Données précliniques

Génotoxicité
Le risdiplam n'a pas été mutagène dans un test de mutation bactérienne inverse. Dans des cellules de mammifères in vitro et dans la moelle osseuse de rats, le risdiplam a augmenté le nombre de cellules micronucléées. Une induction du micronoyau dans la moelle osseuse a été observée dans plusieurs études de toxicité chez le rat (animaux adultes et juvéniles). La dose sans effet toxique observable (NOAEL; no observed adverse effect level) pour l'ensemble des études a été associée à une exposition d'environ 1,5 fois l'exposition chez l'être humain à la dose thérapeutique. Les données indiquent que cet effet est indirect et secondaire à une interférence du risdiplam avec le cycle cellulaire des cellules en division. Le même effet se manifeste également dans d'autres tissus à renouvellement cellulaire rapide, avec des modifications au niveau de la peau, du tractus gastro-intestinal, dans les cellules germinales mâles, dans la moelle osseuse ainsi que sous forme de toxicité embryonnaire. Le risdiplam n'a pas le potentiel d'endommager directement l'ADN.
Carcinogénicité
Une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat est en cours. Une étude de carcinogénicité menée sur des souris transgéniques rasH2 n'a pas révélé de potentiel tumorigène du risdiplam; l'exposition des animaux était jusqu'à 7 fois supérieure à celle observée chez l'humain à la dose thérapeutique.
Une étude de carcinogénicité de 2 ans a été menée chez le rat avec des doses orales journalières de 0,3, 1 et 3 mg/kg de risdiplam. Le risdiplam n'a pas induit de tumeur aux doses faibles et modérées, pour lesquelles les expositions observées chez le rat correspondaient aux expositions obtenues chez les personnes recevant la dose maximale recommandée chez l'humain de 5 mg (DMRH). Des augmentations statistiquement significatives des tumeurs de la glande préputiale chez les rats mâles et de la glande clitoridienne chez les rats femelles ont été observées à la dose élevée, qui correspondait à 4 fois la DMRH. S'agissant dans les deux cas d'organes spécifiques aux rongeurs, ces résultats ne présentent pas de pertinence chez l'humain.
Toxicité sur la reproduction
Dans les études menées chez des rates gravides traitées par le risdiplam, une toxicité embryofœtale a été mise en évidence avec une réduction du poids fœtal et un retard de développement. La NOAEL pour cet effet était environ 2 fois supérieure aux niveaux d'exposition atteints chez les patients recevant la dose thérapeutique de risdiplam. Dans les études menées chez des lapines gravides, une mortalité embryofœtale et des effets dysmorphogènes ont été observés à des expositions également associées à une toxicité maternelle. Quatre fœtus (4%) de 4 portées (22%) ont développé une hydrocéphalie. La NOAEL pour cet effet était environ 4 fois supérieure aux niveaux d'exposition atteints chez les patients recevant la dose thérapeutique de risdiplam.
Dans une étude prénatale et postnatale chez des rats traités quotidiennement par le risdiplam, le risdiplam a causé un léger allongement de la gestation. Aucun effet indésirable sur la survie, la croissance et les performances fonctionnelles (se rapportant au comportement et à la reproduction) de la progéniture n'a été constaté.
Les études chez des rattes gravides ont montré que le risdiplam traverse la barrière placentaire et est excrété dans le lait.
Autres données
Le traitement par le risdiplam a été mis en rapport avec un arrêt du cycle cellulaire dans les cellules germinales mâles chez le rat et le singe. Cet effet a entraîné une dégénérescence des spermatozoïdes, une dégénérescence/nécrose de l'épithélium séminifère et une oligo-/aspermie dans l'épididyme. Chez les jeunes rats, ces effets ont été observés à une exposition similaire à celle atteinte chez les patients recevant la dose thérapeutique de risdiplam. Dans une étude correspondante chez le rat, aucune altération de la fertilité masculine n'a cependant été constatée. Les effets du risdiplam sur les spermatozoïdes sont probablement liés à une interférence du risdiplam avec le cycle cellulaire des cellules en division et sont spécifiques à un stade et réversibles. Chez le rat et le singe, aucun effet n'a été observé sur les organes reproducteurs femelles après l'utilisation du risdiplam.
Effet sur la structure de la rétine
Le traitement à long terme de singes par le risdiplam a mis en évidence un effet sur la rétine sous la forme d'une dégénérescence des photorécepteurs à partir de la périphérie de la rétine. À l'arrêt du traitement, les effets sur le rétinogramme étaient partiellement réversibles, mais la dégénérescence des photorécepteurs ne s'est pas inversée. Les effets ont été surveillés par tomographie par cohérence optique (TCO) et par électrorétinographie (ERG). Cet effet a été observé à une exposition supérieure au double de l'exposition chez l'humain à la dose thérapeutique.
Effet sur les tissus épithéliaux
Des effets sur l'histologie de la peau, du larynx et des paupières ainsi que sur le tractus gastro-intestinal ont été mis en évidence chez les rats et les singes traités par le risdiplam. Les changements ont débuté après une durée de traitement de 2 semaines et plus, et à une exposition plus de 2 fois supérieure à l'exposition chez l'humain. Après une utilisation chronique de 39 semaines chez le singe, la NOAEL a été observée à une exposition environ 2 fois supérieure à l'exposition moyenne chez l'humain à la dose thérapeutique.
Effet sur les paramètres hématologiques
Dans le test aigu du micronoyau sur moelle osseuse chez le rat, on a observé une réduction de plus de 50% du rapport érythrocytes polychromatiques (jeunes) sur érythrocytes normochromatiques (adultes), ce qui indique une toxicité importante pour la moelle osseuse, à la dose élevée ayant entraîné une exposition dépassant de 15 fois l'exposition moyenne chez l'humain à la dose thérapeutique. Avec un traitement plus long chez le rat durant 26 semaines, les marges d'exposition de la NOAEL étaient approximativement de 4 fois l'exposition moyenne chez l'humain à la dose thérapeutique.
Études sur des animaux juvéniles
La toxicité du risdiplam a été étudiée chez le rat et le singe lors d'une administration chronique. Des études chez des animaux juvéniles ont montré une diminution de la prise alimentaire, un ralentissement de la croissance et des signes de toxicité dans les organes reproducteurs à une exposition similaire à la dose thérapeutique chez l'humain.
En ce qui concerne la toxicité survenant après l'administration de risdiplam dans différents systèmes d'organes à renouvellement cellulaire rapide (peau, tractus gastro-intestinal, moelle osseuse), les études chez l'animal n'ont montré aucune différence de sensibilité entre les animaux juvéniles, adolescents et adultes.