d'ajustement
Attendu: ↑ doravirine posologique.
(inhibition du CYP3A)
Sédatifs/Hypnotiques
midazolam (2 mg DU, doravirine 120 mg ↓ midazolam ASC 0,82 (0,70; Pas d'ajustement
1x/j) 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28) posologique requis.
Statines
atorvastatine (20 mg DU, doravirine ↔ atorvastatine ASC 0,98 (0,90; Pas d'ajustement
100 mg 1x/j) 1,06) Cmax 0,67 (0,52; 0,85) posologique requis.
IC = intervalle de confiance; DU =
dose unique; 1x/j = une fois par
jour; 2x/j = deux fois par jour *
ASC0-∞ pour la dose unique, ASC0-24
pour l'administration 1x/jour. †
L'interaction a été évaluée avec le
ritonavir uniquement. ‡ L'interaction
a été évaluée après la fin du
traitement par éfavirenz.
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